患者男，68岁，因“活动后喘息3个月”于2020年5月8日入院。患者入院前3个月无明显诱因出现活动后喘息，平路快速步行后出现症状，并逐渐加重。2个月前出现间断咳嗽、咳少量黄白色粘痰。门诊胸部CT示双肺肺气肿，右肺及左下肺高密度影，双侧胸腔积液伴右肺下叶部分膨胀不全（ 图1 ~3）。患者起病以来无发热、盗汗、乏力，无胸痛、咯血，无口干、眼干，无双下肢水肿，无反复关节肿痛等伴随症状，食欲欠佳，体重下降5 kg。既往史：2年前因腹主动脉瘤于外院行支架植入术，余无特殊。吸烟史40年，20支/d，戒烟2年。婚育、家族史无特殊。体格检查：体温37.1 ℃，脉搏102次/min，呼吸20次/min，血压151/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），轻度喘息貌，口唇无发绀，未见皮疹，浅表淋巴结未触及，双上肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，心率102次/min，律齐，未闻及杂音，双下肢无水肿。

入院后查动脉血气分析（不吸氧状态下）pH值为7.47，PaO ₂为60.5 mmHg，PaCO ₂为35 mmHg；血常规白细胞、中性粒细胞及降钙素原未见异常，C反应蛋白为136.7 mg/L（参考值0~5 mg/L），ESR为120 mm/1 h（参考值0~15 mm/1 h），IL-6为44.6 ng/L（参考值0~6.4 ng/L）；肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌抗体均为阴性；淋巴细胞培养+干扰素释放试验未见异常；痰涂片查细菌、真菌和抗酸杆菌均为阴性；痰培养阴性；自身免疫抗体相关指标（包括ANA、ENA及ANCA抗体谱）均未见异常，血清IgA和IgM正常，IgG为30.11 g/L（参考值7~16 g/L）；肿瘤标志物未见异常；心肌酶、肌钙蛋白及BNP均未见异常，D-二聚体为5 182 μg/L（参考值0~432 μg/L）。颈部和腹部超声未发现异常表现，CT肺动脉造影（CTPA）未见肺栓塞征象。入院后监测体温，患者有低热，体温波动在36.7~37.5 ℃。初步诊断考虑肺炎，肺部感染导致胸腔积液可能。给予吸氧和莫西沙星静脉滴注治疗，喘息症状未缓解。复查动脉血气分析（不吸氧状态下）pH值为7.45，PaO ₂为53.4 mmHg，PaCO ₂为40.5 mmHg，先后调整为头孢哌酮钠舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠治疗，患者活动后喘息、发热及咳嗽、咳痰症状仍未见缓解。患者病程3个月，需要考虑结核可能。行超声引导下右侧胸膜活检及胸腔闭式引流置管术；右侧胸膜活检病理显示纤维组织增生、玻璃样变性伴散在淋巴细胞及中性粒细胞浸润，抗酸染色未查见抗酸杆菌；查胸腔积液乳酸脱氢酶1 027 U/L，总蛋白57.4 g/L，葡萄糖3.01 mmol/L，白细胞计数1 177×10 ⁶/L，中性粒细胞百分比30%，淋巴细胞百分比70%，提示渗出液；胸腔积液细菌培养阴性。经支气管镜右肺下叶外基底段保护性毛刷分泌物细菌培养示纹带棒状杆菌（ Corynebacterium striatum， C.striatum），菌量100 cfu/ml，涂片未见抗酸杆菌；右肺中叶肺泡灌洗液病原微生物高通量二代测序发现纹带棒状杆菌，序列数4 144，未见结核分枝杆菌。考虑可能为纹带棒状杆菌导致的肺部感染，因纹带棒状杆菌对包括亚胺培南在内的多种抗生素存在耐药，而对万古霉素敏感，改为万古霉素静脉滴注。5 d后，患者发热症状消失，活动后喘息、咳嗽、咳痰症状明显好转。入院1个月后复查胸部CT示肺部病灶较前吸收（图4~6），C反应蛋白为4.9 mg/L，IL-6为6.7 ng/L，但ESR为119 mm/1 h、血清IgG为30.11 g/L未见下降，胸腔闭式引流每日引出黄色清亮胸腔积液50~100 ml。由于上述异常表现不能用肺部感染性疾病解释，需要考虑存在非感染性疾病。患者血清IgG水平在抗感染治疗后未恢复正常，查血清免疫固定电泳轻链κ、轻链λ、重链G、A、M未见异常，排除多发性骨髓瘤。患者反复出现胸腔积液，肺内存在实变及间质改变，需要考虑IgG4相关性疾病可能，遂将血清标本送北京协和医院行IgG4检测，结果显示：31 300 mg/L（参考值80~1 400 mg/L）。进而对之前的胸膜活检标本进行病理学复检，免疫组织化学染色见浆细胞IgG（+）、IgG4（部分+），因组织挤压，未计数，但提示IgG4相关性疾病诊断可能。建议患者行全身进一步检查评估，但患者及家属拒绝，自动出院。出院后随访，患者体温正常，仍有活动后喘息。出院5周后复查胸部CT较前未见明显改变（图7~9），再次入院。查动脉血气分析（不吸氧状态下）pH值为7.43，PaO ₂为65.5 mmHg，PaCO ₂为39.2 mmHg；ESR为97.0 mm/1 h。再次于北京协和医院查血IgG4：37 500 mg/L。 ¹⁸F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层（PET/CT）全身显像示双侧泪腺、舌下腺及颌下腺葡萄糖代谢弥漫性增高，双肺多发炎性病变，双侧胸膜增厚，双侧胸腔积液，肝门部、腹膜后未见肿大淋巴结，胰腺、脾脏、双肾未见明显异常，腹主动脉局部明显增粗，可见支架，FDG摄取弥漫性轻度增高。腹主动脉及髂动脉CT动脉造影检查提示腹主动脉局限性动脉瘤样扩张，可见金属支架影；双侧髂总动脉、髂内动脉管壁增厚并散在钙化斑块，管腔轻度狭窄。右侧颌下腺活检病理示：间质内较多淋巴滤泡及大量弥漫、灶状浆细胞浸润，少许淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润；浆细胞IgG4阳性/IgG阳性比例>40%。按照2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准 ^{［ 1 ］} ，符合纳入标准，同时不符合任意1项排除标准，计29分，诊断IgG4相关性疾病，给予口服醋酸泼尼松片40 mg（0.6 mg/kg），1次/d，逐渐减量治疗。继续随访，口服醋酸泼尼松片半年后复查胸部CT，双下肺病变较前减轻（图10~12），超声检查未见胸腔积液，患者活动后喘息症状明显减轻，不吸氧状态下脉搏氧饱和度为95%。患者病理检查及PET/CT结果见 图13 ~19。

IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4‐RD）是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，几乎累及全身各部位，病理表现为IgG4 ⁺浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润 ^{［ 2 ］} 。IgG4-RD中约19.2%~28%的比例累及肺部 ^{［ 3 ］} ，IgG4相关肺疾病中28%累及胸膜，表现为胸膜肿块、纤维化胸膜炎和胸腔积液 ^{［ 4 ］} 。我国进行的队列研究中4.6%的患者出现胸腔积液，16.1%出现胸膜增厚 ^{［ 5 ］} 。该病临床表现及影像学均不具有特异性，多种疾病可出现类似IgG4‐RD的临床表现和血清IgG4浓度升高 ^{［ 6 ］} ，临床上容易出现误诊或漏诊。

目前国内外的指南和诊断标准中 ^{［ 1 ， 6 ］} ，均强调诊断IgG4‐RD需除外肿瘤、系统性血管炎、慢性感染等疾病。该患者入院后按照常见病处理，首先考虑感染性疾病，并逐步排除结核、肿瘤及系统性血管炎。但经验性抗感染治疗效果欠佳，病原学检测发现纹带棒状杆菌。纹带棒状杆菌属于需氧革兰阳性杆菌，是人体黏膜和皮肤上分布的一种条件致病菌，近年来发现在机体免疫功能低下时，具有一定的致病性 ^{［ 9 ］} ，引起呼吸系统感染 ^{［ 7 , 8 ］} 。气道廓清能力下降、肺部结构异常、免疫缺陷状态等成为该菌引发肺部感染的危险因素 ^{［ 9 ］} 。IgG4-RD作为一种自身免疫病，有Th17/调节性T细胞免疫失衡 ^{［ 10 ］} ，存在免疫功能紊乱。该患者长期吸烟，并有肺气肿、肺大疱及肺间质改变等肺结构异常，存在纹带棒状杆菌成为致病菌引发肺部感染危险因素。虽然患者细菌培养中纹带棒状杆菌菌落数低，但综合患者存在危险因素，有感染的临床表现，在多次细菌培养未发现其他病原学证据的前提下，我们认为纹带棒状杆菌有可能成为致病菌。该菌对多种抗菌素耐药，其中亚胺培南耐药率在45%~80%，而对万古霉素敏感 ^{［ 7 ， 11 , 12 , 13 ］} ，可造成该患者初始抗感染治疗效果欠佳。在使用万古霉素治疗后，患者体温、C反应蛋白、白介素-6恢复正常，临床症状及影像学均有改善，支持纹带棒状杆菌是致病菌这一判断。研究发现病原微生物感染可导致IgG4阳性浆细胞浸润和（或）血清IgG4浓度升高，出现类似 IgG4-RD 的临床表现 ^{［ 14 , 15 ］} 。针对纹带棒状杆菌使用万古霉素治疗后，患者血清IgG4仍处于高水平，排除了纹带棒状杆菌感染导致IgG4升高的可能。因此，我们认为患者纹带棒状杆菌导致的肺部感染作为合并症与IgG4-RD同时存在。

经过针对性抗感染治疗后，患者血清IgG和血沉仍升高，胸腔积液未消失，使我们重新审视是否存在非感染性疾病，特别是IgG4相关肺疾病的可能性。如何进行全身评估和获取病理组织学证据是诊断中的重要环节。研究发现PET/CT可显示IgG4-RD中特征性器官受累情况，协助诊断 ^{［ 16 ］} 。患者PET/CT检查发现，除肺部病灶外，存在双侧泪腺、舌下腺、颌下腺葡萄糖代谢弥漫性增高，而胰腺、脾脏、双肾未见明显异常。该患者入院时腹部及颈部超声检查未发现IgG4-RD中常见的胰腺、腮腺、舌下腺和颌下腺异常肿大，增加了确诊的难度。通过PET/CT提示对FDG高摄取的颌下腺进行活检，明确了IgG4-RD病理诊断。这提示功能影像学对于IgG4-RD中未出现器官肿大的病例，可提供评估器官累及的客观证据，也为留取病理提供了靶向目标，提高了诊断准确率，并为鉴别恶性肿瘤提供了更多的参考依据。另外，IgG4相关的炎症性腹主动脉瘤是IgG4-RD累及大血管的表现。患者既往有腹主动脉瘤病史，已行支架植入术治疗。此次腹主动脉CTA检查可见腹主动脉局限性动脉瘤样扩张，PET/CT中发现腹主动脉增粗，FDG摄取增高，提示有可能与IgG4-RD累及腹主动脉相关。

研究认为如有肺部等重要脏器累及，有症状的活动性IgG4-RD 患者均需治疗，同时需尽量减少治疗相关的不良反应 ^{［ 6 ， 17 ］} 。目前国内外均建议起始治疗给予泼尼松30~40 mg/d，2~4周后缓慢减量，维持疗程1~3年 ^{［ 6 ， 17 ］} 。在激素减量或停药过程中可出现病情反复或复发，但具体的激素维持时间和剂量目前无统一标准。关于免疫抑制剂以及B细胞耗竭性药物利妥昔单抗治疗的方案，国内外没有一致建议。我们采用糖皮质激素作为起始治疗，计划减量过程中，根据病情变化决定是否加入免疫抑制剂治疗。该患者出现合并纹带棒状杆菌感染，存在条件致病菌感染的危险因素，需要在进行激素治疗过程中密切观察患者血常规、感染指标的变化，以尽可能减少出现感染的可能。目前随访1年余，患者活动后喘息症状明显减轻，影像学提示肺部间质改变及实变影减少，双侧胸腔积液消失，病情好转，考虑治疗有效，可逐渐减少激素剂量，小剂量维持治疗。

总之，IgG4-RD临床表现无特异性，影像学呈多样性，肺内受累并不少见，当出现不明原因的肺实质、间质改变，胸膜增厚，胸腔积液时，应注意排除该疾病。虽然血清IgG4水平对于诊断IgG4-RD的特异性不高 ^{［ 8 ］} ，但在临床实践中可为诊断提供线索。IgG4-RD患者存在免疫功能紊乱，累及肺部可出现结构性异常，易发生机会性致病菌感染，增加了诊治的难度，需要临床关注。