患儿男，16月龄，因“反复发热5个月余，进行性呼吸窘迫、气促2周，呼吸机辅助通气3 d”于2018年1月28日转入广州医科大学附属第一医院儿科PICU。患儿11月龄起出现发热，外院胸部CT提示“肺、纵隔淋巴结结核”，查结核菌感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性，痰培养阴性，拟诊为“原发性肺结核 双上中下 涂阴；纵隔淋巴结结核”，予异烟肼（isoniazid，H）、利福平（rifampicin，R）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）三联抗结核2个月余，恢复欠佳，仍有反复发热，伴进行性气促与呼吸困难，入院前3 d因窒息、心肺复苏后予机械辅助通气外院住院，因难以维持外周血氧饱和度（SpO ₂），转入我院治疗。

患儿出生史无特殊。既往易腹泻。接种卡介苗后无明显不良反应。母亲于患儿7月龄时确诊为“腹膜结核”，与患儿有密切接触，经HRZ治疗6个月后好转。父亲体健，否认结核病史；父母双方三代家系均否认类似疾病及遗传病史，否认家族中有夭折患儿。

入院查体：体重8.7 kg，体温37.1 ℃，脉搏142次/min，呼吸机辅助通气下呼吸23次/min，SIMV模式辅助通气［VT 40 ml，PEEP 5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），FiO ₂ 30%］，SpO ₂ 95%~98%。左臂卡疤存在，双侧颈部、腋窝、腹股沟区可扪及多个淋巴结肿大，部分破溃。双肺呼吸音减弱，可闻及细湿啰音及双向干啰音。心腹查体未见异常，皮下脂肪厚度<0.8 cm。无杵状指（趾）。

实验室检查：外周血白细胞计数11.8×10 ⁹/L，中性粒细胞百分比42.9%，淋巴细胞百分比46.6%；降钙素原3.56 μg/L，C反应蛋白49 mg/L，红细胞沉降率12 mm/1 h。血气分析：pH值7.348，动脉氧分压（PaO ₂）51.8 mmHg，动脉二氧化碳分压（PaCO ₂）54.0 mmHg，动脉血氧饱和度（SaO ₂）86.7%。病原学检查：T-SPOT 阳性：抗原A（ESAT-6）孔2个，抗原B（CFP-10）孔6个。血清、咽鼻拭子、深部痰病原学检查均阴性。免疫功能检测：IgG 10.50 g/L，IgA 0.20 g/L，IgM 0.60 g/L，补体C3 0.76 g/L，补体C4 0.20 g/L。TBNK流式细胞学检测：CD3 ⁺（总T淋巴细胞）47.2%（50%~84%，括号内为参考值范围，下同），CD ³⁺/CD ⁴⁺（Th）30.7%（30%~60%），CD ³⁺/CD ⁸⁺（Ts）14.4%（13%~41%），Th/Ts比值2.13（0.71~2.48），CD ¹⁹⁺（总B淋巴细胞）48.0%（5%~18%），自然杀伤细胞2%（7%~40%）。TH1/TH2细胞因子检测：IL-2 2.15 ng/L（0~5.71 ng/L），IL-4 2.06 ng/L（0~2.80 ng/L），IL-6 3.5 ng/L（0~5.30 ng/L），IL-10 1.72 ng/L（0~4.91 ng/L），TNF-α 1.32 ng/L（0~2.31 ng/L），IFN-γ 1.35 ng/L（0~7.42 ng/L）。胸部高分辨率CT（HRCT）示：肺结核、淋巴结结核（ 图1 ）。

入院诊断：（1）重症肺炎；（2）急性呼吸衰竭；（3）原发性肺结核 双肺 涂阴；（4）纵隔淋巴结结核并支气管瘘？入院后予美罗培南抗感染，HRZ并加用利奈唑胺、阿米卡星二线抗结核治疗，静脉滴注丙种球蛋白（IVIG）支持治疗，紧急行支气管镜介入治疗，镜下右主支气管开口干酪样坏死组织严重堵塞，通气受限（ 图2 ），经钳夹清除坏死物和部分肉芽后，局部予冷冻和黏膜下异烟肼注射治疗（剂量：0.1g）。坏死物病理：支气管黏膜组织、上皮鳞状化生，黏膜下见多处凝固性坏死灶，并见类上皮细胞灶及钙化，特殊染色GMS（-），PAS（-），抗酸（+），革兰（+），组织改变为肺肉芽肿炎症，考虑为结核（ 图3 ）；肺泡灌洗液病原学：TB-DNA阳性、利福平耐药基因突变阴性，结核涂片、培养均阴性。

介入治疗后第3天拔除气管，患儿呼吸症状明显改善，血气分析：pH值7.448，PaO ₂∶109.0 mmHg，PaCO ₂∶42.2 mmHg，SaO ₂∶97.6%，入院后第10天出院并继续HRZ抗结核治疗。出院1个月后（2018年2月26日）患儿再次因呼吸困难入院，紧急行支气管镜介入清除支气管病灶后症状稳定，定期返院行介入治疗，发现不断有坏死物从纵隔淋巴结破溃入支气管，结核症状未见好转。

患儿积极、规范抗结核治疗无好转，且非耐药结核菌感染，高度怀疑特殊类型原发免疫缺陷病。在家属同意后送嘉检医学检验公司行全基因二代测序，结果提示：患儿及其母 NEMO/ IKBKG基因突变半合子突变（ 图4 ），突变位点为C.189+4A>C（chrX；153770671）， IL-12Rβ1、 IFN-γR1、 IFN-γR2、 IL-12β、 STAT1等基因均正常，父亲未见上述异常。母系家族中，外婆有上述同位基因突变（ 图5 ），舅舅无上述基因突变及同类病史（ 图6 ）。患儿细胞因子组检查：IL-12p70<0.8 ng/L（>2 ng/L），IFN-γ<6.3 ng/L（>7 ng/L）。发现IL-12、IFN-γ结果均低（检测最低值为1.35 ng/L）。至此确诊为 NEMO基因突变型遗传易感性分枝杆菌病（mendelian susceptibility to Mycobacterial disease，MSMD），见 图7 。调整治疗方案为“HRZ+左氧氟沙星+利奈唑胺”强化抗结核，定期静脉滴注IFN-γ、IVIG替代治疗后病情渐控制。已随访2年，生长发育如同龄儿童。

MSMD是一种以对弱毒性分枝杆菌（卡介苗、结核和非结核分枝杆菌）易感并治疗反应差为主要特征的遗传性疾病，属于原发性免疫缺陷病，首次由Mimouni ^{［ 1 ］} 报道于1951年，至今有15种不同基因和30类不同亚型报道 ^{［ 2 , 3 ］} ，发病率约1∶50 000 ^{［ 4 ］} ；其中 NEMO基因突变型发病率较低，约1∶250 000 ^{［ 2 ， 5 ］} 。

以“Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease、遗传易感性分枝杆菌病”为检索词语，通过PubMed、中国知网、万方数据库检索2000—2021年相关文献，共184篇英文文献、70篇中文文献。该病致病基因的突变形式多样，以IL-12Rβ1与IFN-γR1缺陷型最为常见（约44%和31%），ISG15突变最为罕见（约1%） ^{［ 2 ］} 。关于 NEMO基因型病例首次报道在1986年Frix团队一篇播散性粟粒性肺结核病的死因分析中，随后2006年Filipe-Santos等 ^{［ 6 ］} 证实了该基因的致病性，2014年Bustamante等 ^{［ 2 ］} 、Prando等 ^{［ 7 ］} 、de Beaucoudrey等 ^{［ 8 ］} 多位学者对322篇MSMD报道共406例患者进行了统计及分类，当中 NEMO基因型发生率较低，仅占2% ^{［ 2 ］} 。2018年Rosain等 ^{［ 4 ］} 新增了2个 NEMO突变位点，细化了 NEMO基因在MSMD中的分类。

对 NEMO基因突变型案例细阅，筛选出8例资料全面的病例分析 ^{［ 9 , 10 , 11 , 12 ］} 。患者来自不同国家的5个家族，均为男性，年龄1~48岁，其中3例来自美国一家系 ^{［ 10 ］} ，余5例散发。临床表现中，5例有多部位淋巴结肿大、4例出现体重下降、3例有消化道症状，感染后期多伴有咳嗽、咳痰及长期发热等；病原学中，仅1例为卡介苗感染（共3例曾接种卡介苗），1例为人型结核分枝杆菌感染，余6例为鸟分枝杆菌复合体感染；治疗上，患者均规范抗结核治疗，2例联合IFN-γ支持治疗 ^{［ 12 ］} ，治疗后3例死亡（2例单纯抗结核治疗 ^{［ 9 , 10 ］} ，1例联合IFN-γ治疗 ^{［ 12 ］} ），余5例患者均有好转，但其后3例再发结核（人型结核分枝杆菌感染）。

MSMD病因复杂，Bustamante等 ^{［ 2 ］} 2014年较系统性地阐述了其发病机制，并于2020年进行了补充 ^{［ 3 ］} ，形成相对完整的MSMD理论体系。严格来说，MSMD是一个狭义诊断，更精准的命名应是“IL-12和IFN-γ通路缺陷病”，因其临床表现远超出单纯的分枝杆菌易感性，然而分枝杆菌仍是该类疾病最常见的病原学，故一直沿用该命名，以提醒基因缺陷所驱动的孤立性传染性疾病 ^{［ 2 , 3 ， 13 ］} 。

自1996年Newport等 ^{［ 14 ］} 发现第1个MSMD致病基因后，不断有新的致病基因加入， NEMO基因为其第6个致病基因 ^{［ 5 ］} 。 NEMO作为NF-κB激酶抑制剂的调节亚基，通过“CD40-NEMO-NF-κB”信号途径，接收 Toll样受体、CD40和炎性细胞因子的传导信号，使 NF-κB释放、易位至细胞核并激活转录 ^{［ 15 ］} ，从而参与各种生理和细胞过程 ^{［ 6 ］} 。在结核感染中T细胞与巨噬细胞有相互协调作用，其中CD ⁴⁺ T细胞所分化的Th1细胞有免疫保护能力，可促进巨噬细胞的功能和免疫保护力。由CD40L调控的IL-12可诱导TH1免疫作用，IL-12刺激TH1细胞的分化，从而增加IFN-γ分泌，令激活的巨噬细胞抑制或杀灭结核分枝杆菌。当 NEMO基因突变时，单核细胞和树突状细胞的CD40信号传导减弱，导致表达CD40L的T细胞生成减少，造成T细胞依赖性途径受损 ^{［ 16 , 17 ］} ，令IL-12的分泌随之减少；其次 NEMO的突变干扰了“CD40-NEMO-NF-κB”信号传递，导致CD40依赖性途径受损 ^{［ 18 ］} ，使T细胞分泌IL-12的水平下降。两种途径的损害使血液中IL-12水平大幅下降，导致抗原呈递细胞减少，最终影响T细胞IFN-γ的分泌水平，以致宿主对结核杆菌易感及病程迁延。

NEMO基因为X连锁的隐性遗传，多为男性患儿，其选择性地损伤IL-12生产途径，使T细胞受微生物刺激后仅产生低水平的IL-12和IFN-γ ^{［ 6 ， 16 ， 19 , 20 ］} ，导致了分枝杆菌的易感性。报道中 NEMO突变型患儿多为自然感染 ^{［ 21 ］} ，少有卡介苗病，这可能与残存的IFN-γ保护功能有关，故该类型患儿多在儿童期发病 ^{［ 6 ］} 。其临床表现多样而无特异性，常见有长期反复发热、纳差、体重不增或下降、乏力虚弱，体征可见局部皮肤溃疡长期不愈，全身或局部淋巴结肿大、破溃不愈，少数有肝脾肿大，肺、皮肤软组织及骨骼结核病变 ^{［ 22 ］} 。病程上，患儿可从局限到播散性感染、一种或多种分枝杆菌种类感染 ^{［ 22 , 23 ］} ，严重者可发生致命性的感染 ^{［ 8 ， 24 , 25 ］} 。

本文患儿特点为：（1）男性婴儿起病；（2）接触结核病母亲后出现感染，T-SPOT阳性，多次检查均无耐药结核或混合感染依据，考虑为原发性肺结核感染；（3）存在严重结核感染表现，规范治疗不佳；（4）检测IL-12、IFN-γ水平下降；（5）基因检测发现 NEMO突变；（6）经强化抗结核及免疫替代治疗后改善。尽管患儿突变基因位点尚未有文献报道，但尚未有无致病性的定论，结合其临床特点、细胞因子与家系基因结果，诊断X连锁基因位点C.189+4A>C（chrX；153770671）所致的 NEMO基因突变型MSMD明确。

MSMD预后个体差异较大，但总体预后差，标准抗结核治疗仍为其主要抗感染手段 ^{［ 26 , 27 ］} ，对于影响IFN-γ生成水平的基因类型，可选择细胞因子的替补治疗：如 NEMO、 IL-12B型等可注射IFN-γ等细胞因子协同治疗，但尚缺乏大样本数据证明疗效 ^{［ 2 ， 28 ］} ；对细胞无IFN-γ反应类型患者，注射IFN-γ治疗是无效的 ^{［ 28 ］} 。Holland ^{［ 27 ］} 指出，MSMD最终治疗手段应是造血干细胞移植。本文患儿通过强化抗结核与定期IFN-γ、IVIG替代治疗后症状渐控制，生长发育渐赶同龄儿童，考虑治疗有效。

结核病为发展中国家的高发病，越来越多复杂、难治性结核病被报道。在这些患者中，应关注其免疫功能，尤其是婴幼儿期起病的、规范治疗无效者。MSMD症状隐匿、不典型，临床遇到难治性结核病例时，应积极开展免疫功能检查及基因检测。