患者男性，6岁，因“身矮、智力发育落后”于2019年4月1日首次至首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科就诊。孕妇怀孕2次生产1次，第一胎行人工流产。孕38周因发现宫内窘迫，胎心异常行剖宫产手术，出生时身长52 cm（0.25SD），体重4.1 kg（1.75SD），生后出现智力发育迟缓，5个月时竖头不稳、头后仰，1岁后会坐，2岁后会走，曾给予营养神经治疗。生长速度逐渐缓慢，2岁时身高85 cm（-1SD），体重12.5 kg（-0.17SD），头围48 cm，之后未再监测。生后发现腭裂，于2016年行手术修补。父亲身高170 cm，母亲身高158 cm，无异常家族史。初诊时查体身高102.5 cm（-3.1SD），体重21 kg（0.1SD），发音不清晰，表达能力差。可见特殊面容，发际线后移、弓形眉、眉外1/3稀疏杂乱、蓝巩膜、眼距宽、长睑裂、下眼睑外1/3外翻、下眼睑脂肪垫、鼻根扁平（鞍状）、鼻翼外翻、鼻头发育不良、鼻柱短、耳大且耳位低、外耳廓畸形、高腭弓、腭裂术后外观、舌大、舌中线裂显著、牙齿发育不良、齿列不齐、薄上唇、小下颌，指/趾尖可见明显胎儿型脂肪垫，右手通贯掌，四肢关节松弛，膝关节过伸，双足外翻，精细运动欠佳，动作不协调，可独立走，但行不稳，足外旋步态呈“外八字”。肌张力减低，肌力Ⅴ级，正常男童外阴，外生殖器呈Tanner Ⅰ期，部分临床表现见 图1 。辅助检查：血常规、电解质，肝肾功能、甲状腺功能正常，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）75.1 μg/L［参考范围（下同）：50~286 μg/L］，和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP3）3.35 mg/L（1.1~5.2 mg/L），5岁时查骨龄为4~5岁。心脏彩超提示先天性卵圆孔未闭，头颅核磁共振成像（MRI）显示双侧额、颞、顶部脑外间隙增宽，局部皮质发育差，脑沟增深，前纵列池增宽，脑室周围白质发育不全。

临床外显子检测结果：KMT2D基因（NM_003482）杂合变异，变异位点为c.849delG，p.Asn284MetfsTer20，父母均未见该变异（ 图2A 、 2B 、 2C ）。此位点位于蛋白的PHD_SF domain，且后面多个功能区缺失（ 图2D ）。同时该位点在多种哺乳动物体内属于保守位点（ 图2E ）。通过在线软件MutationTaster、SIFT、Polyphen2对突变位点的致病性进行预测（ http：//www.mutationtaster.org/），结果均显示为预测致病。在ClinVar数据库和人类基因突变数据库（HGMD）中均未查询到该变异位点的收录，此外也未在SNP、1000 Genomes或Exome Aggregation Consortium（ExAC）等数据库中查询到该位点。根据2015年发表的ACMG临床评估标准可知，该位点可分类为致病性变异。

诊断和治疗：结合患者的临床表现和变异位点的致病性分析，根据Makrythanasis等 ^{［ 1 ］} 提出的Kabuki综合征（KS）临床评估体系患儿得7分，结合2019年国际共识提出的KS诊断标准，该患者最终明确诊断为KS ^{［ 2 ］} 。患儿6岁时开始使用生长激素治疗，剂量为0.15 U·kg ^-1·d ^-1，至末次随访总疗程1年2个月，身高为116 cm（-1.5SD），治疗后共增长13.5 cm，平均增长速率11.6 cm/年，已从-3.1SD水平追赶至-1.5SD水平 ^{［ 3 ］} 。治疗前IGF-1和IGFBP-3分别为75.1 μg/L（50~286 μg/L）和3.35 mg/L（1.1~5.2 mg/L），治疗后均有增加，即406.0 μg/L（57~316 μg/L）和7.4 mg/L（1.4~6.1 mg/L）。

讨论：KS又称Niikawa-Kuroki综合征，是一种罕见的先天性精神发育迟缓综合征，主要致病基因是KMT2D和KDM6A。该病表型并不特异，不易与其他综合征鉴别，如3M综合征等，而面部特征（弓形眉伴外1/3稀疏、长睑裂伴下眼睑外1/3外翻、鼻根宽伴鼻头发育不良、耳大突出呈杯型等似日本歌舞伎妆容）在婴幼儿和成人期并不典型，因此KS的诊断具有一定的挑战性 ^{［ 4 ］} 。本研究报道了一例比较典型KMT2D基因变异的KS患者，通过Makrythanasis等 ^{［ 1 ］} 的评分体系（KMT2D ⁺患者的平均评分是6.1分）和国际共识诊断标准均可确诊。

目前全球由KMT2D和KDM6A基因变异导致的KS患者报道已超过400例，中国共报道82例患者。比较国内外表型时发现有明显差异：国外表型发生占前三位的是智力障碍、脂肪垫和先天性心脏病，而中国患者中智力障碍、面部表型的发生率高，其次可见短指、脂肪垫等异常。国内外差异表型最显著的是：鼻和眉毛的异常、肾脏畸形及泌尿生殖系统的障碍在国内较常见，而肌张力下降则在国外报道中较多见。因此提示我们应进一步收集大量的国内病例，来判断中国KS表型是否与欧美国家有显著差异而一定程度上修订诊断标准。

KMT2D基因的变异主要影响蛋白的PHD，FY富集区和SET功能区，从而导致蛋白的功能受损。本文的变异在第7外显子区，碱基的改变导致了蛋白的提前终止，从而导致上述三种功能区的缺陷。为疾病的明确诊断提供了遗传学证据，并丰富了基因库的位点。

KS诊断明确的患者一般采取对症治疗，而身高问题对社交等生活质量方面有一定影响，成为该病被显著关注的问题，约35%~71%会出现生后身矮 ^{［ 5 ］} 。本患儿因身矮，予生长激素改善身高，发现用药半年内可以显著改善患儿的身高，但随着疗程的延长，生长速率开始有所减缓，目前仍在随访中，需进一步随访至终身高评估疗效。由于本病无大样本和长疗程的疗效数据，生长激素治疗效果仍有争议，因此对KS患者是否可以进行生长激素治疗及剂量和时长问题还需要进一步的数据积累和研究。