新型冠状病毒肺炎(COVID-19)由新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起，目前仍在全球范围内流行 ^{[ 1 ]}。COVID-19无特异性的治疗方法，疫苗是终结流行的唯一可靠手段。目前COVID-19疫苗已在全球范围内广泛接种，器官移植受者等特殊人群的接种相关问题凸显。器官移植受者是COVID-19重症病例的高危群体 ^{[ 2 , 3 ]}，近期的多中心研究显示78%~89%的器官移植受者感染病例需住院治疗，远高于普通感染人群 ^{[ 4 , 5 ]}，入院后需无创通气和气管插管的比例为30%~39% ^{[ 4 , 6 , 7 ]}，在英国的一项关于10 926名COVID-19相关死亡病例分析中，器官移植受者与普通人群的死亡风险比为3.53[95%置信区间( CI)2.77~4.49]^{[ 8 ]}。器官移植受者在疫苗的1~3期临床试验中都被排除在外，目前关于器官移植受者新冠疫苗接种的研究结果有限，缺乏相关的可靠证据。本文就目前器官移植受者COVID-19疫苗接种相关的研究进行综述，总结疫苗接种中需重点关注的问题并给出建议。

Bertrand等 ^{[ 9 ]}发现2019-nCoV感染肾移植受者，与其他行血液透析的2019-nCoV感染的免疫抑制受者一样，能产生强烈的抗病毒T淋巴细胞和抗体反应。Hartzell等 ^{[ 10 ]}分析对比了肾移植受者2019-nCoV感染后血T淋巴细胞亚群、2019-nCoV抗体结果，发现肾移植受者2019-nCoV感染后血总淋巴细胞、T淋巴细胞较对照组低，CD8 ⁺T淋巴细胞下降，而CD4 ⁺T淋巴细胞总数差异无统计学意义，但CD4 ⁺T淋巴细胞亚群分析提示效应、记忆T淋巴细胞有降低。也观察到这些受者中活化B淋巴细胞的比率更高。Chavarot等 ^{[ 11 ]}检测了42例肾移植2019-nCoV感染受者感染后2个月及6个月的核衣壳蛋白IgG抗体滴度，发现感染6个月的抗体滴度较2个月时明显下降，2个月时71.4%的受者抗体血清学阳性，而6个月时63.6%的受者抗体血清学转为阴性。Burack等 ^{[ 12 ]}观察了70例实体器官移植(56%肾移植，19%肺移植，14%肝肾联合移植，11%心肾联合移植)2019-nCoV感染受者，检测确诊至少7 d后(平均47.5 d)的N蛋白(核衣壳蛋白)抗体(包括IgM、IgG)，其中51%(36/70)阳性，49%(34/70)阴性，其中肾移植受者相较其他受者更易抗体阳性( P＝0.04)，移植的年限，应用大于两种免疫抑制剂与抗体结果相关。对照普通感染者的抗体数据 ^{[ 13 ]}，提示器官移植受者感染后更难形成抗体。其他研究显示器官移植受者在2019-nCoV感染后出现症状后1~2周产生特异性抗体且持续至少2个月 ^{[ 14 ]}，可能持续至感染后4~6个月 ^{[ 15 ]}，并且抗体反应的产生与感染后的疾病严重程度无关。

虽然器官移植受者在COVID-19疫苗的前期临床试验中被排除在外，但多个移植协会仍推荐器官移植受者优先接种COVID-19疫苗 ^{[ 16 , 17 ]}。早期的研究提示，慢性肾脏病(CKD)患者的B淋巴细胞、T淋巴细胞功能下降，影响免疫反应 ^{[ 18 ]}。在接种乙型肝炎病毒疫苗、流感和肺炎疫苗后，CKD儿童的抗体血清转换率也较肾功能正常人群明显偏低，并且CKD儿童疫苗接种后产生的保护性抗体更容易衰退 ^{[ 19 ]}。Deepak等 ^{[ 20 ]}发现在应用免疫抑制剂的慢性炎症性疾病患者，COVID-19疫苗接种后抗体的应答率相较免疫功能正常对照组偏低。器官移植受者接种流感疫苗后的低抗体反应与高龄、近期移植、抗代谢类免疫抑制剂应用和低移植物功能有关 ^{[ 21 ]}。这些结果提示肾移植受者及其他应用免疫抑制剂的实体器官移植受者，接种COVID-19疫苗后可能出现抗体反应不佳。

一些真实世界的数据揭示了器官移植受者接种COVID-19疫苗后的实际抗体反应 ^{[ 9 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]}。移植受者接种mRNA-1273(Moderna莫德纳)、BNT 162b2(Pfizer /BioNTech辉瑞/拜恩泰科)和Ad26.COV2.S(Janssen/Johnson杨森/强生)疫苗后，主要检测棘突蛋白(S蛋白)抗体，皆显示比对照组(正常人群、无免疫抑制人群)明显低下的抗体反应。mRNA-1273和BNT 162b2首剂接种后，抗体阳性率为0~17.4%；完全接种后，抗体阳性率为17.8%~58.8%；Ad26.COV2.S接种后与mRNA疫苗对照组相比，抗体阳性率：17%比59%( P＝0.005) ^{[ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]}。影响抗体反应的因素包括：年龄、首次移植、移植后时间、肾功能、激素用量、基础免疫抑制剂用量。抗代谢药物如吗替麦考酚酯(MMF)应用以及贝拉西普应用，也与受者接种后的抗体反应明显相关。Chavarot等 ^{[ 29 ]}观察了接受贝拉西普治疗的肾移植受体接种COVID-19疫苗后的抗体反应，发现首剂后第28天，S蛋白抗体阳性率为2.0%，第2剂后1个月S蛋白抗体阳性率仅为5.0%。但这些观察结果需慎重看待，部分结果存在样本量小，抗体检测时间不统一等问题，需更大样本、更规范严格的研究提供参考依据。

目前没有灭活疫苗在移植受者中的相关研究报道，根据科兴灭活疫苗(CoronaVac)在免疫介导疾病中的接种研究发现免疫介导疾病患者在接种疫苗后检测到S蛋白抗体的比例较健康对照组降低(与医院工作人员相比：92.7%比99.7%， P<0.001，与健康老年人相比；77.3%比97.9%， P＝0.011)，使用免疫抑制或免疫调节药物的患者(64/75，85.3%)与停止治疗的患者(29/29，100%)相比，检测到抗体的比例降低( P＝ 0.029) ^{[ 30 ]}。提示移植受者在接种灭活疫苗后抗体反应可能也会相应降低，可能需加强接种。

Boyarsky等 ^{[ 31 ]}问卷调查了187例实体器官移植受者接受首剂COVID-19疫苗接种1周后的反应，这些受者移植至接种疫苗中位时间是6年，包括52%的肾移植，19%肝移植，14%心脏移植，9%肺移植，3%肾/胰腺联合移植，3%其他多器官联合移植，免疫抑制剂包括：他克莫司87%，霉酚酸脂69%，硫唑嘌呤11%，激素55%。一半受者接种BNT 162b2疫苗，另一半接种mRNA-1273疫苗。接种后的反应包括局部疼痛、发热、疲劳、头痛等常见的反应，2例受者分别报告了结肠炎和流感，随访未发现可能发生的疫苗相关排斥反应。

目前已有系列关于COVID-19疫苗相关的新发肾病及肾病复发的病例报道 ^{[ 32 ]}，推测可能与疫苗引起细胞、体液免疫，促进细胞因子及炎症介质的释放有关 ^{[ 33 ]}。需警惕局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、IgA肾病等免疫相关肾病移植受者的复发。理论上疫苗接种有直接引起排斥反应的可能，疫苗相关的佐剂也能引起抗人类白细胞抗原(HLA)抗体，疫苗也会刺激供者特异性抗体(DSA)产生进而增加移植物功能丧失的风险。Ou等 ^{[ 34 ]}观察到1例第2剂COVID-19疫苗接种后的急性排斥反应，但没有详细说明与疫苗接种的确切关系。

COVID-19疫苗接种后仍发生的2019-nCoV感染值得关注。Wadei等 ^{[ 35 ]}报道了在629例接种了2剂和163例接种了首剂mRNA疫苗的器官移植受者中，7例感染2019-nCoV(包括2例心脏移植、1例肺移植、1例肾/胰腺移植、1例肾/心脏移植和2例肾移植)，有5例需要住院治疗，后有3例携氧出院，2例大气吸入下出院。其中6例感染时检测了抗S蛋白抗体，5例阴性，1例阳性但滴度低。Tsapepas等 ^{[ 36 ]}报道在904例接种COVID-19疫苗的肾移植和胰腺移植受者中(BNT 162b2 658例，mRNA-1273 229例，Ad26.COV2.S 17例)，13例感染2019-nCoV，其中1例为无症状感染者(BNT 162b2疫苗2剂后第12天感染)，3例需住院治疗(BNT 162b2疫苗2剂后第35天感染，BNT 162b2疫苗1剂后第6天感染和mRNA-1273疫苗2剂后第21天感染)，其中1例重症受者(mRNA-1273疫苗2剂后感染)死亡。Tau等 ^{[ 37 ]}报道2 350例肾移植受者接种COVID-19疫苗后的病毒感染情况，有25例至少接种了1剂BNT 162b2疫苗的肾移植受者发生感染，男性为主(18/25)，移植至接种疫苗中位时间4年，其中接受2剂疫苗接种的受者中，9例发展为COVID-19严重病例(4例死亡)。这些研究提示移植受者接种后仍有感染2019-nCoV的风险，仍需常规的防疫措施预防感染。

器官移植受者如无特殊禁忌，仍推荐移植前或移植后接种COVID-19疫苗 ^{[ 16 , 17 ]}。根据美国移植协会推荐，疫苗接种的时机在移植前2周完成全部接种或移植后1个月开始首剂接种，应用B淋巴细胞、T淋巴细胞清除治疗者，应延迟至移植后3个月接种；如移植前已完成首剂接种，第2剂建议至少在移植后4周进行 ^{[ 17 ]}。关于疫苗种类，国外mRNA疫苗在移植受者中接种已有成熟的经验，国内有灭活疫苗的大规模接种有效性和安全性的数据，根据我国《COVID-19疫苗接种指南(第一版)》及《特殊人群(慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者)COVID-19疫苗接种专家建议》中关于风湿免疫病患者的部分，从疫苗获取、有效性、安全性考虑，建议国内器官移植受者优先接种灭活疫苗 ^{[ 38 , 39 ]}。

关于疫苗接种后2019-nCoV抗体的检测，目前仍有争议。一些研究认为N蛋白在早期诊断方面比S蛋白更敏感 ^{[ 40 ]}，而其他研究和临床试验证实了S蛋白抗体检测在治疗和免疫原性评估方面的地位 ^{[ 41 , 42 ]}，但是抗体的滴度水平与保护性免疫的关系仍不明确。疫苗接种后的抗体监测有其必要性，尤其是中和抗体(识别S蛋白受体结构域的IgG、IgM、IgA等)，对于器官移植受者的抗体反应评估及指导接种有重要意义。但抗体检测的时间会影响结果，且数据显示首剂接种后的抗体反应不能预测完全接种后的效果。BNT162b2 mRNA疫苗的研究结果显示首剂接种后保护率约为52%[95% CI(29.5%~68.4%)]，而2剂后的保护率接近95.0%[95% CI(90.3%~97.6%)]，疫苗的起效时间约在接种后12 d ^{[ 43 ]}。

对于持续抗体反应低下或无反应的移植受者，以及应用了高剂量的激素、抗代谢药物、CD20单抗、贝拉西普等，可能需要其他的接种策略，如不同的剂量，不同的接种计划，不同作用机制的疫苗等。目前没有疫苗接种后长期免疫保护的数据，是否需要加强接种也是需要考虑的问题。参照国外移植协会推荐和国内特殊人群COVID-19疫苗接种专家建议，接种时糖皮质激素应维持在泼尼松等量剂量<20 mg/d，钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A、他克莫司)、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等不影响疫苗接种时间。利妥昔单抗使用后至少间隔6个月以上接种，其他如甲氨蝶呤、JAK抑制剂、环磷酰胺建议在每一剂疫苗接种后暂停1周使用 ^{[ 17 , 39 ]}。

儿童器官移植受者与成人受者相同，疫苗接种抗体反应会减低。目前儿童器官移植受者首要的问题是COVID-19疫苗未在儿童中广泛接种，缺乏免疫正常儿童接种后的细胞、体液反应及不良事件等的参考数据，未来需更多借鉴成人移植受者的接种经验。

COVID-19疫情可能会持续存在，疫苗是群体免疫最有效、最安全的方法。移植受者因为免疫抑制剂的应用，更易病毒感染，并成为传播源，且随着各种感染性更强的2019-nCoV变体的出现，疫苗接种显得更加重要。移植受者的免疫抑制状态会影响疫苗的反应，多数研究也显示移植受者接种mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗后的抗体反应及滴度较正常人偏低，但疫苗的安全性和有效性毋庸置疑，疫苗接种可提供一定比例的保护，也可减少感染后重症病例的发生率。移植受者疫苗接种后的免疫反应、持续的抗体滴度等重要指标仍需更多的研究验证。临床医师应通过专业的宣教为受者释疑，通过更完善的研究评估疫苗接种后的保护作用、风险和长期受益。在COVID-19疫苗接种的同时，需注意其他疫苗的接种 ^{[ 44 ]}。合理的接种时机，必要的抗体检测，包含更多接种次数、不同作用机制疫苗组合的个体化的疫苗接种策略可能是移植受者COVID-19疫苗接种未来的方向 ^{[ 45 ]}。另外，在没有获得更详尽的疫苗接种数据之前，器官移植受者仍需保持口罩防护、社交距离、手卫生等防疫措施。