慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和肺癌是当今病死率最高的两大呼吸系统疾病。流行病学调查结果表明，在2015年，慢阻肺在世界范围内累及17 400万例，320万例死于慢阻肺。到了2017年，全球慢阻肺病例累计54 400万例 ^{［ 1 ］} 。而在2018年，全球新增肺癌病例209万例，占肿瘤病例的11.6%，远高于2012年的报告 ^{［ 2 , 3 ］} 。美国国立肺筛查试验（NLST）寄过显示，合并气道阻塞的患者肺癌发病率增加了2.15倍。肺癌是慢阻肺患者住院和死亡的一大重要原因 ^{［ 4 ］} 。同时，只有约10%的合并慢阻肺的肺癌患者接受了慢阻肺的规范治疗 ^{［ 5 ］} 。除吸烟、空气污染等共同危险因素外，这两种疾病机制之间的关联近年来也广受关注。研究发现慢阻肺特有的炎症微环境具有促癌作用 ^{［ 6 ］} ；同时慢阻肺的易感性也取决于其易感基因 ^{［ 7 ］} ，而这些易感基因中的部分在肺癌发生发展中也发挥作用。而且易感基因也可以对肺的免疫微环境产生影响，从而对于肺癌的发生有一定作用。本文从慢阻肺合并肺癌的免疫角度和基因角度对现有研究进行梳理，阐述并分析其共通机制，探索未来治疗新靶点。

1.慢阻肺合并肺癌的固有免疫：固有免疫的进程在慢阻肺的发生发展和急性加重中发挥重要作用。在外界的刺激物或免疫因子的刺激下，中性粒细胞和巨噬细胞发生趋化聚集，释放一系列的细胞因子和蛋白酶到细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中，影响了疾病进程。中性粒细胞酯酶（neutrophil esterase，NE）为中性粒细胞分泌，其在ECM中可促进慢阻肺患者弹力纤维的降解，加重肺气肿 ^{［ 8 ］} 。巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），在ECM中亦可对慢阻肺的进程起到一定作用。MMP家族调控ECM，对慢阻肺的发展和急性加重都有一定影响。MMP-1的过度表达造成特征性的气腔扩大，与疾病的发生发展和严重程度有关 ^{［ 9 ］} 。MMP-1的多态性还对慢阻肺患者疾病严重程度有一定预测作用 ^{［ 9 ］} ；MMP-9在支气管肺泡灌洗液（BALF）中的活性与肺气肿的程度相关。慢阻肺细胞外基质中存在的多种蛋白酶，具有促进肿瘤发生发展的作用。近来研究发现，在KRAS突变小鼠中NE通过进入肿瘤核内体降解胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）促进肺腺癌进展 ^{［ 10 ］} 。亦有研究表明，巨噬细胞分泌的MMP能降解弹性纤维，促进肺癌的进展和侵袭 ^{［ 6 ］} 。MMP-1可增加腺体对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的生物利用度，降解基质结构，促进了肿瘤侵袭 ^{［ 11 ］} ；MMP-9对肿瘤血管形成至关重要，肺癌和慢阻肺均有MMP-9表达上升。从固有免疫角度，慢阻肺与肺癌之间存在着千丝万缕的联系，慢阻肺疾病进程中的固有免疫过程，为肺癌的发生发展创造了条件。在慢阻肺相关的固有免疫进程中，树突状细胞的作用不容忽视。有研究表明，在小鼠烟雾模型中，AIM2的表达随着肺招募树突状细胞和巨噬细胞而上升。而且，AIM2在肺组织中的高表达降低了肺腺癌患者的生存率。可见AIM2在COPD和肺癌之间起到一定的沟通作用，而它的表达与树突状细胞的招募存在关系。

2.慢阻肺合并肺癌的体液免疫和细胞免疫：在体液免疫方面，慢阻肺中B细胞和淋巴滤泡的增多，可以推动肺癌发生发展。有研究表明，CD20 ⁺的B细胞数量在有慢阻肺的吸烟者中高于无慢阻肺者，且戒烟之后，这些曾经的吸烟者也表现出持续的B细胞聚集。Hogg等的研究表明，B细胞和淋巴滤泡的数量与慢阻肺的严重程度呈正相关 ^{［ 12 ］} ；近期Polverino等 ^{［ 13 ］} 的研究也证实，在越严重的慢阻肺患者中，淋巴滤泡的数量和大小都有上升，且B细胞表达更多的B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）。B细胞介导的炎症反应对促进肿瘤的进展和侵袭至关重要。有研究表明，在NSCLC中，B细胞存在抗肿瘤和促肿瘤的平衡，这一平衡由调节性B细胞来调制，这种稳态取决于肿瘤微环境中的许多因素，如炎症程度、组织缺氧、肿瘤内的血管、细胞因子和细胞的浸润等。慢阻肺患者B细胞和淋巴滤泡增多，炎症反应加重，可能打破B细胞抗肿瘤-促肿瘤平衡，推动肺癌发生进展。

在细胞免疫方面，慢阻肺中T细胞的数量和种类对肺癌发生有复杂影响，值得进一步研究。CD4 ⁺ T细胞的数量和种类可以对慢阻肺的严重程度进行区分，CD4 ⁺ T细胞中Th1细胞增多提示疾病进展。慢阻肺和肺癌在T细胞方面存在一定差异：慢阻肺中主要以Th1细胞为主 ^{［ 6 ］} ，Th1细胞产生IFN-γ，邻近CD8 ⁺ T细胞产生的CXCL10等因子，和CXCR4作用可促进巨噬细胞表达MMP12，而巨噬细胞释放的IL-8又可以募集中性粒细胞，共同构成慢阻肺的免疫微环境；而在肿瘤微环境中，大多数肿瘤中浸润的淋巴细胞以Th2型为主 ^{［ 14 ］} ，与肿瘤中的髓系抑制细胞、Treg、共调解分子或其他因子等共同作用，抑制细胞毒性T细胞功能，促进肿瘤发生发展。两者联系在于，慢阻肺中特定微环境虽可能抑制已存在的肿瘤的进展，但是可能诱导新发肿瘤，新发肿瘤形成后会通过分泌细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6等）改变局部免疫微环境 ^{［ 15 ］} 。其中，炎症性细胞因子IL-1β和TNF-α在慢阻肺中可以通过活化转录因子NF-κB，从而促进多种炎症相关基因的表达。IL-1β可以促进炎症细胞的趋化，调节细胞外基质，上调一系列炎症因子的表达，推动炎症细胞的分化。TNF-α和IL-1β刺激巨噬细胞和支气管上皮细胞产生MMP-9等细胞外基质蛋白，在肺气肿的发生中发挥作用。有研究表明，IL-1β和TNF-α和慢阻肺疾病的严重程度相关，同时IL-1β还可以作为细菌感染相关慢阻肺急性加重的相关指标 ^{［ 16 ］} 。IL-6促进了肿瘤细胞的增生，通过STAT3通路，协同构建一个免疫抑制的肺内微环境。在慢阻肺患者的肺组织中可见STAT3通路的激活 ^{［ 6 ］} 。

近来有两个值得关注的方向：一是Th17 细胞，有研究指出Th17淋巴细胞在慢阻肺的发展和维持慢阻肺的炎症方面发挥重要作用 ^{［ 17 ］} 。IL-17受体A缺乏对于小鼠吸烟引起的肺气肿具有保护作用 ^{［ 18 ］} 。小鼠肺癌模型中，IL-17引起了肿瘤发生前炎症反应，促进肺癌生长 ^{［ 19 ］} 。另外，IL-17C介导的固有免疫反应对于肿瘤治疗亦有一定影响，IL-17C介导的固有免疫会降低KRAS相关肺癌对PD-1治疗的反应。另外Th17的表达增高与吸烟状态有关，而与疾病严重程度无关 ^{［ 20 ］} 。二是PD-1受体和耗竭T细胞。研究发现慢阻肺严重程度和CD8 ⁺ T细胞耗竭水平呈正相关 ^{［ 21 ］} 。Biton等 ^{［ 21 ］} 通过对合并与不合并慢阻肺的NSCLC患者组织分析发现，合并慢阻肺的NSCLC患者中CD8 ⁺细胞PD-1和TIM3表达增强，而PD-1和TIM3作为抑制性受体，可以诱导T细胞耗竭。在NSCLC中PD-1、TIM-3、CTLA-4和LAG-3的累积表达也被认为是T细胞功能丧失和肿瘤进展的标志。由此可见，在严重的慢阻肺患者中，存在PD-1等T细胞抑制性受体介导的T细胞耗竭，同时，无论是PD-1表达增加还是T细胞耗竭都可以诱导肺癌的发生。而且，有研究证实，NSCLC合并慢阻肺的患者在接受抗PD1治疗后的生存率要高于未合并慢阻肺患者，其机制尚未阐明，可能与肿瘤浸润CD8 ⁺ T细胞上PD-1和TIM3表达增强有关，也可能与合并慢阻肺患者Th1免疫增强有关，且Th1免疫相关IFN-γ可以预测抗PD-1治疗疗效，可见抗PD-1 治疗对于慢阻肺合并肺癌患者亦有可能有效。现有针对免疫调定点的药物，尤其是PD-1/PD-L1通路药物，可以提高抗肿瘤的免疫功能 ^{［ 22 ］} ，但并非对所有患者都有效。近来评估患者是否适合免疫调定点治疗的方法仍限于肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB） ^{［ 23 ］} 、肿瘤细胞PD-L1表达和反应适应性免疫的基因标记 ^{［ 24 ］} 。而慢阻肺患者中PD-1 的表达对于是否合并肺癌的预测作用还有待进一步的研究验证分析。

3.从免疫学角度看慢阻肺合并肺癌的氧化应激：氧化应激指氧自由基和抗氧化因子之间的失衡，氧自由基超过了各种抗氧化因子的抗氧化能力。慢阻肺患者H ₂O ₂较对照组有很大上升，异前列烷和丙二醛（malondialdehyde，MDA）在慢阻肺患者的EBC中增高，且慢阻肺患者中MDA水平和FEV ₁呈负相关，提示氧化应激和慢阻肺严重程度相关。在慢阻肺中，活性氧自由基的来源主要是中性粒细胞 ^{［ 25 ］} 。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）来源于髓系细胞，有代谢毒性物质的作用。MPO产生ROS 次氯酸根加重炎症细胞的氧化应激损伤，毒性和凋亡应激促进肿瘤的发生发展；氧化应激还增加细胞质p21表达，细胞周期从G1向S转化，造成肺上皮细胞凋亡/增生失衡，肺上皮细胞过度增生而促进肿瘤发生；此外氧化应激导致DNA突变，影响DNA甲基化，促进肿瘤侵袭和影响预后 ^{［ 26 ］} 。氧化应激通过形成8-OHdG，影响了DNA的甲基化。ROS 和 RNS还导致了单链和双链DNA的断裂和异常的DNA交联 ^{［ 27 ］} 。慢阻肺患者基因组中的修饰的鸟苷酸碱基7，8-2H-8-oxoG（8-oxoG）上升，8-oxoG为8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶（8-oxoguanine-DNA glycosylase，OGG1）所初步识别，催化了DNA碱基剪切修复的第一步。但是细胞的氧化应激抑制了OGG1的活动，促进了NF-κB 和DNA的连接，增强了固有和获得性免疫的表达。而且OGG1通过KRAS和肿瘤发生有关 ^{［ 28 ］} 。由此可见，慢阻肺炎症微环境促进肿瘤发生发展，抗氧化应激治疗十分必要。氧化应激过程中转录因子NRF2非常关键。NRF2敲除小鼠上皮细胞凋亡和肺气肿的发生都较对照组为重 ^{［ 29 ］} 。增强NRF2活性成为减缓肺气肿进展的优选靶点，还可以减轻应激压力，减少慢阻肺患者肺上皮细胞癌变风险，已有研究开始应用增强NRF-2活性药物抗肿瘤 ^{［ 30 ］} 。但关于NRF-2在肿瘤中的作用也有争议，在NSCLC中，NRF-2突变会导致对传统化疗耐药和不良预后 ^{［ 6 ］} 。

在氧化应激中，还有一个重要的点，就是线粒体的损伤对氧化应激的影响。线粒体在氧化应激和慢性炎症中都有非常重要的作用，近期的证据更多地将慢阻肺患者中的氧化应激和线粒体损伤相联系。慢阻肺患者中的线粒体损伤会导致氧化应激和慢性炎症的增加，进一步增加了肿瘤发生的风险 ^{［ 27 ］} 。虽然线粒体来源的ROS 对细胞信号传导很重要，但是过量的产生会影响细胞膜的完整性，破坏脂质，蛋白和DNA ^{［ 31 ］} 。基于对慢阻肺，肺癌，炎症和线粒体功能不良之间的联系的考量，线粒体功能的恢复可能是一个治疗的靶点。

4.慢阻肺合并肺癌的基因易感性：慢阻肺中的一些基因突变不仅对慢阻肺的发生发展有作用，对慢阻肺合并肺癌的发生也发挥一定作用。目前发现慢阻肺易感基因包括：15q25位点上的CHRNA3/CHRNA5/IREB2 ^{［ 32 ］} 、HHIP ^{［ 33 ］} 、MMP1 ^{［ 11 ］} 、MMP12 ^{［ 34 ］} 、FAM13A ^{［ 35 ］} 、SFTPD ^{［ 36 ］} 、AGER ^{［ 37 ］} 、FBLN5、RIN3 ^{［ 38 ］} 、TGFB2 ^{［ 39 ］} 、CYP2A6 ^{［ 40 ］} 、MTCL1、SERPINA1、DLC1 ^{［ 41 ］} 、SOWAHB、TRAPPC9、KIAA1462、VWA8、MYO1D ^{［ 42 ］} 、AGPHD1 ^{［ 43 ］} 、TERT gene ^{［ 44 ］} 和PTPRO ^{［ 45 ］} 等。除此之外，Tp53，XPC，p21 WAP/CIP1，RB1，CYP1A1，EPHX1，MPO 均为致癌和与慢阻肺病理过程相关的基因 ^{［ 46 ］} 。SERPINA1基因突变可导致严重α1抗胰蛋白酶缺乏，促进慢阻肺发生发展。Cho et al 的一项大型GWAS 和Meta分析证实CHRNA3、CHRNA5、FAM13A及HHIP位点与慢阻肺风险增加有关。这些基因中有部分亦被证实可以影响肺癌的发生发展。有基因组研究确认15q25位点CHRNA3/CHRNA5/IREB2以及FAM13A使肺癌发生风险上升 ^{［ 35 ］} 。此外，也有研究认为MMP12可以作为肺癌的早期诊断抗体之一，联合其他抗体可以提高其敏感度和特异度 ^{［ 47 ］} 。除了这些易感基因，一项3 553个NSCLC标本的转录组学和结果分析显示14个线粒体相关的基因在肺肿瘤中的表达与患者的病死率相关。其中，PGAM5是一种与线粒体相关的基因，仅在肺泡巨噬细胞中表达，在吸烟的慢阻肺患者中表达最高，在肿瘤组织中，PGAM5在恶性和癌前上皮细胞和肿瘤周围相关的巨噬细胞中都能检测到。慢阻肺患者的肺癌边缘的巨噬细胞中存在高表达PGAM5的趋势，PGAM5在在肿瘤组织中的表达和特定巨噬细胞亚群相关，同时与患者病死率相关 ^{［ 48 ］} 。由此也可见，部分易感基因可以通过在各种免疫细胞中的表达改变，从而对肺的免疫微环境造成一定的影响，由此从免疫角度影响慢阻肺合并肿瘤的发生。慢阻肺和肺癌的发生与发展与多种因素相关，单基因影响有限，多组学分析的生物学网络可以更好解释其机制。

5.microRNA在慢阻肺合并肺癌中的调控作用：microRNA是一种短小、单链的RNA，在多种疾病的病理生理过程中发挥重要作用。在慢阻肺中，microRNA不仅影响慢阻肺进程，还可以区分慢阻肺亚型。多种microRNA在气道炎症，气道重构和气道高反应性中均发挥着十分重要的作用 ^{［ 49 ］} 。而在肺癌中，microRNA可以区分肺癌的影像学分型，还可以早期诊断肺癌及判断预后 ^{［ 50 ］} 。有文献表明let-7 家族、miR-34家族（miR-34a、miR-34b和miR34c）、miR-200家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c和miR-429）具有抑癌作用，在肺癌和慢阻肺中表达下调，通过抑制原癌基因发挥其作用，比如let-7家族，作为最早发现的microRNA，可以抑制RAS、MYC和HMGA2的表达；miR-34家族直接由p53调控，控制细胞周期阻滞和凋亡。miR-21、miR17-92 cluster（miR-17-3p、miR-17-5p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92a）、miR-221/222具有致癌作用，在肺癌和慢阻肺中表达上调 ^{［ 50 ］} ，其中，miR-21作为最有代表性的具有致癌作用的microRNA，通过抑制凋亡，抑制对RAS/MEK/ERK通路的负性调节发挥其致癌作用。同时，microRNA不仅在组织中存在，在体液中的分泌也较为活跃，且相对稳定，具有成为诊断指标和治疗靶点的潜力。有研究表明，在痰液中miR-21的表达上升有助于鉴别实质性肺结节（solitary pulmonary nodules，SPN）的良恶性，将其和CT结合无疑具有更好的对慢阻肺合并肺癌的诊断作用。对microRNA的研究有助于解释慢阻肺合并肺癌的机制，但是其作用绝不仅限于理论，对慢阻肺患者是否并发肺癌有预测作用，且作为治疗靶点的潜力也不遑多让，对此研究具有一定前景。

6.结语：慢阻肺合并肺癌的机制研究仍方兴未艾，更多的靶点还有待进一步研究和验证。本文从慢阻肺合并肺癌的免疫角度和基因角度综述了其共通机制及治疗新靶点。对慢阻肺合并肺癌的机制阐释一方面有助于慢阻肺患者发生肺癌的监测和预防，早期识别高风险患者；另一方面有助于对慢阻肺合并肺癌的治疗新靶点开发。比如，对PD-1和耗竭T细胞在慢阻肺合并肺癌中的进一步研究，对抗PD-1肿瘤治疗起到一定补充作用，更符合精准医疗时代要求，同时也对慢阻肺合并肺癌的预后起到一定的预测作用；microRNA在肿瘤方面的研究早已如火如荼，而将其用于慢阻肺的研究才初现峥嵘，对这一方面深入研究必将有助于慢阻肺合并肺癌的治疗和预后判断。在精准医疗时代，慢阻肺和肺癌作为最为常见、病死率最高的两大呼吸系统疾病，上述研究无疑将有助于监测、预防和更加有针对性疗法的探索，这对于减轻这两大疾病已经过高的社会负担，缓解患者痛苦是至关重要的。