多发性骨髓瘤相关静脉血栓栓塞症防治中国专家共识（2022年版）
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组 
中华医学会血液学分会血栓与止血学组
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.003
Expert consensus on the prevention and treatment of multiple myeloma related venous thromboembolism in China (2022)
Plasma Cell Disease Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association
Thrombosis and Hemostasis Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association
Hu yu
Wu Depei
Huang Xiaojun
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.003
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摘要
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性疾病,由于大多数患者为高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致高凝状态、应用免疫调节剂（IMiD）和大剂量糖皮质激素以及因手术或疼痛制动等危险因素，容易并发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）。VTE的发生不仅限制了治疗药物的应用，还严重影响患者的生活质量、致残甚至威胁生命。为了规范国内MM的治疗、降低患者VTE风险，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组、血栓与止血学组联合召集国内相关领域专家，基于不同级别循证医学依据制定本版中国MM相关VTE防治专家共识。
引用本文
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 多发性骨髓瘤相关静脉血栓栓塞症防治中国专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(09)：726-731.
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性疾病,由于大多数患者为高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致高凝状态、应用免疫调节剂（IMiD）和大剂量糖皮质激素以及因手术或疼痛制动等危险因素，容易并发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）。VTE的发生不仅限制了治疗药物的应用，还严重影响患者的生活质量、致残甚至威胁生命。为了规范国内MM的治疗、降低患者VTE风险，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组、血栓与止血学组联合召集国内相关领域专家，基于不同级别循证医学依据制定本版中国MM相关VTE防治专家共识。
一、MM相关VTE的临床表现
二、MM相关VTE的诊断
MM的诊断主要参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》
[
3
]。VTE的诊断需综合临床表现或临床评分并结合D-二聚体定量分析和相关的超声检查或增强CT、MRI进行评价，必要时采用血管造影术进行明确或排除。DVT、PE的临床评分建议采用Wells评分系统
[
4
,
5
]（
表1
、
表2
），据此作出VTE可能性高低的临床判断。对疑似新发的DVT或PE患者，若D-二聚体结果正常则有助于排除诊断。
| 因素 | 积分 |
|---|---|
| 活动性肿瘤 | +1 |
| 下肢瘫痪或近期石膏固定 | +1 |
| 制动大于3 d或近1个月内拟行大型手术 | +1 |
| 沿深静脉走行局部压痛 | +1 |
| 全腿肿胀 | +1 |
| 小腿肿胀大于3 cm（与无症状侧相比） | +1 |
| 单侧凹陷性水肿 | +1 |
| 浅静脉侧支循环 | +1 |
| 既往有深静脉血栓史 | +1 |
| 临床表现类似DVT的其他诊断 | -2 |
深静脉血栓（DVT）Wells评分
[
4
]
注：临床可能性：不可能：总分≤2分（发生率4%）；有可能：总分>2分（发生率27%）
| 因素 | 积分 |
|---|---|
| 其他诊断的可能性低于PE | +3 |
| 有深静脉血栓（DVT）症状和体征 | +3 |
| 心率>100次/min | +1.5 |
| 既往静脉血栓栓塞症（VTE）病史 | +1.5 |
| 4周内制动或手术 | +1.5 |
| 活动性肿瘤 | +1 |
| 咯血 | +1 |
肺栓塞（PE）Wells评分
[
5
]
注：临床可能性低：总分≤1分（发生率4%）；临床可能性中：总分2~6分（发生率21%）；临床可能性高：总分>6分（发生率67%）；不可能：总分≤4分（发生率8%）；可能：总分>4分（发生率41%）
三、MM相关VTE的鉴别诊断
临床上疑似DVT的患者需要与肌肉扭伤或断裂、下肢扭伤、淋巴管炎或淋巴管梗阻、静脉逆流、腘窝囊肿、蜂窝织炎、肾功能不全导致的下肢肿胀、膝关节病变等鉴别；疑似PE的患者需要与心肺功能异常的各种疾病相鉴别，主要包括肺炎、胸膜炎、气胸、急性肺水肿、支气管扩张、心肌梗死、心肌炎及心包炎、心包填塞等。
四、MM相关VTE的风险因素
MM相关VTE通常在MM诊断后1年内（大多在诊断后6个月内）或MM复发时发生
[
6
,
7
]。MM相关VTE风险因素见
表3
。其中，治疗相关因素显著增加了MM相关VTE的发生率，常见治疗药物的VTE相关风险见
表4
。无治疗相关因素时，MM相关VTE的发生率为3%~4%，单用IMiD、单用糖皮质激素或美法仑联合糖皮质激素（MP方案）不增加MM相关VTE的发生率，IMiD联合其他药物（如糖皮质激素或蒽环类为主的多药化疗）可使MM相关VTE发生率增高至10%~34%
[
6
,
7
,
8
]。中国人群MM相关VTE的数据报道较少，有限的数据显示IMiD联合糖皮质激素在中国MM人群中的VTE发生率为3.3%~5.5%
[
9
,
10
,
11
]。
| 患者因素 | |
| 高龄 | |
| 既往VTE病史 | |
| 近期手术史 | |
| 制动 | |
| 合并其他基础疾病（肥胖、糖尿病、心肌梗死等） | |
| 疾病相关因素 | |
| 高M蛋白血症 | |
| 继发淀粉样变性（以肾病综合征为主要表现者） | |
| 治疗相关因素 | |
| 免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺） | |
| 蒽环类为主的多药化疗 | |
| 糖皮质激素 | |
| 卡非佐米 | |
| 促红细胞生成素 | |
| 中心静脉置管 | |
多发性骨髓瘤（MM）相关静脉血栓栓塞症（VTE）的常见危险因素
| 药物 | VTE相关性 |
|---|---|
| 沙利度胺 | 单药不增加VTE风险，联合化疗或糖皮质激素显著增加VTE风险 [ 7 ] |
| 来那度胺 | 至少在复发患者中单药不增加VTE风险 [ 12 ]，联合糖皮质激素显著增加VTE风险 [ 13 , 14 ] |
| 泊马度胺 | 数据有限，在大部分临床试验中已常规给予VTE预防处理 [ 15 , 16 ] |
| 蒽环类为主的多药化疗 | 蒽环类为主的多药化疗可增加VTE风险 [ 6 ] |
| 糖皮质激素 | 单药或联合美法仑时不增加VTE风险 [ 17 , 18 ]，和IMiD合用时增加VTE风险（高剂量时更为显著） [ 13 , 14 ] |
| 卡非佐米 | 与IMiD和糖皮质激素合用时，增加VTE风险 [ 19 , 20 ] |
| 硼替佐米 | 联合IMiD和糖皮质激素不增加VTE风险，甚至可能降低IMiD的VTE风险 [ 21 ] |
| 伊沙佐米 | 单药 [ 22 , 23 ]或联合IMiD和糖皮质激素 [ 24 , 25 ]不增加VTE风险 |
| 美法仑 | 单药或与糖皮质激合用时不增加VTE风险 [ 17 , 18 ] |
| 达雷妥尤单抗 | 单药或与其他药物合用时，不增加VTE的风险，甚至有降低VTE风险的倾向 [ 26 , 27 ] |
| 塞利尼索 | 目前尚无VTE相关性的报道 |
多发性骨髓瘤（MM）常用药物的静脉血栓栓塞症（VTE）相关风险
注：IMiD：免疫调节剂
五、MM相关VTE的预防
（一）MM相关VTE的分层预防策略
对于MM患者VTE的预防，国际骨髓瘤工作组（IMWG）
[
28
]、欧洲骨髓瘤网络（EMN）
[
29
]、美国国立综合癌症网络（NCCN）
[
30
]等均推荐采用分层预防的策略。我们综合不同循证级别的研究及国外指南
[
30
,
31
,
32
,
33
,
34
]，结合国内MM患者的临床特征和适用的治疗，拟定了中国MM患者VTE风险分层系统（
表5
），根据不同的风险分层采用阿司匹林、华法林、低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）或直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants, DOAC）进行预防。由于VTE的风险在开始治疗后6个月内最高
[
6
,
7
]，建议VTE预防至少6个月
[
6
]。强调开始VTE预防时的基线评估及后续的动态监测。后续VTE预防与否以及使用何种预防策略需综合原发病治疗效果、后续治疗方案的选择、并发症和出血风险等因素进行评价。
| 因素 | 积分 | |
|---|---|---|
| 个体和疾病因素 | ||
| 遗传性易栓症 [ 35 ] | 6 | |
| VTE家族史 | 5 | |
| VTE病史 | 5 | |
| 狼疮抗凝物阳性 | 4 | |
| 骨盆、臀部或股骨骨折 | 4 | |
| 浅静脉血栓病史 | 3 | |
| 患者需要卧床超过72 h | 2 | |
| 大手术（1个月内） | 2 | |
| 抗心磷脂抗体阳性 | 2 | |
| 年龄>75岁 | 2 | |
| 年龄60~75岁 | 1 | |
| 体质指数≥25 kg/m 2 | 1 | |
| M蛋白浓度≥30 g/L [ 36 , 37 ] | 1 | |
| 充血性心力衰竭（1个月内） | 1 | |
| 急性心肌梗死 | 1 | |
| 肺功能异常（慢性阻塞性肺疾病） | 1 | |
| 糖尿病 | 1 | |
| 肾病综合征 | 1 | |
| 治疗因素 | ||
| 免疫调节剂 | 4 | |
| 每周期地塞米松总量>160 mg | 4 | |
| 每周期地塞米松总量120~160 mg | 2 | |
| 蒽环类为主的多药化疗 | 3 | |
| 卡非佐米 [ 19 , 20 ] | 2 | |
| 中心静脉置管 | 2 | |
| 促红细胞生成素 | 1 | |
阿司匹林：推荐用于MM相关VTE低危患者，推荐剂量100 mg/d，可有效预防VTE的形成。因为效果尚不明确，不推荐用于高危患者。
LMWH：推荐MM相关VTE高危患者采用预防剂量LMWH（如依诺肝素40 mg/d），极高危患者可采用治疗剂量LMWH（如依诺肝素1 mg/kg每日2次）进行VTE预防
[
33
]。
DOAC：由于阿哌沙班目前在国内仅批准用于髋关节置换术后DVT预防，故推荐MM相关VTE高危患者采用预防剂量的利伐沙班10 mg/d，极高危患者可采用治疗剂量利伐沙班（20 mg/d）进行VTE预防
[
31
]。
使用任何VTE预防药物都伴有出血风险，出血风险的评估应伴随整个血栓预防过程，MM患者出血风险的评估可参考
表6
[
40
]。当患者存在大出血或活动性出血等药物预防禁忌时，可考虑选用机械预防手段（如逐级加压弹力袜或间歇性充气加压）。待出血风险降低至可接受药物或消除时，若仍存在VTE的风险因素，可停止机械预防转为药物预防
[
41
]。由于治疗药物的选择可以显著改变MM相关VTE的风险，对于高出血风险或有相关禁忌无法使用药物预防的患者，推荐首选硼替佐米、伊沙佐米及达雷妥尤单抗等无明显促血栓风险的药物组合，尽量避免IMiD、多药化疗及大剂量糖皮质激素为主的药物组合，以防止高VTE风险和高出血风险并存的临床困境。
| 风险因素 | 积分 |
|---|---|
| 活动性消化道溃疡 | 4.5 |
| 3个月内出血史 | 4 |
| 血小板计数<50×10 9/L | 4 |
| 年龄≥85岁 | 3.5 |
| 肝功能不全（凝血酶原时间国际标准化比值>1.5） | 2.5 |
| 重度肾功能不全（肾小球滤过率<30 ml/min/1.73 m 2） | 2.5 |
| 入住重症监护病房（ICU） | 2.5 |
| 中心静脉置管 | 2 |
| 风湿性疾病 | 2 |
| 活动性肿瘤 | 2 |
| 年龄40~84岁 | 1.5 |
| 男性 | 1 |
| 中度肾功能不全（肾小球滤过率30~59 ml/min/1.73 m 2） | 1 |
多发性骨髓瘤（MM）出血风险评估
注：<7分为低风险组，≥7分为高风险组
（二）伴肾功能不全和血小板减少患者的预防策略调整
MM患者常因疾病本身或治疗药物的不良反应出现肾功能不全、血小板减少。肾功能不全时使用阿司匹林可能加重肾脏病变，应慎用，可选择予以华法林治疗，并根据INR 2.0~3.0进行剂量调整。对于严重肾功能损伤（肾小球滤过率<30 ml/min/1.73m
2）的患者，使用LMWH进行VTE预防时应考虑减量，有条件时进行抗Xa活性监测
[
42
]，不推荐使用利伐沙班。血小板计数>50×10
9/L的患者，因血小板减少导致的出血风险相对较低，若无出凝血指标异常或活动性出血，药物预防通常无需调整剂量。血小板计数<50×10
9/L的患者，目前安全性数据有限，建议综合评估出血和VTE的风险后给予个体化治疗。
六、MM相关VTE的治疗及随访
推荐参考肿瘤相关VTE的处理。
存在抗凝禁忌证的近端DVT或PE可考虑置入静脉滤器
[
43
]。
无抗凝禁忌证的MM相关VTE应尽快启动抗凝治疗，可综合患者的并发症、个人意愿及药物安全性选择DOAC、LMWH或华法林。若采用利伐沙班，建议初始剂量15 mg每日2次，持续3周后改为20 mg/d
[
44
]。若采用LMWH，依诺肝素可予1 mg/kg每日2次，持续1个月后改为1.5 mg·kg
-1·d
-1[
45
]；达肝素200 U·kg
-1·d
-1，1个月后改为150 U·kg
-1·d
-1[
46
]。若采用华法林，一般先应用LMWH至少5 d（依诺肝素1 mg/kg每日2次或达肝素200 U·kg
-1·d
-1[
47
，
48
]），至INR≥2.0再过渡到华法林单药，根据INR 2.0~3.0进行剂量调整。
抗凝治疗的疗程至少3~6个月。MM处于活动期时可综合评估血栓复发和出血风险后给予超过6个月的抗凝治疗。MM相关VTE复发的患者需要考虑长期抗凝治疗。
对伴有血流动力学异常的PE或大面积的DVT伴严重症状性肿胀或危及下肢的缺血患者，需同时启动导管或手术取栓或溶栓治疗以减少远期并发症
[
49
]。常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶和新型重组组织型纤溶酶原激活剂（如阿替普酶）。
目前尚无研究探讨MM相关VTE发生后是否需要停用MM药物治疗，考虑到IMiD等MM治疗药物的促血栓风险，因此建议进行MM相关VTE抗凝治疗的同时谨慎使用或减量使用IMiD、蒽环类为主的多药化疗及大剂量糖皮质激素为主的药物组合，或考虑替换为硼替佐米、伊沙佐米、达雷妥尤单抗等无明显促血栓风险的药物组合。
（执笔：孙春艳、张波）
参与指南讨论的专家（按姓氏拼音排列）：蔡真（浙江大学医学院附属第一医院）；陈文明（首都医科大学附属北京朝阳医院）；程韵枫（复旦大学附属中山医院）；韩悦（苏州大学附属第一医院）；侯健（上海交通大学医学院附属仁济医院）；侯明（山东大学齐鲁医院）；侯宇（山东大学齐鲁医院）；胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；黄瑞滨（南昌大学第一附属医院）；黄晓军（北京大学人民医院）；李剑（中国医学科学院北京协和医院）；李娟（中山大学附属第一医院）；路瑾（北京大学人民医院）；梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；孙春艳（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；唐亮（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；吴德沛（苏州大学附属第一医院）；杨林花（山西医科大学第二医院）；张波（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；张磊（中国医学科学院血液病医院）；赵永强（中国医学科学院北京协和医院）；周虎（河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院）；周荣富（南京鼓楼医院/南京大学医学院附属鼓楼医院）；周泽平（昆明医科大学第二附属医院）；朱铁楠（中国医学科学院北京协和医院）
参考文献
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备注信息
A
胡豫：华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉 430022，Email：
moc.621uyuh_rd；
B
吴德沛：苏州大学附属第一医院，苏州 215006，Email：
moc.361iepeduwrd；
C
黄晓军：北京大学人民医院，北京 100044，Email：
nc.moc.liamdemmrhjx
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