前列腺癌是泌尿系统肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤。全球癌症统计最新数据显示，2020年世界范围内前列腺癌新发病例为140万例，死亡病例为38万例，发病率和病死率分别位居恶性肿瘤的第4位和第8位 ^{[ 1 ]}。根据国家癌症中心的统计数据，2018年我国新发前列腺癌病例约为9.1/10万，死亡病例为4.7/10万，且在初诊时多数已属于中晚期 ^{[ 2 , 3 ]}。我国初诊患者中晚期、转移性前列腺癌患者(mPCa)的比例更高，美国每年新发病例中约81%为临床局限型前列腺癌，而我国仅为33%，其余均为局部进展期或mPCa患者 ^{[ 3 ]}。mPCa预后较差，平均中位生存时间不足2年，如何延长患者的总生存时间，一直是临床治疗的难点与研究热点。

mPCa分为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)两个阶段。雄激素剥夺治疗(ADT)是mPCa最广泛使用的基础治疗方法，也是各种新型联合治疗方案的基础，且常需贯穿患者后续治疗的始终。近年来，随着新的临床试验的开展、新的药物走向临床、前列腺癌基因突变图谱的揭示以及基因检测在临床的普及，mPCa的诊疗路径，无论是mHSPC还是mCRPC都发生了一些积极的改变。随着CHAARTED ^{[ 4 ]}、STAMPEDE ^{[ 5 ]}、LATITUDE ^{[ 6 ]}等研究结果的公布，mHSPC患者在ADT基础上联合阿比特龙、恩扎卢胺或多西他赛可以显著降低患者的死亡风险，延长影像学无进展生存期(rPFS)，缓解PSA进展时间；ADT联合新型内分泌治疗药物或化疗等治疗方式也逐渐取代了单纯ADT治疗在mHSPC患者中的应用。另外，基于PROfound临床试验结果，多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕利(Olaparib)被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的mCRPC患者，为原本治疗选择有限的患者带来了希望 ^{[ 7 ]}。尽管随着治疗方案的不断开发，对于mPCa的治疗目前仍不存在一个放之四海而皆准的方案。此外，前列腺癌存在显著的肿瘤异质性，前列腺癌在基因组序列、表观遗传学等分子水平上也存在巨大差异，这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应也不尽相同。如何精准选择药物，让患者的生存时间最大化，是临床医生面临的又一个挑战。

随着二代测序(NGS)技术的快速发展，前列腺癌已经进入精准/个体化诊疗时代。组织活检和基因组测序为理解前列腺癌的分子图谱、鉴别可行的药物靶点和耐药机制提供了新的思路和方向，以分子分型考量前列腺癌患者预后与治疗成为热点和趋势。研究结果显示，约90%的mCRPC患者携带临床可操作性的基因突变，涉及的通路包括AR通路、DDR通路、细胞周期信号通路、PI3K信号通路和Wnt信号通路等 ^{[ 8 ]}。FOXA1高表达与前列腺癌的不良预后相关 ^{[ 9 ]}，RB1基因突变或缺失往往预示患者更短的生存期，以及提示患者对于阿比特龙或恩扎卢胺疗效较差，AR基因扩增/配体结构域变异及TP53基因突变也与前列腺癌对阿比特龙及恩扎卢胺敏感性降低相关 ^{[ 10 , 11 ]}。携带胚系DNA修复基因致病突变的前列腺癌恶性程度高，且对现行治疗方法反应不佳，致死率高 ^{[ 12 ]}。BRCA2、ATM、TP53缺失的mPCa患者对阿比特龙或恩扎卢胺疗效较差 ^{[ 13 ]}，BRCA2双等位基因失活的前列腺癌患者可能对铂类治疗更敏感 ^{[ 14 ]}，CDK12突变的患者，其无生化复发生存期更短，更快发生转移进展，预后较差，且更能从免疫检查点抑制剂治疗中获益 ^{[ 15 , 16 , 17 , 18 ]}。TOPARP-A、TRITON2和TOPARP-B等多项大型Ⅱ期临床研究结果均显示，具有DNA修复(特别是BRCA1/2)基因体细胞或胚系变异型mCRPC患者可能对PARP抑制剂敏感 ^{[ 19 , 20 , 21 ]}。前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究PROfound明确证实具有HRR基因突变的患者(特别是BRCA1/2和ATM)，能够从奥拉帕利单药治疗中获益 ^{[ 7 ]}。前列腺癌患者中错配修复缺陷(dMMR)及高度微卫星不稳定(MSI-H)患者比例为2%~5% ^{[ 22 ]}，dMMR/MSI-H型前列腺癌患者对帕博利珠单抗有较高的敏感性 ^{[ 23 ]}。PI3K信号通路和Wnt信号通路基因靶向药物在前列腺癌临床应用方面的证据有限，通路基因突变检测的临床意义仍需更多的临床数据进行进一步确认。基于精准医学的进展，我们有机会探索不同mPCa患者之间的分子层面的差距，重视分子层面恶性程度较高肿瘤的早期强化治疗，使前列腺癌患者临床获益的同时避免过度检测，针对突变基因进行解读并提供后续诊疗建议，为前列腺癌患者制订个体化的治疗方案。

目前我国对前列腺癌基因流行病学的理解主要来自西方人群的数据，中国人mPCa的基因突变情况以及在真实世界中与常规药物治疗疗效相关性的研究还较少。2019年发表的一项纳入316例中国前列腺癌患者的研究结果显示，中国mPCa患者中胚系DNA修复基因突变率为12%，除BRCA1/2、ATM外，还检出2例GEN1(0.63%)、1例CHEK2(0.32%)和1例FANCA(0.32%)基因胚系致病变异，提示中国mPCa患者胚系基因突变谱与国外人群存在差异 ^{[ 24 , 25 ]}。最近的一项研究利用NGS技术对208对中国人群前列腺癌及癌旁组织，以及2 554例西方人群前列腺癌的基因进行比对发现，中国患者的基因组改变特征与西方患者有明显不同，41%的中国患者携带FOXA1突变，远高于既往西方发达国家患者的比例；中国患者FOXA1突变绝大部分为热点突变，可能通过调节AR通路促进前列腺癌的发生、发展 ^{[ 26 ]}。本中心也对mPCa的基因突变情况及与药物疗效的相关性进行了回顾性分析，发现中国mPCa患者存在高频率突变的基因，包括AR(34.6%)、FOXA1(21.1%)、TP53(19.5%)、CDK12(15.4%)、BRCA2(13.0%)等，其中CDK12基因的突变频率明显高于西方人群的5%~7% ^{[ 27 ]}。内脏转移前列腺癌较骨转移前列腺癌患者的基因突变也存在特征性改变 ^{[ 28 ]}。另外，中国mCRPC人群ctDNA和组织样本突变一致性达91.7%，因此应用方便快捷、无创、可重复的血液样本检测方法可获得准确反映肿瘤组织的突变信息 ^{[ 27 , 28 , 29 ]}。在药物疗效方面，我们发现中国人群携带CDK12基因体系突变的患者接受阿比特龙治疗的效果较差，携带TP53或RB1基因突变的患者，接受阿比特龙或多西他赛疗效均不佳，携带DNA损伤修复通路相关基因突变，特别是携带BRCA2基因突变的患者对奥拉帕利或铂类化疗的响应更佳，无疾病进展生存期更长 ^{[ 27 , 30 ]}。由于每个治疗亚组的样本量较小，特定基因的药物疗效预测价值及ctDNA检测的临床益处还需要更大样本量的前瞻性临床研究来进一步验证。

我国学者虽然也对mPCa基因图谱及特定基因的药物疗效预测开展了相关真实世界研究，为我国临床实践提供了真实世界证据。但是国内研究目前仍处于起步阶段，对于mPCa精准分子分型的数据积累及相关研究还相对较少，中国mPCa治疗药物精准化还有很长的一段路要走。未来需要结合国内优势，绘制中国人群mPCa组学全景图，鉴定与前列腺癌耐药及转移相关的驱动分子和分子标志物；开展转化性临床研究，不断完善适合中国人群的mPCa精准诊断和治疗体系。