炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种以消化道受累为主的慢性炎症性疾病，也可累及骨关节、眼、皮肤、肝胆、泌尿系统等肠外组织，从而引起多种肠外表现。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn′s and Colitis Organization，ECCO）将肠外表现定义为：IBD患者位于肠道外的炎症性病变，发病机制可能是肠道免疫反应的延伸或异位，也可能独立于肠道炎症，或与IBD具有共同的环境或遗传因素。已报道的IBD相关泌尿系统肠外表现包括泌尿系结石、继发性肾淀粉样变性、肾小球肾炎等 ^{［ 1 ］} 。1968年Gelzayd等 ^{［ 2 ］} 首次报道了IBD和泌尿系结石之间的联系，研究发现885例IBD患者中有7.2%伴发肾结石，是常见IBD肠外表现之一。因此，了解IBD患者泌尿系结石的形成机制、危险因素，有助于识别高危人群并有效地指导预防和治疗。近年来IBD和泌尿系结石的关系逐渐受到临床医生的关注，国内相关报道较少，现就IBD伴发泌尿系结石的发生率、危险因素、发生机制和防治等内容进行综述。

国外多项研究表明，IBD患者伴发泌尿系结石的发病率和患病率均高于普通人群。丹麦一项以全国人口为基础的队列研究表明，IBD（3%发生泌尿系结石）较非IBD（2%发生泌尿系结石）患者泌尿系结石的发病风险增加了2倍（调整查尔森合并症指数及教育水平后， HR =2.27，95% CI：2.17~2.38） ^{［ 3 ］} 。美国的一项研究显示，与普通泌尿系结石患者相比，IBD患者更容易同时合并肾结石和输尿管结石（8.4%比13.8%） ^{［ 4 ］} 。

克罗恩病（Crohn′s disease，CD）患者与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者相比似乎更易罹患泌尿系结石。Gelzayd 等 ^{［ 2 ］} 的回顾性研究发现，10.1%的CD患者及6.4%的UC患者发生泌尿系结石。瑞士的一项大样本前瞻性队列研究通过对2 323例IBD患者进行影像学检查，发现CD和UC患者的肾结石患病率分别为4.6%和3.0% ^{［ 5 ］} 。一项以色列人群的回顾性研究发现CD患者肾结石的患病率为3.8% ^{［ 6 ］} 。韩国的回顾性研究通过平片、超声和CT检查也发现CD患者的肾结石患病率为4.7% ^{［ 7 ］} 。我国暂无相关研究报道。

以上研究结果存在差异可能与IBD患者的饮食习惯及地域因素有关，造成形成泌尿系结石的风险不同，而对结石的检测方法不同也可能产生影响。

IBD患者的尿路结石患病率高于普通人群，明确IBD患者尿路结石形成的危险因素有助于制定防治策略，消除或降低风险，减少结石形成率并最终改善患者生活质量。现对泌尿系结石形成的危险因素总结如下：

1.人口学特点：人口统计学方面，男性可能是肾结石形成的危险因素 ^{［ 5 ］} 。

2.尿液性质及成分：多项研究表明，低尿pH值（pH≤6.0）、高尿草酸盐、低尿枸橼酸和低尿镁水平是尿石症形成的重要危险因素，其中继发性高草酸尿可能具有核心作用 ^{［ 8 , 9 , 10 ］} 。而血清电解质、维生素D、甲状旁腺激素和肾功能在预测结石形成方面差异无统计学意义 ^{［ 11 ］} 。

3.肠道手术：普遍认为，肠道手术是结石形成的独立危险因素。UC患者行回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）后肾结石发生率显著升高，可高达37%，与无肾结石的患者相比，24 h尿液中草酸钙（8.8 比 5.0）和磷酸钙（0.61 比 0.27）具有更高的过饱和度 ^{［ 11 ］} 。而行全结肠切除术的IBD患者因尿量减少、尿枸橼酸盐水平低，更易形成肾结石 ^{［ 12 ］} 。此外，回肠造口术或切除较长段小肠（50~100 cm）手术也是显著危险因素 ^{［ 5 ， 8 ， 13 ］} 。

4.疾病活动：瑞士的一项队列研究评估了IBD疾病特征与肾结石的关联，男性、疾病活动、手术、使用非甾体抗炎药和缺少体育锻炼（每周少于一次）可增加结石的发生率 ^{［ 5 ］} ，尚未说明疾病活动程度与结石发生率间的关系。另一项研究也表明，病情活动在UC患者肾结石形成中起着极其重要的作用（ OR=4.2，95% CI：1.1~15.0），但病情活动程度与肾结石形成无明显相关性 ^{［ 14 ］} 。其机制可能是由于疾病活动导致患者腹泻次数增多，从而导致更容易脱水、电解质丢失增加。

5.疾病表型及病变部位：有研究表明，在IBD患者中，肠管狭窄（ OR=1.8，95% CI：1.2~2.8）与肛瘘、肛裂、肛周脓肿等肛周疾病（ OR=2.0，95% CI：1.3~3.1）是肾结石形成的危险因素 ^{［ 5 ］} 。而CD患者中L3型（回肠结肠型）伴发肾结石更常见 ^{［ 14 ］} 。

6.药物使用：在IBD的治疗过程中，糖皮质激素 ^{［ 15 ］} 、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体的应用均可能与尿路结石的发生相关。其中，接受柳氮磺吡啶治疗的IBD患者可能形成由其所致的药源性尿石症，因此充足的水化和预防性碱化尿液对防治柳氮磺吡啶相关的结石至关重要 ^{［ 16 , 17 , 18 ］} ；抗TNF-α制剂的应用可能是疾病严重性和疾病活动的标志，肠道炎症状态会导致脂肪酸和胆盐吸收不良，增加草酸溶解度，从而导致高草酸尿，但也不能排除TNF-α抑制剂本身的应用会增加患者形成尿路结石的风险 ^{［ 19 ］} ；而美沙拉嗪相关肾结石病理生理学仍不清楚 ^{［ 20 , 21 ］} ，其呈橙米色，柔软易碎，在X片和平扫CT上多不可见，主要通过结石分析、CT尿路造影（computed tomography urography，CTU）以及红外线分光光度计确认结石性质 ^{［ 22 ］} 。非甾体抗炎药目前还没有被认为是肾结石的高危因素，然而在高草酸饮食动物模型中应用环氧化酶（COX）-2抑制剂会加速草酸结石形成 ^{［ 11 ］} 。抗生素是一个值得进一步研究的危险因素，一方面抗生素的使用可能会降低草酸杆菌的浓度，增加肠道对草酸的吸收，增加草酸钙结石形成的风险；另一方面，不使用抗生素可能难以减少排便次数从而导致碱性液体流失、较低水平的血清碳酸氢盐，增加了尿酸性肾结石的易感性 ^{［ 9 ］} 。

7.其他因素：除上述因素外，长期暴露于压力之中可能会导致尿液成分发生改变，从而增加草酸钙结石的风险 ^{［ 23 ］} 。另外，基因背景也是IBD患者尿石症的独立危险因素，van Sommeren等 ^{［ 24 ］} 使用大型数据库分析了IBD与其肠外表现（extraintestinal manifestation，EIM）的基因位点，发现IBD及EIM间存在重叠的遗传风险基因及相同疾病途径，其中肾结石相关位点较少，有一个确定的遗传风险基因位点为CLDN14，尚无明确生物途径。而硫唑嘌呤或巯基嘌呤（azathioprine/6-mercaptopurine，AZA/6-MP）则被发现为一个保护性因素，Kim等 ^{［ 7 ］} 发现，服用AZA/6-MP药物的CD患者与尿石症的发生呈负相关（ HR=0.96，95% CI：0.93~1.00），非尿路结石组服用AZA/6-MP的比例（53.3%）高于尿路结石组（16.7%），但目前尚无法解释其在泌尿系结石形成过程中的作用。

根据现有研究，IBD患者泌尿系结石形成率与患者性别、尿液性质及成分、IBD亚型、是否有肠道手术史、疾病活动、激素及柳氮磺吡啶等药物治疗具有相关性。但目前IBD患者伴发泌尿系结石危险因素的相关研究数据有限，且相关回顾性研究无法排除饮食相关干扰因素，仍需要有针对性的前瞻性研究设计进一步探索。

IBD患者结石成分以草酸钙为主，其次是尿酸钙，近年来也有一些与药物相关的结石形成的病例报道。

1.草酸钙结石形成机制：CD患者最常见的结石成分是草酸钙，其常出现肠源性高草酸尿（尿草酸>40 mg/24 h）的原因如下：（1）高浓度的胆汁酸和肠道炎性反应：肠道内游离脂肪酸和草酸盐的吸收存在竞争性，结肠是肠道草酸吸收的主要部位，正常情况下，膳食中钙与草酸结合形成不溶性草酸钙，经粪便排泄。因此当IBD病情活动时，肠黏膜发生炎症，脂肪酸吸收减弱；在回肠病变或切除的患者中，肠肝循环受损导致胆汁酸吸收不良，肠腔内游离脂肪酸增高，更多的钙与脂肪酸和胆盐结合，减少了肠腔中可用于结合草酸的游离钙的数量，从而使可溶性草酸在肠腔中的浓度相对较高，被动扩散到血液中，而后被肾脏排泄，导致高草酸尿，形成草酸钙晶体。（2）肠道菌群失调：肠道（结肠）中存在具有代谢草酸盐作用的革兰氏阴性厌氧菌，如产甲酸草酸杆菌。早在1988年就已有研究表明，这些厌氧菌的定植能够大量减少豚鼠的尿草酸盐 ^{［ 25 ］} 。最近Liu等 ^{［ 26 ］} 的研究发现IBD患者菌群的内源性草酸降解途径表达减少，包括参与草酸代谢的甲酰辅酶A转移酶基因（formyl-CoA transferase，FRC）和草酰辅酶A脱羧酶基因（oxalyl-CoA decarboxylase，OXC），OXC在57%的UC、54%的CD患者中检测到表达，明显低于健康人群的71%，并且他们使用从人类粪便中培养的产甲酸草酸杆菌分离株对小鼠进行定植，观察到宿主粪便和尿草酸水平显著降低。由于疾病活动、饮食结构变化以及抗生素的使用，在IBD合并肾结石患者结肠中产甲酸草酸杆菌定植率明显低于健康人群，Kumar等 ^{［ 27 ］} 的研究通过对粪便标本进行检测，发现IBD患者中仅10.4%有产甲酸草酸杆菌定植（健康人群为56%），从而导致肠道中草酸盐分解减少，草酸的吸收相应增加。

2.尿酸钙结石形成机制：UC患者更易形成尿酸钙结石，在行回肠造口术或慢性腹泻的患者中，存在胃肠道碱性液体、枸橼酸和镁的丢失。碱性液体的丢失增加了肾脏对水、钠和碳酸氢盐的重吸收，导致尿液酸化，pH值降低，尿量减少，尿酸在浓酸性尿液中的溶解度显著降低（尿液pH从7降到5会导致尿酸的溶解度从200 mg/dl降至15 mg/dl），从而导致尿酸盐沉淀。而枸橼酸和镁是尿液中重要的结晶抑制剂，可以抑制肾结石的形成，枸橼酸和镁从肠道丢失后机体抑制结石形成的作用减弱，增加了结石形成的风险 ^{［ 5 ］} 。

3.药物相关结石形成机制：药物引起的结石形成可能是由于药物代谢物在尿液中结晶，如柳氮磺胺嘧啶，由肠道菌群代谢成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），磺胺吡啶在肝脏中被乙酰化为乙酰磺胺吡啶，较难溶解，大部分从尿液中排出，IBD患者由于腹泻、进食较差造成脱水和尿pH低都会致晶体形成，其他常见药物还有氨苯蝶呤、磺胺类、环丙沙星等。药物引起的代谢紊乱也可导致更有利于结石形成的泌尿环境 ^{［ 22 ］} 。

研究表明，合并尿路结石的IBD患者发生泌尿系感染（10.4%比9.1%）、肾功能衰竭（6.3%比1.6%）和脓毒症（0.6%比0.2%）的风险明显高于非IBD患者 ^{［ 4 ］} 。且复发性尿路结石可能会导致严重的慢性肾脏疾病，是IBD患者发生肾功能不全的主要原因 ^{［ 28 ］} 。因此，早期识别危险因素并进行预防干预，对预防结石的形成及避免相关严重并发症具有重要意义，最终提高患者生活质量，改善预后。对于IBD患者泌尿系结石的防治，目前暂无治疗指南或专家共识，可采取多学科管理模式干预。

1.健康教育及饮食：加强饮食宣教，限制患者脂肪（若存在高草酸尿或脂肪泻，脂肪摄入限制在40~60 g/d）和草酸盐的摄入，富含草酸的食物包括绿叶蔬菜、巧克力、草莓和茶等。高盐 ^{［ 29 ］} 、高碳水化合物的摄入会增加尿钙排泄，高动物蛋白会增加尿酸排泄，进而增加尿钙排泄。此外增加膳食钙的摄入量可以有效预防，但若患者不能保持高尿量，存在尿草酸钙过饱和的风险。

2.增加液体摄入量：IBD患者常存在腹泻及造瘘术后的体液丢失，脱水是尿路结石形成的重要因素之一，因此可增加IBD患者水摄入，将尿量增加到2~3 L/d以上。

3.药物预防及治疗：（1）碱化尿液：可通过预防性口服碳酸氢盐或枸橼酸钾、枸橼酸镁等枸橼酸盐疗法碱化尿液，当尿液pH值为6.5~7.0时，可增加尿酸溶解度，防止尿酸结石形成，同时也可抑制草酸钙晶体与尿酸晶体异源成核形成，防止草酸钙结石形成，但过度碱化（pH>7.0）反而会促进草酸钙结石形成 ^{［ 30 ］} ，同时也会增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。（2）减少尿酸排泄：可通过减少肉类、家禽和高蛋白食品的摄入来实现这一目标，必要时可加用别嘌呤醇（300~600 mg/d），其可抑制黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸。（3）补充钙：可通过增加膳食或口服碳酸钙（每餐1~4 g）等钙补充剂来结合肠道中的游离草酸，从而降低严重高草酸尿症患者的结石风险。然而有研究表明，使用钙补充剂可能增加血清钙水平，促进血管钙化，从而增加心血管事件 ^{［ 31 ］} ，而膳食钙对血清钙水平的影响比钙补充剂小得多，因此增加膳食钙的安全性优于钙补充剂 ^{［ 11 ］} 。（4）胆碱胺、吡哆醇、盐酸司维拉姆、噻嗪类药物等均有助于减少尿草酸排泄。

4.定期的非侵入性检查：包括尿液成分分析，泌尿系超声或尿路平片等筛查，可以对无症状结石患者进行早期干预。

5.手术干预：泌尿外科医生应参与到IBD患者管理团队中，对于尿路感染、肾绞痛、尿路梗阻所致肾功能不全的患者，手术治疗是必要的，如体外冲击波碎石术、输尿管镜碎石术、经皮肾镜碎石术等，且后腹腔镜输尿管切开取石、机器人辅助碎石取石术等新术式具有微创、安全、高清石率的优势 ^{［ 32 ］} 。

6.调节肠道菌群：已成为高草酸尿治疗领域的热点，其可影响草酸尿排泄，从而降低尿过饱和水平，降低结石形成率。研究表明，高草酸尿患者服用由多种乳酸菌组成的益生菌1个月和2个月后，尿草酸排泄量显著减少（分别减少19%和24%），但第3个月草酸排泄量增加到了基线水平 ^{［ 33 ］} 。Langman等 ^{［ 34 ］} 的研究表明，使用口服草酸降解酶制剂在治疗饮食诱导的高草酸尿症时，可通过在胃肠道中降解膳食草酸从而显著减少尿草酸排泄。因此使用产甲酸草酸杆菌是一种具有吸引力的新兴治疗方法，需要进一步的研究以建立最佳方案。

综上，IBD人群中泌尿系结石的形成率明显高于普通人群，主要危险因素包括男性、高草酸尿、肠道手术及药物治疗等，未来仍需进一步深入探究，并早期对高危人群采取预防及干预措施，从而改善患者预后，实现更好的患者管理。