患者女，62岁，因“体检发现右上肺占位2周”于2020年7月27日就诊于我院。患者2周前于当地医院体检发现右肺上叶占位（具体不详），为求进一步诊治就诊我院，门诊以“右肺占位性病变”收入院。患者偶有右侧肩胛骨区阵发性疼痛，喝水时感咽部至胃部灼烧感，无其他不适症状。既往10余年前有“胃出血”病史，保守治疗后好转；有“肩周炎”病史。否认烟酒不良嗜好，但配偶长期吸烟。无药物过敏史。否认家族性遗传性疾病史。体格检查：意识清楚，精神尚可，口唇无发绀，呼吸平稳，胸廓无畸形，两侧触诊语颤正常，叩诊两肺呈清音，听诊双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。

入院后行血常规、感染生物标志物、结核抗体、心肌酶谱、甲状腺功能、肝肾功能及呼吸系统肿瘤标志物等实验室检查和心电图、超声心动图检查，均未见明显异常。凝血功能纤维蛋白原浓度4.42 g/L，D-二聚体1.32 mg/L，均高于正常参考值。胃镜提示反流性食管炎、浅表糜烂性胃炎、十二指肠降部隆起。胸部增强CT（2020年7月28日）：右肺上叶见分叶状软组织肿块影，较大径面54 mm×50 mm，CT值约35 HU，边缘欠清，增强扫描明显不均匀强化，CT值最高约68 HU。右肺门见结节影，最大径约15 mm，纵隔居中，纵隔未见明显肿大淋巴结影。两侧胸腔未见明显积液影（ 图1 , 2 , 3 ）。入院诊断：右肺上叶占位肿瘤？右肺门淋巴结肿大；反流性食管炎；浅表糜烂性胃炎。2020年8月4日肺穿刺病理可见异型细胞呈巢片状排列，浸润性生长，灶区见色素沉着（ 图4，5 ）。免疫组化（ 图6，7 ）：CKpan（-）、HMB45（+）、S-100（弱+）、Melan-A（+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、P40（-）、P63（-）、LCA（-）。（肺）HE结合免疫组化结果，诊断：恶性黑色素瘤。结合临床其他检查，排除转移后考虑原发。进一步查头颅增强MRI：脑内未见明显异常强化影。双侧额顶颞叶多发缺血灶。脑部呈老年改变，室周脑白质变性。全腹部CT平扫：左肾微小结石；腹膜后多发小淋巴结显示。骨扫描：第9、10、11胸椎右侧缘，第2、3、4腰椎放射性浓聚稍增高，建议定期复查；双侧膝关节、右足放射性增高，考虑退行性改变。确诊：右肺上叶原发性恶性黑色素瘤（T3N1M0，ⅢA期）。

胸外科会诊建议先行免疫治疗2~3周期后复查，如能降期，再考虑手术。2020年8月11日开始应用重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体200 mg，1次/3周单药免疫治疗。治疗后1个月复查胸部CT（2020年9月18日）：右肺上叶见分叶状软组织肿块影，较大径面约29 mm×35 mm，与2020年7月28日比较，明显减小（ 图8，9 ），右肺门稍饱满。疗效评估为PR（缩小约为35.2%），继续原治疗方案并定期复查。2021年10月4日复查胸部CT：右肺上叶见分叶状软组织肿块影，较大径面约21 mm×17 mm，较前继续缩小（图10，11），右肺门稍饱满（ 图12 ）。至目前为止，患者共完成20周期信迪利单抗单药免疫治疗，末次治疗时间：2021年10月29日，总疗效PR（缩小约为61.1%）。目前一线治疗时间近15个月，病情持续缓解，胸部CT提示病灶进一步缩小，患者一般状况良好，ECOG PS评分0分，治疗过程中未出现任何免疫相关不良反应，定期复查甲状腺功能和呼吸系统肿瘤标志物等均未见异常。

分子检测：BRAF V600E突变阴性，PD-L1（22C3）：TPS 30% CPS 32（肿瘤细胞含量80%， 图13~15 ）。

讨论 恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种高度恶性的非上皮性肿瘤，最常发生于皮肤，也可以发生于口腔、食管、肛门、阴道等，一般有皮肤或黏膜黑色素瘤/痣病史。肺原发性恶性黑色素瘤（primary malignant melanoma of the lung，PMML）是一种极其罕见的肺原发性恶性肿瘤，约占肺原发性恶性肿瘤的0.01%，占MM的0.4% ^{［ 1 ］} ，在过去30年文献中仅报道了约67例病例。

PMML的发病机制仍存在争议，主要有以下几种理论 ^{［ 2 , 3 , 4 ］} ：（1）黑色素细胞作为分散的神经内分泌细胞存在于全身各处；（2）黑色素细胞在胚胎发生过程中迁移到呼吸道，在那里转化为恶性癌细胞；（3）黑色素细胞可能来源于黑色素母细胞并产生PMML，因为与位于气管、食管和咽部的其他黑色素母细胞具有相同的来源；（4）黑色素瘤细胞可能来源于多能干细胞。因此，PMML的发病机制仍需要更多的研究进一步阐明。

PMML患者发病中位年龄为60岁，男性略高于女性 ^{［ 5 ］} ，与吸烟无明显相关性 ^{［ 6 ］} 。其临床表现与其他胸部恶性肿瘤相似，包括咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛以及与转移相关的症状和体征 ^{［ 6 ］} ，多数病例无任何临床症状，体检时偶然发现，胸部C T表现为肺外周单个结节或肿块影，病变好发于左肺下叶，这与肺癌不同，肺癌更容易影响右肺上叶 ^{［ 7 ］} 。PMML容易发生远处转移，但是纵隔转移率较低。PMML和皮肤、黏膜恶性黑色素瘤在病理形态上表现一致，由巢状的上皮样细胞和（或）束状排列的梭形细胞构成，有或无黑色素沉积，坏死及核分裂易见 ^{［ 6 ］} 。根据PMML的诊断标准 ^{［ 8 , 9 ］} ，我们认为PMML的诊断必须包括临床特征、放射学特征和病理诊断 ^{［ 10 ］} 。临床特征包括既往无皮肤、黏膜等处的黑色素瘤切除病史；发病前无其他器官的黑色素瘤。影像学特征包括胸片上的异常阴影和CT上的不规则肿块或结节。病理诊断包括与MM相似的肿瘤形态，黑色素瘤细胞对支气管上皮的侵袭，支气管上皮下的“脱落”或“嵌套”等连接变化以及黑色素瘤通常伴有的复杂形态变化 ^{［ 11 ］} ，包括：（1）组织结构变化，通常表现为巢状细胞排列、腺泡状、小梁状、乳头状、漩涡状、假花环状或肾小球状；（2）细胞学变异，典型表现为巨大、大型、中型、小型梭形、印戒样、横纹肌母细胞样、浆细胞样细胞或气球样细胞；（3）不同程度的间质改变，如纤维化、黏液变性和炎性细胞浸润。由于这些变异，黑色素瘤的病理诊断有时比较困难。

PMML的重点鉴别对象为转移性肺恶性黑色素瘤，因此详细询问病史、全身体格检查以及胸部影像学检查至关重要，肺部转移性肿瘤在影像学上一般表现为双肺多发结节状密度增高影，多位于肺外周，肺门淋巴结可出现融合性肿大且能找到肺外原发病灶。该患者初诊时无明显呼吸道症状，以体检发现孤立性肺肿块入院，肺穿刺病理免疫组化提示HMB45（+）、S-100（弱+）、Melan-A（+），考虑到HMB-45是原发性黑色素瘤非常特异的标志物 ^{［ 12 ］} ，Melan-A对MM的诊断具有高度的敏感性和特异性，所以诊断考虑为肺恶性黑色素瘤。反复询问患者既往病史、详细全面的体格检查，均未发现有可见的皮肤、黏膜黑痣或黑斑，并完善身体其他部位相关影像学检查，未发现其他部位恶性肿瘤的证据。因此排除了其他常见部位恶性黑色素瘤转移至肺的可能性，故诊断为PMML。

PMML复发率高，预后极差，平均总生存期为14.3个月，手术治疗平均生存时间为24.3个月 ^{［ 6 ］} 。鉴于该病的罕见性，目前PMML 的治疗策略未有统一定论，国内外仍没有相关诊疗指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中也没有明确的PMML治疗指南，PMML 的治疗基本参照黏膜恶性黑色素瘤治疗方案。早期以原发灶完整切除为主，肺叶切除术及淋巴结清扫术为首选手术方式，加上术后辅助治疗，包括化疗、大剂量干扰素或者免疫治疗等。对于不可手术切除或者晚期的PMML，可以选择靶向治疗和免疫治疗，靶向药物BRAF抑制剂Dabrafenib（达拉菲尼）或者Vemurafenib（维莫非尼）和MEK 抑制剂Trametinib（曲美替尼）对BRAF V600E基因突变患者取得满意疗效 ^{［ 13 ］} 。然而，相比于高达约50%的皮肤恶性黑色素瘤存在BRAF突变，在其他黑色素瘤亚型中检测到BRAF突变的程度较小，既往病例分析显示PMML中BRAF突变发生率只有11.1% ^{［ 14 ］} ，本例患者即为BRAF V600E突变阴性，非靶向治疗优势人群。如果存在c-Kit突变，可以考虑使用Imatinib（伊马替尼）。对于BRAF野生型突变患者，可以使用CTLA-4抑制剂Ipilimumab（伊匹木单抗）。目前美国FDA已经批准PD-1抑制剂用于不可切除的或转移性黑色素瘤治疗，相应的药物有Nivolumab（纳武利尤单抗）、Pembrolizumab（帕博利珠单抗），效果甚佳。国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益）也被NMPA批准应用于黑色素瘤治疗。但是，2021年《CSCO黑色素瘤诊疗指南》指出中外黑色素瘤患者PD-1单抗单药疗效差异明显，比如高加索人相较于非高加索人PFS趋向更长，国人占比更高的肢端或黏膜型PFS明显更短，因此降低了免疫治疗的推荐级别或证据等级，然而，《CSCO黑色素瘤诊疗指南》从未涉及肺原发性黑色素瘤相关内容。其他治疗还包括化疗+抗血管生成药物治疗或者局部放疗，化疗+抗血管生成药物治疗方案：① 达卡巴嗪+恩度 ② 替莫唑胺+恩度 ③ 紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂 $\pm$ 贝伐珠单抗。该患者初诊时分期为T3N1M0（ⅢA期），BRAF V600E突变阴性，PD-L1 TPS 30%，肺部原发灶长径达54 mm，紧贴胸膜，胸外科建议先行免疫治疗2~3周期后复查，如能降期，再考虑手术。结合患者经济状况以及药物可及性，综合评估并充分沟通后超适应症应用信迪利单抗（达伯舒）免疫治疗，这种治疗的选择是基于获批黑色素瘤适应证的三款PD-1抑制剂在临床试验中均取得较好疗效，虽然信迪利单抗缺乏相关的临床数据，但我们认为作用机制相同的其他PD-1抑制剂应该也能够发挥出很好的治疗效果，因此，我们选择了当时价位最低的患者能够承担的信迪利单抗单免治疗，积极观察其不良反应并评估疗效。治疗后患者未出现任何免疫相关不良反应，病情持续缓解，疗效评估为PR，患者对目前治疗效果非常满意。当然这种超适应证用药在临床上是不推崇的，患者和医生均承担很大的风险。本例只是成功的个案，为罕见病的治疗提供新思路。针对后续治疗，我们已经反复与患方沟通，建议可考虑手术治疗，术后继续应用免疫辅助治疗。但患方认为病灶仍有持续缩小趋势，对手术风险和手术费用有所顾虑，故目前仍拒绝手术治疗，疾病仍在治疗和随访过程中。