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ENGLISH ABSTRACT
肾上腺素自动注射器应用指南解读
欧洲变态反应与临床免疫学会严重过敏反应指南(2021版)
高琦
许巍
殷菊
申昆玲
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20210909-01099
Interpretation of guideline on adrenaline autoinjector application
European Academy of Allergy and Clinical Immunology anaphylaxis guideline (2021 update)
Gao Qi
Xu Wei
Yin Ju
Shen Kunling
Authors Info & Affiliations
Gao Qi
Department of Respiratory Diseases Ⅰ, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, China National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
Xu Wei
Department of Allergy, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, China National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
Yin Ju
Department of Respiratory Diseases Ⅰ, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, China National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
Shen Kunling
Department of Respiratory Diseases Ⅰ, Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University, China National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, National Center for Children′s Health, Beijing 100045, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20210909-01099
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摘要

严重过敏反应是一种速发、可全身多系统受累并危及生命的超敏反应，肌内注射肾上腺素是一线治疗，肾上腺素自动注射器是急救时重要的给药装置。2021年，欧洲变态反应与临床免疫学会发布的严重过敏反应更新指南中，对肾上腺素自动注射器的应用做了推荐指导，现对该部分内容进行解读，包括肾上腺素自动注射器的优势、处方适应证、药代动力学数据、剂量选择和长期管理等，以期提高儿科医师对肾上腺素自动注射器的认识和未来规范化使用。

严重过敏反应;肾上腺素;自动注射器
ABSTRACT

Anaphylaxis is a hypersensitivity reaction that is rapid in onset, multi-system involved and can be fatal.Adrenaline is the first-line treatment of anaphylaxis.Adrenaline autoinjector is an important device in emergent situation.In European Academy of Allergy and Clinical Immunology anaphylaxis guideline updated in 2021, adrenaline autoinjector is systemically described and recommended.The following interpretation is focused on adrenaline autoinjector, including advantages, indications for prescription, pharmacokinetic data, dose and long-term management, aimed to enhance understanding of this device and standardize future application.

Anaphylaxis;Adrenaline(Epinephrine);Autoinjector
Shen Kunling, Email: mocdef.3ab617171nehsgnilnuk
Copyright by Chinese Medical Association
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引用本文

高琦,许巍,殷菊,等. 肾上腺素自动注射器应用指南解读 : 欧洲变态反应与临床免疫学会严重过敏反应指南(2021版)[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(18)：1373-1376.

DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210909-01099

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严重过敏反应(anaphylaxis)是一种主要由IgE介导的，临床表现为速发、危及生命、可累及全身多系统的超敏反应，多伴有皮肤黏膜系统表现，少数可仅表现为单一呼吸系统或心血管系统症状、体征，如严重的上气道梗阻、气道痉挛及低血压等，过敏性休克为危重症表现。迅速肌内注射肾上腺素是该病的一线治疗，早期用药也可以降低双相反应的风险。
自动注射器技术是研制用于释放某特定剂量药物的医学装置，最初研制目的是消除自我注射针剂药物过程中的犹豫，最早用于军队中快速注射神经毒气解毒剂。肾上腺素自动注射器是含有肾上腺素药液的快速便捷给药装置，主要由固定剂量的肾上腺素、装有弹簧(或二氧化碳驱动)的针头组成，针头在使用操作下可弹出注射器边缘将药物注射至患者肌肉内 [ 1 ]。第1支肾上腺素自动注射器于1983年上市，发展至今已有不同品牌装置类型。截至2015年，欧洲各国市场的品牌包括Altellus ®、Anapen ®、Emerade ®、EpiPen ®、Fastjekt ®、FastPen ®、Jext ®；至2018年，美国市场品牌包括Adrenaclick ®、Auvi-Q ®和EpiPen ® [ 2 ]；至2020年，加拿大市场品牌包括Allerject ®、Emerade ®和EpiPen ®，各装置具有相似的长圆柱体外观，使用方法略有不同。
肾上腺素自动注射器的及时正确使用是院前急救的关键之一 [ 3 ]，目前从世界范围看，肾上腺素自动注射器仅在少数国家具备使用条件，据统计195个国家仅32%有此条件 [ 4 ]，亚洲范围内日本、马来西亚、新加坡和中国台湾等地有此装置，我国大陆目前尚无。世界过敏组织(World Allergy Organization，WAO)在2020年对严重过敏反应出版了最新指导意见 [ 5 ]，本刊已做相应解读 [ 6 ]。2021年，我国在国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的牵头带领下，制定推出了中国儿童严重过敏反应诊断与治疗建议 [ 7 ]，但上述指南建议均未对肾上腺素自动注射器做系统描述，本年度欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推出了最新版严重过敏反应指南 [ 8 ]，其中对肾上腺素自动注射器的应用做了具体推荐指导，本文就该部分内容进行详细解读。
本指南建议的证据来源根据GRADE分级方法 [ 9 ]，由于严重过敏反应的疾病特殊性和伦理问题，证据来源的研究很少有随机对照试验，因此，证据确定性分类多为低强度以下。
1　肾上腺素自动注射器的优势
EAACI工作组推荐在社区将使用肾上腺素自动注射器作为严重过敏反应的一线治疗。
1.1　肾上腺素自动注射器给药迅速，操作错误率低
基于自动注射器技术，肾上腺素自动注射器有其独特优势。一项由医务人员进行的非随机试验，在接受过肾上腺素自动注射器使用培训的前提下，对比了自动注射器给药或使用普通注射器临时抽取药液给药，结果表明，与普通注射器相比，使用自动注射器平均减少给药时间70 s，并减少了给药失误，差异有统计学意义 [ 10 ]。
1.2　肾上腺素自动注射器使用便捷，相对安全
7项随机试验、2项非随机对照试验和1项连续性病例系列研究分析探讨了自动注射器的使用性能 [ 11 ]，目前市场上肾上腺素自动注射器的改进可能会使正确使用装置的人群数有所增加，且新的自动注射器也可以减少意外伤害，差异有统计学意义。
1.3　肾上腺素自动注射器有不同的装置选择
前述提及不同品牌类型肾上腺素自动注射器装置，给药操作略有不同，患者可根据自身习惯，选择可购买的装置类型。(1)EpiPen ®/Jext ®：在针筒顶端带有保护帽，去除保护帽可操作触发闩锁开放至针头弹出释放药液(用拇指按压红色按钮——注射器机制)；(2)Anapen ®：针头未隐藏；(3)Emerade ®：无保护帽可直接注射。不同肾上腺素自动注射器有不同的使用说明，因此需要定期培训。肾上腺素自动注射器可自行使用，也可在症状发生时由他人给药。医务人员使用肾上腺素自动注射器作为严重过敏反应的一线治疗同样有益，因为这可以向患者展示肾上腺素自动注射器如何使用及其疗效(需使用患者同款装置)。
1.4　肾上腺素自动注射器储存注意事项
肾上腺素自动注射器应储存在20~25 ℃(68~77 °F)，超过建议温度范围之外可能无法提供应有药物剂量 [ 12 ]，此外，过期的肾上腺素自动注射器的药物浓度和生物利用度会随时间推移而降低 [ 13 ]，因此，医师应向患者强调，肾上腺素自动注射器存在有效期，应在有效期内及时补充更换。
2　肾上腺素自动注射器的处方适应证
2.1　绝对适应证
(1)既往有食物、乳胶或气传过敏原诱发的严重过敏反应。依据：反复发作风险高。(2)既往有运动诱发的严重过敏反应。依据：反复发作风险高。(3)既往有特发性严重过敏反应。依据：反复发作风险高。(4)同时存在不稳定或中-重度持续性哮喘和食物过敏。依据：食物过敏时，哮喘是发生严重过敏反应的风险因素。(5)未治疗的膜翅目昆虫毒液过敏患者，有皮肤黏膜系统外反应者或再暴露高风险者；膜翅目昆虫毒液免疫治疗中和治疗后，症状反复的风险因素存在时，出现皮肤黏膜系统外反应者。依据：反复发作风险高。(6)有潜在系统性肥大细胞增多症的成人，既往有全身反应者；儿童3岁前有非常严重的皮肤受累(>50%体表面积)、血清类胰蛋白酶基础水平增高(>20 ng/mL)且有水疱者。依据：系统性肥大细胞增多症与发生反复严重过敏反应高风险相关，但很难识别出高危患者。
2.2　其他适应证
出现以下因素考虑开具肾上腺素自动注射器(尤其当出现2项以上)。(1)既往曾在身体特定部位出现已知的食物过敏诱发的中-重度过敏反应者(如花生和/或树坚果、牛奶、海鲜，与诱因接触的严重反应部位有关)。依据：很多国家儿童花生或树坚果过敏者出现严重过敏反应的风险相对高。学龄儿童和成人因牛奶出现致命严重过敏反应的数量增多。在某些国家，海鲜是一种重要的隐匿过敏原。(2)既往有轻-中度反应的青少年和青壮年食物过敏患者。依据：该年龄组由于生活方式和危险行为，出现严重过敏反应的风险高。(3)既往有接触食物、膜翅目昆虫毒素、乳胶或气传过敏原诱发轻-中度过敏反应者，距离医疗机构较远，或需要长期旅行时。依据：旅行中就诊不便捷，有语言沟通障碍或接触新食物时，风险更不易掌控。(4)既往有微量食物诱发轻-中度过敏反应。依据：未来接触大量该食物时可导致更严重症状。(5)膜翅目昆虫毒液或药物过敏患者，症状不仅限于皮肤黏膜系统反应者和存在心血管疾病者。依据：心血管疾病患者发生严重或致死性严重过敏反应的风险更高(昆虫毒液和药物严重过敏反应)。(6)食物过敏的口服免疫治疗。依据：严重过敏反应是食物过敏患者口服免疫治疗的已知不良反应。
3　肾上腺素自动注射器——处方1支或2支？
欧洲药品管理局建议，医师应为患者处方2支肾上腺素自动注射器。尽管处方1支可提高随身携带的依从性，但由于有10%的患者对第1剂肾上腺素反应欠佳、少数情况下自动注射器装置失灵、注射部位错误或患者无法及时到医院就诊，因此建议处方2支可自我注射的肾上腺素。
4　不具备肾上腺素自动注射器使用条件国家的替代选择
目前65%以上国家并不具备肾上腺素自动注射器使用条件，可以使用预充肾上腺素注射器作为替代。相比症状发生时临时抽取药液，提前将一定剂量的肾上腺素溶液抽取并保存在传统注射器内，即预充注射器，可相对减少给药时间，是替代选择。对有严重过敏反应风险儿童的照料者进行的一项随机对照试验发现，与自动注射器(EpiPen ®)相比，使用预充注射器可使成功完成肾上腺素给药的比例绝对增加61%( OR＝4.07，95%可信区间1.29~12.86)，2组肾上腺素的给药时间相同 [ 14 ]。高比例的受试者(成人、青少年和照料者)成功使用预充注射器 [ 15 ]。基于系统综述，预充1 mg/mL肾上腺素的注射器可保持稳定和无菌90 d。
预充注射器潜在的局限性包括意外针头刺伤，针头与注射器的意外断连和肾上腺素的过早释放，因此处方应附有书面配合语音说明以及使用模拟注射器的具体培训。
5　肾上腺素自动注射器的药代动力学数据
EAACI工作组推荐：每支肾上腺素自动注射器均应标注药代动力学数据，因为不同产品的数据不可互换。
肾上腺素血浆水平并非取决于针头长短。一项随机、开放性、交叉研究比较了使用针头长度7.5 mm的Anapen ®或针头长度25 mm的注射器进行肾上腺素0.3 mg给药后的血浆药物水平 [ 16 ]，使用较短针头的Anapen ®者血浆水平明显较高。另有一项开放性随机交叉研究( n＝40)比较了使用Emerade ®、EpiPen ®和Jext ®给药0.3 mg肾上腺素后的血浆药物水平，浓度-时间图表明，3种装置在第1个高峰(5~10 min)有非常不同的药代动力学，EpiPen ®的浓度最高，Emerade ®的浓度最低。第2个高峰(40~60 min)3种装置血浆药物浓度相似。
不同的自动注射器释放肾上腺素的速度不同。Anapen ®基于注射器的机制，有一个固定针头和弱弹簧，EpiPen ®、Jext ®和Emerade ®是具有活塞的弹药筒式装置，带有移动针头和强力弹簧，Emerade ®、EpiPen ®和Jext ®都能以比Anapen ®更高的速度释放肾上腺素(18~21 m/s比4 m/s和110~170 ms比1 500 ms) [ 17 ]。
提供不同装置的药代动力学数据有助于预测该装置的临床有效性。虽然目前并不清楚肾上腺素治疗严重过敏反应的有效血浆浓度，考虑到某些肾上腺素自动注射器给药后血浆药物水平与其他自动注射器血浆水平相差较大，因此，各种装置均提供了药代动力学数据。
6　肾上腺素剂量
肾上腺素自动注射器分为0.15 mg、0.3 mg和0.5 mg剂量。EAACI工作组建议，体质量7.5~25 kg的儿童应使用0.15 mg的肾上腺素自动注射器；25~30 kg以上儿童应使用0.3 mg的肾上腺素自动注射器；有严重过敏反应风险的青少年和成人，至少使用0.3 mg肾上腺素自动注射器。
6.1　0.15 mg肾上腺素自动注射器使用范围
0.15 mg肾上腺素自动注射器普遍批准用于体质量15 kg以上儿童，在有些国家也用于最低体质量7.5 kg儿童(如EpiPen ®在德国用于体质量7.5~25 kg，西班牙用于7.5~30 kg)。2014年EAACI指南建议对体质量7.5 kg以上的儿童可以使用0.15 mg肾上腺素自动注射器，理由是轻度药物过量对于无其他基础疾病的儿童并无重大风险 [ 18 ]。目前还没有关于这种方法的任何不良后果报告，但对于小年龄儿童，会有针头击中注射部位下方骨骼的风险，一项连续的病例系列研究发现，在体质量15 kg以下的儿童中，使用13 mm针头的自动注射器有29%可能会有注射入骨骼的风险。但肾上腺素在骨髓内的生物利用度良好，因此在危及生命的情况下是可以接受的；但在不良反应高危群体，如同时患有心脏疾病的儿童中，应多加注意。
6.2　0.3 mg肾上腺素自动注射器使用范围
0.3 mg肾上腺素自动注射器推荐用于社区内大多数情况。0.3 mg肾上腺素自动注射器对于治疗大多数严重过敏反应患者是有效的 [ 19 ]，且0.3 mg的自动注射器装置获取渠道相对更多，目前大多数肾上腺素自动注射装置为0.3 mg，只有Emerade ®和Anapen ®有0.5 mg规格，目前已被召回。
6.3　0.5 mg肾上腺素自动注射器使用范围
患者体质量超重或曾经历过危及生命的严重过敏反应，考虑使用更大剂量的0.5 mg装置；在临床实际中，如果患者出现重度严重过敏反应，可以考虑更高的0.01 mg/kg剂量(最大量0.5 mg)肌内注射，对年龄较大的青少年或成人可使用0.5 mg或0.3 mg重复剂量。
6.4　0.15 mg对比0.3 mg肾上腺素自动注射器
相对于体质量的高剂量与不良反应相关。一项随机、双盲、平行组研究评估了10例体质量在15~30 kg有严重过敏反应风险的儿童，分别接受0.15 mg或0.3 mg旧型号EpiPen ®，评价其肾上腺素血浆水平和不良反应，研究发现2种剂量装置给药后的血浆肾上腺素水平相当，但只有0.3 mg剂量组出现心悸、头痛和恶心 [ 20 ]。
6.5　0.3 mg对比0.5 mg肾上腺素自动注射器
0.5 mg肾上腺素自动注射器给药后血浆药物水平更高，但肾上腺素治疗严重过敏反应的血浆有效药物水平尚不清。一项开放性随机交叉研究( n＝40)比较了0.3 mg和0.5 mg规格Emerade ®的肾上腺素血浆水平，浓度-时间曲线图显示0.5 mg剂量会产生更高的血浆药物水平。在有严重过敏反应风险的青少年中，开展随机、单盲、交叉研究比较了0.3 mg和0.5 mg剂量Emerade ®，0.5 mg组的血浆水平显著更高，2种剂量均可耐受。因此同一种装置0.5 mg剂量比0.3 mg剂量所带来的血浆水平要高得多，但在严重过敏反应中肾上腺素达到其治疗作用的水平尚不清楚。
6.6　体质量<7.5 kg患儿给药
体质量<7.5 kg有严重过敏反应风险的婴儿，普通预充注射器和剂量为0.01 mg/kg的肾上腺素可以用来代替自动注射器。
7　有严重过敏反应风险患者的长期管理和教育训练
EAACI工作组建议提供结构化、全面的培训，以提高严重过敏反应高危人群对肾上腺素自动注射器的认识和使用。鼓励患者加强平日练习和症状发生时使用肾上腺素自动注射器。有研究发现，支持患者练习使用肾上腺素自动注射器或含有生理盐水的针头和注射器，可以减少焦虑或提高生活质量，这种方法对焦虑的患者可能有帮助，但需要足够的资源和准备。如果在医院内进行食物/药物激发试验过程中出现严重过敏反应，鼓励患者和照料人员使用自己的肾上腺素自动注射器，以提高他们对这一过程的信心。
严重过敏反应患者急救结束离院后，应进行长期管理并制定行动计划。离开医院前，医师需要评估患者未来发生过敏反应的风险，并且为有严重过敏反应再发风险的患者开具肾上腺素自动注射器。为患者提供一个书面建议，包括过敏原回避措施、何时以及如何使用肾上腺素注射器。必要时将患者转诊至过敏专科查找可能的触发因素，特别是不明原因的严重过敏反应。过敏专科医师将评估未来发生严重过敏反应的风险，确保患者及其照料者拥有肾上腺素自动注射器并且接受了培训能够处理未来的严重过敏反应。医师为患者开具的个体化的严重过敏反应行动计划，除了指导患者认识提示严重过敏反应的症状、体征，和应采取的相应措施，也包括患者应随身携带肾上腺素自动注射器，并在症状发生时能够迅速找到，一旦出现呼吸系统或循环系统症状其中之一，如持续性咳嗽、声音嘶哑、呼吸困难或眩晕等，尤其在有明确食物过敏患者出现呼吸困难时应第一时间考虑到严重过敏反应的可能，将患者放置于适宜体位，抬高下肢，平卧位，如有呼吸困难，取坐位，迅速使用自动注射器肌内注射肾上腺素等，然后拨打急救电话，当存在疑惑或不确定时，也应毫不犹豫地迅速肌内注射肾上腺素，如症状5~10 min后不缓解，应考虑肌内注射第2剂肾上腺素等。
如何增加肾上腺素自动注射器携带以阻止校园内严重过敏反应发生，工作组暂未做具体推荐意见。曾经考虑由校园护士检查学生是否携带自动注射器，相关研究仅有一项非随机对照试验，比较了学校护士针对携带自动注射器情况，1年中对学生进行检查并结合教育3次，或不进行检查，2组学生在年终检查时是否携带自动注射器的问题上没有显著差异(干预组61%携带，对照组76%携带， P＝0.189) [ 21 ]。此外，青少年和年轻人可能不喜欢被定期"检查"，且由于潜在风险和责任问题，因此工作组暂未给出建议。
8　小结
严重过敏反应是潜在可危及生命的急症，肾上腺素是一线治疗药物，肾上腺素自动注射器作为患者院前急救的重要装置，在严重过敏反应行动计划中占有重要地位，医务人员应掌握为患者开具肾上腺素自动注射器的绝对适应证和其他适应证，体质量7.5~25 kg儿童使用0.15 mg剂量自动注射器，25~30 kg以上患者使用0.3 mg剂量。0.3 mg剂量对大多数患者有效，特殊情况，如患者超重或既往曾经历危及生命的严重过敏反应考虑使用0.5 mg剂量。医务人员应教会患者何时及如何使用肾上腺素自动注射器是疾病长期管理的重要部分。
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备注信息
A
申昆玲，Email： mocdef.3ab617171nehsgnilnuk
B
所有作者均声明不存在利益冲突
C
国家重点研究发展计划 (2016YFC0901103)
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