病例报告
ENGLISH ABSTRACT
原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤1例
李波
山常国
洪伟平
李海南
林涛
汪文胜
王展航
蔡林波
作者及单位信息
·
DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220320-00216
Primary central nervous system T-cell lymphoma: a case report
Li Bo
Shan Changguo
Hong Weiping
Li Hainan
Lin Tao
Wang Wensheng
Wang Zhanhang
Cai Linbo
Authors Info & Affiliations
Li Bo
The First Department of Neurology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Shan Changguo
Department of Oncology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Hong Weiping
Department of Oncology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Li Hainan
Department of Pathology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Lin Tao
The Second Department of Neurosurgery, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Wang Wensheng
Department of Radiology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Wang Zhanhang
The First Department of Neurology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
Cai Linbo
Department of Oncology, Guangdong Sanjiu Brain Hospital, Guangzhou 510510, China
·
DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220320-00216
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摘要

原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤(PCNSTL)临床上罕见,因其临床症状、影像学没有特异性而病理形态不典型容易被延误诊断。文中报道1例45岁的男性患者,因视物重影3个月,左侧肢体麻木2个月,言语欠清1周入院。入院后影像学检查考虑淋巴瘤或淋巴细胞增殖性病变可能性较大,行脑活组织检查病理镜下未见典型肿瘤细胞,考虑“淋巴瘤治疗后改变,与炎性疾病相鉴别”。1个月后患者病情进展,复查影像学显示病灶范围较前扩大,强化程度较前明显,仍考虑为淋巴瘤或淋巴细胞增殖性病变可能。为明确诊断进行二次活组织检查,病理镜下仍未见到典型肿瘤样淋巴细胞。最后进行基因重排,结果显示T细胞受体(TCR)基因重排β和γ链均有阳性突变。结合细胞形态、免疫表型及TCR基因重排结果,患者最终诊断为PCNSTL。文中就PCNSTL的临床症状、影像学特点、实验室检查、病理学特征、诊断及鉴别诊断进行文献复习,以提高临床医生对此类少见疾病的认识。

中枢神经系统肿瘤;淋巴瘤,非霍奇金;淋巴瘤,T细胞;磁共振成像;活组织检查;病理学,临床
ABSTRACT

Primary central nervous system T-cell lymphomas (PCNSTL) are rare, the clinical symptoms and radiographic imaging of which are unspecific, and the pathological morphology is antypical, leading to misdiagnosis and delays in treatment. A 45-year-old male patient with diplopia accompanied by numbness and dysarthria was reported in this paper, which was considered as "lymphoma or lymphoproliferative lesions" on magnetic resonance imaging (MRI) while no typical tumor cells in brain biopsy. The clinical symptoms worsened one month later and the reexamined MRI showed that the scope of the lesion was enlarged and the enhancement was more obvious than before, which was still considered as lymphoma or lymphoproliferative lesion. The second biopsy was performed and still no typical tumor lymphocytes were seen. Finally, gene rearrangement was carried out and showed the β and γ chains both present positive mutations in T cell receptor (TCR) gene rearrangement. Combined with cell morphology, immunophenotype and TCR gene rearrangement results, the patient was finally diagnosed as PCNSTL. This article reviewed the clinical symptoms, imaging features, laboratory examinations, pathological characteristics, diagnosis and differential diagnosis of PCNSTL, so as to improve the understanding of this rare disease.

Central nervous system neoplasms;Lymphoma, non-Hodgkin;Lymphoma, T-cell;Magnetic resonance imaging;Biopsy;Pathology, clinical
Cai Linbo, Email: kh.deflaabcidemrcobniliac
引用本文

李波,山常国,洪伟平,等. 原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤1例[J]. 中华神经科杂志,2022,55(12):1396-1401.

DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20220320-00216

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原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas,PCNSL)是指原发并局限于中枢神经系统的结外非霍奇金(non-hodgkin′s lymphoma,NHL)淋巴瘤,可原发于脑实质、软脑膜、脊髓、眼部,不伴有全身其他系统的播散 1,约占原发性颅内肿瘤的4% 2,占NHL淋巴瘤的2%~3% 3。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是其主要的组织学类型 4,其他少见的组织学类型包括滤泡型淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等 5。T细胞淋巴瘤临床罕见,国外最大样本统计约占PCNSL的2% 6,国内统计的数字为4% 4。几乎所有PCNSL均属于高级别NHL,细胞生长指数在50%以上;低级别NHL是指细胞生长指数在20%以下的淋巴瘤,大多为形态较小的成熟淋巴细胞,轻度异型性,因临床症状、影像学不典型容易被延误诊断 7
中枢神经系统T细胞淋巴瘤和低级别淋巴瘤均属临床罕见且容易误诊的类型。我们报道1例原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤(primary central nervous system T-cell lymphoma,PCNSTL),且属于低级别淋巴瘤的患者,在临床诊断过程中历经困惑,最后联合免疫表型、TCR基因重排确诊,以提高临床医生对此类疾病的认识。
临床资料 患者男性,45岁,因“视物重影3个月,左侧肢体麻木2个月,言语欠清1周”于2021年8月6日入我院。患者2021年5月初无明显诱因出现视物重影,为左右重影,无视力下降,无头晕、头痛等不适,至当地医院眼科就诊,诊断为“散光”,予以佩戴眼镜治疗后症状未见改善。6月出现左眼活动受限,伴左眼视力下降,症状持续存在并出现右眼活动受限。7月上旬出现左侧肢体麻木,逐渐加重并出现左侧肢体乏力、走路拖步。7月下旬出现口周麻木,讲话言语欠清,偶有饮水呛咳。7月26日于当地医院住院,头颅MRI+增强提示:右侧小脑、脑桥、颞叶内侧多发斑片状长T 1、长T 2异常信号,FLAIR序列呈高信号,增强后呈斑片状轻度强化;颈椎MRI+增强未见异常;肌电图、脑电图未见异常。腰椎穿刺脑脊液压力正常,白细胞计数60×10 6/L(正常值0~5×10 6/L),蛋白0.52 g/L(正常值0.15~0.45 g/L);脑脊液细胞学、寡克隆区带、病原微生物二代测序均未见异常;血清及脑脊液水通道蛋白4抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体、胶质纤维酸性蛋白抗体、自身免疫性脑炎抗体、抗神经节苷脂抗体均为阴性;血管炎抗体谱、风湿免疫系列、甲状腺抗体、红细胞沉降率、C反应蛋白、传染病、肿瘤标志物检查均未见异常。当地医院诊断为“中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病”,予大剂量甲泼尼龙冲击治疗(500 mg/d,共3 d)后症状未见明显改善于8月6日转入我院。患者平素体健,无基础疾病。个人史、家族史无特殊。
入院时体格检查:生命体征平稳,心脏、肺、腹部体格检查均未见异常。神经系统体格检查:意识清楚,时间、地点定向力正常,注意力减退,理解力减退,近期记忆力减退,简单计算“93-7”不能完成。构音不清,舌音、唇音障碍。左侧眼球内收固定,双侧眼球外展受限,双眼水平震颤。左侧上下肢肌张力减低,左上肢肌力Ⅳ -级,左下肢肌力Ⅳ级,左侧指鼻、误指、跟膝胫试验欠稳准,Romberg征睁眼、闭目均为阳性,宽基底步态。左侧上下肢痛温觉减退、深感觉未见异常。左侧肱二头肌、肱三头肌、膝反射减弱,浅反射未见异常,左侧巴宾斯基征阳性。脑膜刺激征阴性。行头颅MRI+增强+DWI+磁共振波谱(magnetic resonance spectrum,MRS)+动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)检查结果提示:右侧桥臂、脑桥、中脑、右侧丘脑、右侧颞叶多发斑片状稍长T 1、稍长T 2异常信号( 图1A 、B),FLAIR呈高信号( 图1C ),DWI呈稍高信号( 图1D ),增强示斑片状、线样明显强化( 图1E );头颅CT示右侧桥臂、中脑、颞叶局部略肿胀,示斑片状稍高密度影( 图1F );MRS示脑桥病灶区N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartic acid,NAA)峰明显下降,胆碱峰升高( 图1G );MRI-ASL病灶区呈等灌注。综合以上影像考虑“淋巴瘤或淋巴细胞增殖性病变可能性较大”。血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase)112.3 U/L(正常值120.0~250.0 U/L),血清白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)<5.0 pg/mL(正常值≤9.1 pg/ml),脑脊液IL-10 5.99 pg/mL(正常值≤9.10 pg/ml)。完善胸部、腹部CT检查均未见异常,建议行脑活体组织检查(活检)进一步明确诊断。
原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤患者第1次入院时影像学特点。头颅磁共振成像示右侧颞叶内侧、中脑多发斑片状稍长T 1、稍长T 2异常信号(A、B),液体衰减反转恢复序列呈高信号(C),弥散加权成像呈稍高信号(D),增强呈斑片、线样强化(E),头颅CT呈稍高密度影(F),磁共振动脉自旋标记脑桥病灶区N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰明显下降,胆碱峰升高(G)
Radiologic morphology at first admission of the primary central nervous system T-cell lymphoma patient. Magnetic resonance imaging showed slightly long signals on T 1-weighted and slightly long signals on T 2-weighted (A, B), high signals on fluid attenuated inversion recovery (C), slightly high signals on diffusion weighted imaging (D), patchy and linear enhancement on T 1-weighted precontrast imaging (E), slightly high density on head CT (F), and magnetic resonance-arterial spin labeling showed N-acetyl aspartic acid (NAA) peak decreased significantly, choline peak increased (G)
经患者家属知情同意后,患者于8月13日行立体定向活检术,病理镜下见小至中等大小的淋巴细胞样肿瘤细胞弥漫分布,瘤细胞形态较为一致,核轻度异型性,染色质均一,核仁不易见,未见核分裂象。免疫组织化学标志物:CD 3(+),CD 20(部分+),胶质纤维酸性蛋白、Olig-2、P53、NF、Sall-4、CD 34、BRAF、IDH-1均(-),CD 30(少数+),H3K27me3(+,未见缺失),Ki-67(约10%+)。EB病毒原位杂交(Epstein-Barr-encoded-RNA,EBER)结果为(-)。考虑淋巴瘤治疗后改变,与炎症性疾病相鉴别。患者临床高度提示淋巴瘤,但根据组织形态不能确诊。经过院内多学科会诊,建议停用激素1个月后再次活检。
患者病情持续进展,出现意识水平下降,言语不清、左侧肢体无力加重。9月25日复查头颅MRI+增强结果提示:“双侧桥臂、脑桥、中脑、右侧丘脑、右侧颞叶示多发病灶范围较前增大,脑干较前肿胀,现累及左侧丘脑,增强扫描示病灶内呈斑片状、线样中等强化,强化范围较前增大,强化程度较前明显( 图2 )”,仍考虑为“淋巴瘤或淋巴细胞增殖性病变可能”。复查腰椎穿刺脑脊液压力110 mmH 2O(1 mmH 2O=0.009 8 kPa),白细胞计数3×10 6/L,蛋白0.36 g/L,淋巴细胞97%,脑脊液细胞学、流式细胞术均未见明显异型淋巴细胞。为明确诊断,经家属知情同意后于10月16日再次活检。第2次活检取新发病灶的强化部位进行,病理镜下形态与第1次活检类似,为小至中等大小的淋巴细胞样肿瘤细胞弥漫分布( 图3A ),瘤细胞形态较为一致,核轻度异型性,染色质均一,核仁不易见,未见核分裂象( 图3B )。免疫组织化学标记:CD 3(+),CD 5(+),CD 8(+),CD 38(少数+),CD 20(部分+),CD 79、CD 56、CD 30、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、S-100均(-),Ki-67(约10%+; 图3 C~G)。原位杂交:EBER(-; 图3H )。提示淋巴细胞增殖性病变,建议行T细胞及B细胞基因重排协助诊断。10月29日基因重排结果显示:T细胞受体(T cell receptor,TCR)基因重排β和γ链均有阳性突变,免疫球蛋白基因重排阴性。行骨髓穿刺未见异常。结合细胞形态、免疫表型及TCR基因重排结果,患者最终诊断为低级别PCNSTL。
原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤患者第1次入院与第2次入院头颅磁共振成像结果对比。第1次入院头颅磁共振成像示右侧脑桥、颞叶内侧、丘脑、多发片状稍长T 2异常信号(A、B),增强后呈斑片、线样强化(C、D);第2次入院右侧脑桥、颞叶内侧、丘脑多发病灶范围较前增大,脑干较前肿胀,并累及左侧丘脑(E、F),强化程度较前明显,强化范围较前增大(G、H)
Changes in brain magnetic resonance imaging of the primary central nervous system T-cell lymphoma patient. Multiple patchy and slightly long T 2 abnormal signals were shown on right pontine, medial temporal lobe, thalamus (A, B) and patchy and linear enhancement (C, D) was showed at first admission. The range of multiple lesions in the right pons, temporal lobe and thalamus was enlarged, the brain stem was swollen (E, F), the degree of enhancement was more obvious than before, and the range of enhancement was increased at the second admission (G, H)
原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤患者脑桥的组织病理学检查结果。镜下见小淋巴细胞样肿瘤细胞弥漫浸润 HE染色 ×100(A);细胞中等偏小,形态单一,细胞核稍深染,核分裂不易见 HE染色 ×400(B);肿瘤细胞CD 3弥漫阳性 免疫组织化学染色 ×200(C);间质内散在CD 20阳性淋巴细胞 免疫组织化学染色 ×200(D);肿瘤细胞CD 8阳性 免疫组织化学染色 ×200(E);肿瘤细胞CD 56阴性 免疫组织化学染色 ×200(F);Ki67约10%阳性 免疫组织化学染色 ×200(G);EB病毒原位杂交阴性 免疫组织化学染色 ×200(H)
Histopathologic examination of the ringht pons lesion brain biopsy in the primary central nervous system T-cell lymphoma patient. Small lymphoid tumor cells diffuse infiltration was shown HE staning ×100 (A); Lymphoid tumor cells were medium to small in size, consistent in shape HE staning ×400 (B); The atypical cells were diffusely positive for CD 3 immunohistochemistry (IHC) staining ×200 (C); Scattered lymphocytes positive for CD 20 were shown in the tumor stroma IHC staining ×200 (D); Tumor cells were found positive for CD 8 IHC staining ×200 (E); Tumor cells were found negative for CD 56 IHC staining ×200 (F); Tumor Ki67 was about 10% IHC staining ×200 (G); Epstein-Barr-encoded-RNA was found negative IHC staining ×200 (H)
患者诊断明确后于11月2日转回当地医院治疗。当地医院予以大剂量甲氨蝶呤化学治疗,未行全脑放射治疗,其化学治疗方案为:高剂量甲氨蝶呤3.5 g/m 2(第1天),每21天1次。化学治疗1个疗程后,11月12日出院回家。患者病情仍持续恶化,未再返院进行后续治疗,于12月21日去世。总体病程为8个月。
讨论
PCNSTL是PCNSL的一种罕见类型,多见于中老年人,发病年龄为21~81岁,中位发病年龄59.5岁,以男性多见 8。临床症状包括头痛、偏瘫、感觉异常、失语、构音障碍、共济失调、记忆力下降等 9,累及眼部则出现视物模糊、视物重影 10,累及脊髓出现背部疼痛、双下肢无力、感觉平面等 11。本例患者早期表现为视物模糊,逐渐进展至视物重影、肢体麻木、偏瘫、构音不清,符合PCNSTL的典型临床表现。
影像学是PCNSL诊断的基础,MRI联合CT检查对PCNSL的诊断有重要意义。PCNSL颅内常累及的部位为大脑半球、丘脑和基底节、胼胝体、脑室周围、小脑,大部分病灶为单发,部分多发,MRI呈T 1WI稍低,T 2WI等、稍高信号,增强后呈不规则、结节状明显强化,DWI呈稍高信号,MRS可见胆碱峰明显升高、NAA峰下降,瘤周水肿较轻;头颅CT病灶呈等、稍高密度影 12。但以上特点均来源于对DLBCL的总结。Kim和Kim 13分析了7例PCNSTL患者的影像特点,其中4例病灶为单发,3例多发,以皮质下白质多见,T 1WI呈等、稍低信号,T 2WI呈等、稍高信号,增强后呈中等或明显强化,不均匀强化、环形强化多见。国内关于PCNSTL患者影像特点的报道亦与此相似 14。也有学者认为PCNSTL更易累及周围神经和软脑膜 15,但目前普遍的观点是PCNSTL与DLBCL在影像学上并无明显差异。本例患者MRI病灶呈T 1稍低、T 2稍高信号,DWI呈稍高信号,MRS可见胆碱峰明显升高,头颅CT局部密度偏高,与上述影像特点相符。但与PCNSL常见的不规则强化不同,本例患者呈广泛点状、线样强化,作者检索文献发现位于脑室周围、沿着血管间隙分布的线样强化也被认为是高度提示PCNSL的影像学特征 16
PCNSTL患者的实验室检查结果无特异性,大部分蛋白含量升高,部分LDH升高,脑脊液细胞学及流式细胞术找到肿瘤细胞可以确诊 8。但由于脑脊液细胞学发现肿瘤细胞的概率较低,脑活检仍是诊断的“金标准”,组织形态学和免疫组织化学淋巴细胞分化抗原检测是PCNSL诊断的主要依据。PCNSTL根据组织学分为外周T细胞淋巴瘤非特指型(peripheral T cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)、NK/T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALK+/ALK-),其中PTCL-NOS是主要的组织学类型,也是狭义概念的PCNSTL,但因发病率低且形态学不典型,临床诊断困难。
DLBCL组织于病理镜下的瘤细胞呈片状分布,细胞体积较大、形态一致,免疫组织化学染色CD 20弥漫阳性 17,容易确诊。PTCL大部分由小-中等大小非典型淋巴细胞组成,少部分由中-大淋巴细胞或大淋巴细胞组成 9,肿瘤细胞往往表现为突出的沿着血管周围生长、散在分布的非典型淋巴细胞浸润伴血管周围反应,使PTCL与感染及自身免疫性疾病引起的中枢神经系统炎症性疾病难以鉴别 18 , 19;另外,DLBCL通常会伴有T细胞增生,尤其是活检前应用糖皮质激素会导致B淋巴细胞溶解和反应性T淋巴细胞增多,使PCNSTL与DLBCL激素应用后的改变亦难以鉴别 10。本例患者第1次活检前1周有激素治疗史,曾怀疑激素的应用影响了病理结果;第2次活检取新发病灶、新的强化部位进行,且已停用激素40 d,结果与第1次完全一致。因此,对本例患者而言不是激素的应用影响了病理,而是肿瘤样淋巴细胞形态不典型导致了诊断困难。Menon等 9对15例患者的分析结果显示PTCL的诊断具有挑战性,因细胞体积较小且形态多样,仅靠组织学诊断困难,需联合免疫表型、TCR基因重排进行诊断。本例患者镜下细胞体积较小,CD 3弥漫阳性,CD 56阴性,CD 8表达较多,TCR基因重排阳性,因此参照2021年中枢神经系统肿瘤WHO分类标准 20,诊断为中枢神经系统PTCL-NOS,与既往报道亦相一致。
几乎所有PCNSL均属于高级别NHL,由不成熟的幼稚淋巴细胞组成,细胞体积较大、异型性明显,增殖活跃,生长指数(Ki-67/MIB-1)在50%以上;低级别NHL是指生长指数在20%以下的淋巴瘤,大多为形态较小的成熟淋巴细胞,轻度异型性,临床罕见 7。Jahnke等 721对低级别PCNSL患者的研究结果显示其临床症状、影像特点均与高级别PCNSL不同,病灶多位于深部脑组织、脊髓,T 1增强像上呈轻度强化、不均匀强化或无强化,临床进展相对缓慢,预后相对较好,但因影像学不典型容易延误诊断。本例患者病灶位于脑干、基底节等部位,呈中等、不均匀强化,符合低级别淋巴瘤的影像学特点,Ki-67仅为10%,亦符合低级别淋巴瘤的病理特点,结合骨髓穿刺排除造血系统淋巴瘤转移,诊断为原发性中枢神经系统低级别PTCL-NOS明确。
本病例需与神经白塞病(neuro-Behcet′s disease,NBD)、中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病、淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis,LG)相鉴别。NBD是一种以血管炎为主要表现的自身免疫性疾病,呈反复发作、缓解的临床过程,影像学病灶多集中在中线附近,以丘脑向中脑延伸的病灶最具特征性 22。诊断首先需符合白塞病的诊断标准,被认为由白塞病引起神经系统症状,并至少有神经影像学和(或)脑脊液的特征性异常,排除其他可能的疾病 23。本例患者无白塞病史,亦无反复口腔溃疡,不支持NBD的诊断。中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病好发于儿童、青中年,可累及视神经、大脑半球、脑干等部位出现相应的临床症状,MRI病灶呈T 1WI低、T 2WI高信号,增强后呈点样、线样、开环样强化 24,头颅CT局部密度偏低。本例患者MRI病灶呈T 2WI稍高信号、头颅CT密度偏高,且血清中枢神经系统脱髓鞘抗体、风湿免疫抗体均为阴性,不支持炎性脱髓鞘疾病的诊断。LG是一种EB病毒相关的低度恶性淋巴细胞增殖性病变,常累及全身,肺部多见,少数仅累及中枢神经系统,MRI呈T 1WI低、T 2WI高信号,增强后呈点状、线状、环状强化,DWI呈等、低信号;病理可见大量淋巴细胞、组织细胞浸润,无炎症细胞,EB病毒染色多呈阳性 25。本病例无全身其他系统受累,DWI呈稍高信号,组织EB病毒染色阴性,亦不支持LG的诊断。
PCNSL预后较差,组织亚型、治疗方式的选择对总体生存期有一定的影响。一项对45例PCNSTL患者的回顾性研究结果显示其总体平均生存期为25个月,2年和5年存活率分别为51%和17% 8。全脑放射治疗是有效的治疗方法,但有引起脑细胞损伤的风险,以大剂量甲氨蝶呤为基础的化学治疗常作为一线治疗方案 26 , 27,两者亦可联合应用。研究结果显示,大剂量甲氨蝶呤的应用、较好的体能状态与良好预后有一定的相关性 8。但本例患者病情进展较快,仅进行了1个疗程的化疗,效果欠佳。对于PCNSTL患者,应争取早期诊断,及时、有效的治疗对于延长患者生存期有重要的意义。
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万方数据
备注信息
A
蔡林波,Email: kh.deflaabcidemrcobniliac
B

李波:查阅文献、论文撰写;山常国、洪伟平:收集资料;李海南:提供病理资料;林涛:取活检;汪文胜:提供影像资料;王展航:提供建议、修改论文;蔡林波:论文审核和修改

C

李波, 山常国, 洪伟平, 等. 原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤1例[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(12): 1396-1401. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220320-00216.

D
所有作者声明不存在利益冲突
E
None declared
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