Angelman综合征（angelman syndrome, AS，OMIM：105830）是一类因母源性印迹基因 UBE3A功能异常而导致神经系统发育紊乱的疾病。该疾病临床表现包括严重的智障，显著的语言损害，无语言或极少的语言表达，快乐举止，多动，阵发性无原因发笑，经常拍手，共济失调，小头畸形，癫痫，睡眠障碍及色素减退等 ^{[ 1 , 2 , 3 ]}。临床发病率约1/1 0000~1/2 0000 ^{[ 1 ]}。本研究对由印迹中心（imprinting center，IC）缺失导致的家族性多位AS患者从病因诊断到产前诊断的过程进行报道，旨在提高对印迹中心缺失导致本病的认识，减少误诊和漏诊。

本文家系是由AS-IC缺失导致的临床表现经典的AS综合征，在AS的众多分子病因中，IC缺失比较少见，往往容易被忽视，虽然AS-IC缺失有些是在母源染色体上新发生的，再发风险很低，但在大多数情况下，IC缺失遗传自表型正常的母亲，从而造成家系多名AS患者。因此，对于家系中有多名AS患者时，容易被误认为是其它常染色体隐性遗传单基因病或者X-连锁隐性遗传疾病（当受累后代都是男性时），因为此种异常只有在通过女性传播时才会导致不正确的母源印记从而产生异常的后代。该家系有多名患者，包含男性女性患者，父母表型均正常，因此往往在遗传方式推测上往往会认为是染色体结构异常，常染色体隐性遗传病，X-连锁遗传病，没有充分意识到印迹缺陷相关疾病的可能。

IC在印记重设和维持方面起着调控作用，15q11q13包含一组印迹基因，在IC的控制下表达，其中一些父源性等位基因表达，另一些仅母源性等位基因表达。UBE3A基因位于15q11-13区域，在人大脑的海马与小脑中，只有母源性等位基因特异表达。AS主要是由于神经细胞中母源表达UBE3A的功能失活导致 ^{[ 4 , 5 ]}。主要的分子病因包括（1）母源性15q11-q13关键区域缺失（75%），（2）父源性单亲二倍体（1%~2%），（3）印迹中心缺失（10%~15%），（4）印迹缺陷（3%）（不包含印迹中心缺失）；母源性UBE3A基因突变（5%~10%） ^{[ 6 ]}。其中母源性15q11-q13关键区域缺失和父源性单亲二倍体往往是源于生殖细胞减数分裂发生错误所致，通常再发风险不高；相对而言，印迹缺陷或者母源性UBE3A基因突变可能会通过表型正常的母亲遗传，再发风险高达50%，往往会导致家族有多个患者产生。临床高度怀疑AS的患者，尽管有很多分子检测方式去确认，但是相对全面的检测方式是甲基化的方法，首选MS-MLPA，可以检出80%的AS病例，当然还有一部分5%~10%患者是UBE3A基因的突变不能通过这种方式检出。总之，在AS分子诊断的临床路径中，无论是家族中单个患者还是多个患者，首先还是建议甲基化检测，建议按照EMQN/ACGS指南路径进行（ 图3 ） ^{[ 7 ]}。

基因型与临床表型的关联分析表明AS患者的表型与其分子病因相关。携带染色体15q11.2区域大片段缺失（含 UBE3A基因）的患者临床表型更加严重，表现为严重的智力障碍，早发癫痫，小头畸形及皮肤色素减退等 ^{[ 8 ]}。单亲二倍体及印迹缺失的病人通常临床表型相对较轻，小头畸形、癫痫和色素减退发生率低，且共济失调较轻和认知能力较好 ^{[ 8 ]}。本文几例家系患者表现为显著的语言发育落后，小头畸形，以及共济失调，临床没有癫痫发作和色素减退的症状。本文患者在之前的检测中没有被真正识别除了是对印迹相关分子病因的认识不足，还有一部分是源于对AS疾病的临床认识不足，AS临床表型谱广泛，有一些遗传病包括染色体病和单基因病会有AS-like的表现。建议仔细审查患者的病史、临床特征和脑电图结果。在染色体疾病中 ^{[ 9 ]}，最常见的是1p36染色体缺失，17q21的微缺失，以及22q13的末端缺失与AS的临床表现有重叠， MECP2基因的Xq28重复也可能出现AS的表型。一些患者的2q23.1微缺失（包含 MBD5），其临床和行为表型与AS相似。癫痫发作、共济失调和睡眠障碍是这组病人的共同表现。在单基因疾病中 ^{[ 9 ]}，在位于Xq染色体上的 MECP2基因单倍体功能不足引起的Rett综合征，在婴儿期区分Rett综合征和AS是非常困难的，因为两者都可以表现为小头畸形、共济失调和经常微笑。Rett综合征可以通过发育倒退史、刻板动作、阵发性过度换气来区分，同时男性Rett综合征很少见。如果有早发癫痫，应考虑CDKL5基因的异常。Mowat-Wilson综合征是由 ZEB2基因突变导致，导致严重的学习障碍、语言能力受限、癫痫发作和类似AS的特征性面部特征有关。Pitt-Hopkins Syndrome (PHS)是由TCF4基因的异常导致，患者表现为语言缺失、癫痫发作和类似AS的面部特征，同时具有善于社交的个性。PHS的面部外观随年龄增长而变粗，尤其是嘴唇变得突出。可能会出现过度换气和呼吸暂停的情况。 MEF2C基因缺失患者有智力障碍、语言缺失、癫痫发作和刻板的动作。其他比如 HERC2、 ATRX、 FOXG1、 STBPX1和 SYNGAP1的单倍体功能不足显示出一些与AS重叠的表型特征。以上与AS有表型重叠的染色体病和单基因病，可以通过仔细审查临床症状、体征，结合疾病的遗传方式，遗传学检测包括拷贝数变异检测以及全外显子测序进行鉴别和排除。

总之，本研究报道了家族性多个AS病例，由遗传自母亲的IC缺失导致的甲基化异常从而导致AS；致病基因的明确帮助该家庭实施了产前诊断，避免了患儿的出生，同时为此家庭的准确再发风险评估及再生育做出有效的指导；临床疑诊AS患者建议首选MS-MLPA检测。