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ENGLISH ABSTRACT
肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素的系统评价与Meta分析
地里亚尔·地里夏提
凯赛尔江·卡地尔
拜合提亚·阿扎提
米克热衣·艾孜买提
木拉提·热夏提
热衣汉·西里甫
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn421203-20220928-00242
Mortality relevant factors of COVID-19 infection in kidney transplantation recipients: a systematic review and Meta-analysis
Diliyaer Dilixiati
Kaisaierjiang Kadier
Baihetiya Azhati
Mikereyi Aizimaiti
Mulati Rexiati
Reyihan Xilipu
Authors Info & Affiliations
Diliyaer Dilixiati
Department of Urology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Kaisaierjiang Kadier
Heart center, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Baihetiya Azhati
Department of Urology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Mikereyi Aizimaiti
Department of Nephrology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Mulati Rexiati
Department of Urology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Reyihan Xilipu
Department of Nephrology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn421203-20220928-00242
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摘要

目的探讨肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素，以期为早期识别受者死亡影响因素提供循证医学依据。

方法以"肾移植" "新型冠状病毒肺炎" "新型冠状病毒"；"kidney transplantation" "COVID-19" "SARS-CoV-2" "novel coronavirus disease"为中英文关键词，检索PubMed、Web of Science、Medline、Scopus、Cochrane Library、中国知网、万方数据库中，国内、外关于肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素的相关研究，检索时限为建库至2022年8月20日。由2位研究员独立完成筛选文献、提取资料并评价纳入文献的偏倚风险，采用StataSE 12.0软件进行Meta分析。

结果共纳入29项研究，包括7 978例受者。Meta分析结果显示，年龄≥60岁( OR＝1.09，95% CI：1.06~1.13)、有糖尿病病史( OR＝1.49，95% CI：1.26~1.76)、心血管疾病病史( OR＝1.88，95% CI：1.33~2.65)、发生急性肾损伤( OR＝3.46，95% CI：1.35~8.89)、出现呼吸困难症状( OR＝2.17，95% CI：1.38~3.42)、高血红蛋白( OR＝1.09，95% CI：1.00~1.19)、使用霉酚酸制剂( OR＝1.18，95% CI：1.02~1.37)、使用抗生素( OR＝7.26，95% CI：2.11~25.07)是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素( P<0.05)；出现腹泻症状( OR＝0.57，95% CI：0.34~0.96)和高肾小球滤过率( OR＝0.95，95% CI：0.92~0.98)是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素( P<0.05)。肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内合并病死率为19%，95% CI为15%~23%。

结论当前证据显示，年龄≥60岁、有糖尿病病史、心血管疾病病史、发生急性肾损伤、出现呼吸困难症状、高血红蛋白、使用霉酚酸制剂、使用抗生素是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素，出现腹泻症状和高肾小球滤过率是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素。

肾移植;新型冠状病毒感染;死亡;Meta分析
ABSTRACT

ObjectiveTo assess the evidence for relevant factors associated with mortality in COVID-19 kidney transplantation recipients(KTR) through Meta-analysis.

MethodsA complete search of PubMed, Web of Science, Medline, Scopus, Cochrane Library, CNKI and Wanfang Database were performed to search for eligible studies on 18 August 2022.

Resultstwenty-nine studies involving 7 978 Cases were included in our Meta-analysis.Patients with mean age ≥60 years( OR=1.09, 95% CI: 1.06-1.13), Comorbidities including diabetes mellitus( OR=1.49, 95% CI: 1.26-1.76), cardiovascular disease( OR=1.88, 95% CI: 1.33-2.65), and acute kidney injury( OR=3.46, 95% CI: 1.35-8.89) significantly increased mortality risk.KTR with dyspnea ( OR=2.17, 95% CI: 1.38-3.42), higher Hemoglobin ( OR=1.09, 95% CI: 1.00-1.19), Use of mycophenolic ( OR=1.18, 95% CI: 1.02-1.37) and Antibiotics( OR=7.26, 95% CI: 2.11-25.07) at presentation were at higher mortality risk, while diarrhea( OR=0.57, 95% CI: 0.34-0.96) and higher eGFR( OR=0.95, 95% CI: 0.92-0.98) decreased the risk.Overall in-hospital mortality in COVID-19 KTR was 19%, 95% CI: 15%-23%.

ConclusionsOur systematic review and -analysis results suggest that overall in-hospital mortality in COVID-19 KTR declined progressively over time.KTR with these risk factors should receive more intensive monitoring and early therapeutic interventions to optimize health outcomes.

Kidney transplantation;COVID-19;Death;Meta-analysis
Reyihan Xilipu, Email: nc.defanabis5160rr
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引用本文

地里亚尔·地里夏提,凯赛尔江·卡地尔,拜合提亚·阿扎提,等. 肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素的系统评价与Meta分析[J]. 中华器官移植杂志,2023,44(01)：31-39.

DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20220928-00242

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新型冠状病毒在全球的迅速蔓延流行，已经造成超过6亿人口的感染和超过600万人口的死亡 [ 1 ]。由于免疫抑制剂的广泛使用，肾移植受者长期处于免疫抑制状态，是新型冠状病毒的易感人群 [ 2 ]。美国疾病控制与预防中心也将肾移植受者列为新型冠状病毒感染重型/危重型的高危人群 [ 3 ]。此外，肾移植受者易出现肾功能下降，合并高血压、糖尿病等情况，发生不良预后的风险较高 [ 4 , 5 ]。
研究显示，肾移植术后新型冠状病毒感染受者的病死率在20%~40%，院内病死率在10%~15% [ 6 , 7 , 8 ]。肾移植受者的免疫抑制状态可能是病死率高的原因，一些指南也已经建议肾移植术后新型冠状病毒感染重症受者停用钙调磷酸酶抑制剂 [ 9 , 10 ]。然而，减少免疫抑制可能会导致急性排斥反应，也有造成免疫重建综合征的风险，最终会造成更多死亡事件的发生。此外，一些研究表明，炎症和细胞因子风暴是新型冠状病毒感染受者死亡的主要原因，这说明免疫抑制剂的使用也可能对感染新冠病毒的移植受者有积极作用 [ 11 , 12 ]。
本系统评价与Meta分析通过探讨肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的影响因素，以期能帮助临床医生早期识别造成不良预后的特征，并尽早开展临床干预。
资料与方法
一、文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Sence、Medline、Scopus、Cochrane Library、中国知网、万方数据库。检索时间为建库至2022年8月10日。中文检索词为"肾移植" "新型冠状病毒肺炎" "新型冠状病毒" 。英文检索词为"kidney transplantation" "COVID-19" "SARS-CoV-2" "novel coronavirus disease" ，采取主题词和自由词结合的方式进行检索。此外，本文追溯纳入研究的参考文献作为补充获取资料。
二、文献纳入与排除标准
纳入标准：(1)病例对照研究与队列研究，语种限定为中文与英文；(2)研究对象为18岁以上的肾移植术后新型冠状病毒感染的住院受者；(3)文献中有提供院内死亡影响因素的相对比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(95% CI)或可以换算成值及95% CI的原始数据。
排除标准：(1)横断面研究；(2)分析、描述性综述，会议摘要，病例报告及学位论文；(3)重复发表或文献中未提供院内死亡影响因素的 OR值、95% CI 及相关原始数据；(4)同一研究人群发表多篇文献选取最新或信息最全的一篇。
三、资料提取与文献质量评价
由2位研究者独立完成文献筛选、提取资料并交叉核对，若遇到分歧则通过第3方协助解决。资料提取的主要内容包括第一作者姓名、发表时间、研究地区、研究设计类型、患者的平均年龄、死亡组与对照组的人口统计学数据、新型冠状病毒感染的诊断标准、随访时间、肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素及其 OR值和95% CI等。此外，使用纽卡斯尔-渥太华(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)质量评价量表 [ 13 ]对纳入的队列研究和病例对照研究进行方法学质量评价。量表最低到最高分的范围为0~9分，其中7~9分为高质量研究、4~6分为中等质量研究、0~3分为低质量研究。
四、统计学处理
采用StataSE 12.0软件进行分析并绘制图像。研究间的统计学异质性采用 Q检验和 I 2检验评估，若 P<0.1或 I 2>50%则表明存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析并分析异质性来源； P≥0.1或 I 2≤50%时采用固定效应模型。效应量采用 OR值和95% CI分析影响因素与肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡之间的关系，并计算院内病死率及其95% CI。本Meta分析仅纳入数据来源≥2个研究的影响因素， P值小于0.05认为差异有统计学意义。通过敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性。使用漏斗图及Egger检验检验可能存在的发表偏倚，检验水准为α＝0.05。
结果
一、文献搜索结果及基本特征
初检获得相关文献2 410篇，其中英文2 225篇，中文185篇。阅读文题和摘要初步剔除2 043篇，进一步阅读全文排除文献93篇，最终纳入29篇文献。文献筛选流程图见 图1 。
文献筛选流程图
二、纳入文献的基本特征及偏倚风险评估
纳入的29篇文献中，队列研究26项，病例对照研究3项，共7 978例受者；29篇文献来自14个国家和地区，其中欧洲11篇，亚洲10篇，北美洲6篇，南美洲2篇；NOS质量评价结果显示，高质量研究24篇，中等质量研究5篇，纳入文献平均得分7.3分，表明纳入研究文献质量较高。纳入研究基本特征及质量评价结果见 表1 。
第一作者 国家 平均年龄(岁) 新型冠状病毒感染诊断标准 死亡/生存(例) 研究类型 暴露类型 NOS评分(分)
Alshaqaq等 [ 14 ] 沙特 48.7 A 14/116 队列研究 1、6、21 8
Ay等 [ 15 ] 土耳其 57.5 A 9/49 队列研究 1、3、8、11、13、14、15、16 7
Azzi等 [ 16 ] 美国 59.0 B 47/182 队列研究 6、20、21 7
Bossini等 [ 17 ] 意大利 60.0 A 15/38 队列研究 1、3、4、5、8、19、20、22 8
Caillard等 [ 18 ] 法国 61.6 C 43/200 队列研究 1、2、3、4、5、8、9、12、15、17、18、19、20 8
Campise等 [ 19 ] 意大利 55.0 C 11/71 队列研究 1、6、8 7
Chaudhry等 [ 20 ] 美国 61.0 A 8/27 队列研究 1、3、7 8
Choudhary等 [ 21 ] 印度 50.7 A 30/188 病例对照研究 8 7
Craig-Schapiro等 [ 22 ] 美国 56.3 A 13/39 队列研究 1、2、3、5 9
Cravedi等 [ 23 ] 美国 61.3 A 46/98 队列研究 1、8、9、10 9
de Sandes-Freitas等 [ 6 ] 巴西 53.8 A 216/662 队列研究 1、2、10、17、18、19、20、22 7
Demir等 [ 24 ] 土耳其 46.8 C 47/428 队列研究 1、3、5、6 7
Favà等 [ 25 ] 西班牙 59.7 A 28/76 队列研究 1、8、12、14、15 8
Hilbrands等 [ 26 ] 荷兰 60.0 C 65/240 队列研究 1、2、3、4、5、7、8、10、12、15、18 9
Kates等 [ 27 ] 美国 57.5 A 90/392 队列研究 1、2、3、4、5、7、8、12、19、22 9
Kee等 [ 28 ] 新加坡 46.8 A 20/67 队列研究 1 7
López等 [ 29 ] 西班牙 61.0 A 19/94 队列研究 1、15 7
Mamode等 [ 30 ] 英国 56.2 A 36/85 病例对照研究 2、3、4、17 7
Monfared等 [ 31 ] 伊朗 52.0 A 6/16 队列研究 6 6
Oto等 [ 32 ] 土耳其 63.0 C 14/95 队列研究 1、3、4、5 7
Ozturk等 [ 33 ] 土耳其 60.3 A 9/72 队列研究 1、3、4、5、7、8、11、12、13、15 7
Pascual等 [ 34 ] 西班牙 69.6 A 11/13 队列研究 1 6
Rahimzadeh等 [ 35 ] 伊朗 46.9 C 9/53 病例对照研究 1、3、4 6
Requiǎo-Moura等 [ 7 ] 巴西 51.3 B 230/864 队列研究 1、4、5、8、17、18、20、22 6
Santeusanio等 [ 36 ] 美国 53.8 A 11/27 队列研究 1、11、16 7
Villanego等 [ 8 ] 西班牙 59.8 B 220/791 队列研究 1、3、8 8
Willicombe等 [ 37 ] 英国 60.8 B 17/96 队列研究 1、3、18 7
Yan等 [ 38 ] 中国 42.9 C 2/216 队列研究 1、3 7
Zilinska等 [ 39 ] 斯洛伐克 52.7 A 30/275 队列研究 1、3、10、18 6
肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素Meta分析纳入研究的基本特征及质量评价

注：A为RT-PCR检测；B为RT-PCR检测与血清抗体检测；C为RT-PCR检测与影像学检查；暴露类型中1为年龄≥60岁、2为BMI≥25 kg/m 2、3为糖尿病、4为高血压病、5为心血管疾病、6为急性肾损伤、7为慢性肾脏病、8为呼吸困难、9为腹泻、10为肾小球滤过率、11为白细胞、12为淋巴细胞、13为血红蛋白、14为铁蛋白、15为C反应蛋白、16为D-二聚体、17为霉酚酸制剂、18为糖皮质激素、19为mTOR抑制剂、20为钙调磷酸酶抑制剂、21为抗生素、22为感染距离移植手术时间

三、Meta分析结果
体重指数(body mass index，BMI)≥25 kg/m 2、高血压病史、糖尿病病史、腹泻、血红蛋白、霉酚酸制剂、抗生素、移植时间8个影响因素在各研究间无显著异质性。采用固定效应模型进行Meta分析，年龄≥60岁、心血管疾病病史、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)等21个影响因素在各研究间存在显著异质性。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示年龄≥60岁、有糖尿病病史、心血管疾病病史、发生AKI、出现呼吸困难症状、高血红蛋白、使用霉酚酸制剂、使用抗生素是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素( P<0.05)；出现腹泻症状和高估算的肾小球滤过率(estimate glomendar filtration rate，eGFR)是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素( P<0.05)。29篇研究院内病死率的Meta分析结果显示，肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内总病死率为19%，95% CI为15%~23%。其中，第一次新冠大流行期间的病死率为21%，95% CI为18%~24%；第一次新冠大流行及更长时间为15%，95% CI为8%~21%。影响因素的Meta分析结果见 表2 。
影响因素 纳入研究(篇) 效应模型 OR 95% CI P值 异质性
I 2 P值
年龄≥60岁 25 随机 1.09 1.06~1.13 <0.001 79.9 <0.001
BMI≥25 kg/m 2 6 固定 1.01 0.98~1.04 0.383 45.3 0.104
糖尿病 17 固定 1.49 1.26~1.76 <0.001 36.1 0.069
高血压 10 固定 1.17 0.93~1.46 0.185 35.9 0.121
心血管疾病 9 随机 1.88 1.33~2.65 <0.001 53.2 0.029
AKI 5 随机 3.46 1.35~8.89 0.010 68.3 0.013
CKD 4 随机 1.04 0.48~2.29 0.914 78.7 0.003
呼吸困难 12 随机 2.17 1.38~3.42 0.001 81.4 <0.001
腹泻 2 固定 0.57 0.34~0.96 0.034 36.4 0.210
eGFR(高) 4 随机 0.95 0.92~0.98 0.004 79.6 0.002
白细胞(高) 3 随机 1.01 0.80~1.29 0.913 65.5 0.021
淋巴细胞(高) 5 随机 0.78 0.57~1.06 0.109 72.2 0.013
血红蛋白(高) 2 固定 1.09 1.00~1.19 0.048 0 0.951
铁蛋白(高) 2 随机 1.01 1.00~1.02 0.317 86.9 <0.001
C反应蛋白(高) 6 随机 1.02 1.00~1.03 0.067 86.8 <0.001
D-二聚体(高) 2 随机 1.08 0.91~1.29 0.397 83.5 0.014
霉酚酸制剂 4 固定 1.18 1.02~1.37 0.027 0 0.736
糖皮质激素 5 随机 1.46 0.88~2.42 0.144 66.6 0.010
mTOR抑制剂 4 随机 0.58 0.25~1.36 0.208 57.8 0.068
钙调磷酸酶抑制剂 5 随机 1.15 0.65~2.02 0.631 72.1 0.006
抗生素 2 固定 7.26 2.11~25.07 0.002 0 0.780
感染距离移植手术时间(长) 4 固定 1.01 1.00~1.02 0.142 42.5 0.156
肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素Meta分析结果

注：BMI为体重指数；AKI为急性肾损伤；CKD为慢性肾脏病；eGFR为估算的肾小球滤过率

四、发表偏倚
对纳入文献数≥9篇的影响因素绘制漏斗图并采用Egger's检验进行发表偏倚分析，结果显示高血压病史、心血管疾病病史、出现呼吸困难症状3项影响因素无明显的发表偏倚( P＝0.819、0.312、0.493)。年龄≥60岁、糖尿病病史及院内病死率3项影响因素的Meta分析结果的Egger's检验结果 P<0.05且漏斗图整体不对称，表明存在发表偏倚的可能性较大。此处以高血压病史为例绘制漏斗图( 图2 )。
肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡高血压因素发表偏倚的漏斗图
五、敏感性分析
对异质性较大及存在发表可能性较大的影响因素进行敏感性分析，分别在随机效应模型和固定效应模型下计算年龄≥60岁、有糖尿病病史、心血管疾病病史、发生AKI、出现呼吸困难症状及高eGFR 6项影响因素的合并 OR值及95% CI，结果无较大变化，提示本研究结果稳健性较好，敏感性分析结果见 表3 。
影响因素 固定效应模型 随机效应模型
OR 95% CI OR 95% CI
年龄≥60岁 1.05 1.04~1.06 1.09 1.06~1.13
糖尿病 1.49 1.26~1.76 1.65 1.31~2.08
心血管疾病 1.70 1.39~2.09 1.88 1.33~2.65
急性肾损伤 2.54 1.61~4.00 3.46 1.35~8.89
呼吸困难 2.01 1.71~2.37 2.17 1.38~3.42
eGFR(高) 0.97 0.96~0.98 0.95 0.92~0.98
肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡相关影响因素敏感性分析结果

注：eGFR为估算的肾小球滤过率

讨论
2021年年初，Udomkarnjananun等 [ 40 ]首次探索了肾移植术后新型冠状病毒感染受者死亡的危险因素，发现糖尿病、心血管疾病、癌症、发生AKI、合并呼吸困难和肺炎症状与受者的死亡有关。但该系统评价仅纳入了13篇文献。相较于之前的系统评价与Meta分析，本次研究纳入了近期发表的大样本队列研究，剔除了疫情初期文献质量较低的研究或病例报告，以期提供更高级别的循证医学证据。此外，本次Meta分析探究了更多的潜在影响因素，所有纳入数据来源≥2个研究的影响因素均纳入了本次研究中，从而更全面的探讨了影响因素在肾移植术后新型冠状病毒感染受者死亡中的作用。最后，本次研究限制了研究的范围，仅纳入了住院病人。尽管这限制了本次研究的范围，但精确了对死亡结局的把握。事实上，肾移植术后新型冠状病毒感染受者的住院率较高，更有近30%的受者需要进入重症监护病房 [ 41 ]。因此，本研究通过Meta分析的方法明确肾移植术后新型冠状病毒感染受者死亡的影响因素，以帮助识别高危受者并尽早进行干预。
一、一般因素
Kremer等 [ 42 ]的Meta分析结果表明，相较于其他年龄段，平均年龄在60岁以上的研究人群病死率最高(27%，95% CI为21%~34%)，但年龄与病死率之间并不存在显著的相关关系。本次研究中，年龄≥60岁是明确的死亡危险因素。原因可能有两点：一是老年人群肺泡巨噬细胞的增加和高炎状态加速了新型冠状病毒感染的早期进展 [ 8 ]；二是老年受者使用免疫抑制剂的时间更长，这导致其发生严重感染事件的可能性显著上升 [ 19 ]。此外，与之前Udomkarnjananun等 [ 40 ]的研究一样，本次研究并没有发现BMI、移植时间与死亡之间的联系。
二、疾病因素及合并症状
相较于其他新型冠状病毒感染受者，肾移植术后新型冠状病毒感染受者的AKI发生率更高 [ 43 ]。可能的原因是细胞因子风暴造成的肾灌注减少及肾小管损伤。有研究认为，新型冠状病毒感染者发生AKI是预后不良的表现 [ 44 ]。本次研究进一步证实了这一点。此外，机体的高凝、低血容量、低氧状态可能加剧合并AKI受者的死亡风险。
研究认为，糖尿病、心血管疾病、高血压等慢性疾病是新型冠状病毒感染者预后不良的危险因素 [ 45 ]。这与我们的研究结果基本一致。然而，年龄对疾病因素的作用有间接影响。相对年轻的肾移植人群的合并疾病更少，病死率较低，且合并疾病并不会增加该人群的死亡风险 [ 32 ]。
肾移植受者合并新型冠状病毒感染的临床表现存在多样性，约40%~70%的受者会出现咳嗽、呼吸困难及发烧症状 [ 46 ]；约30%的受者会出现以腹泻为主的胃肠道症状 [ 23 ]。值得注意的是，本次研究中新型冠状病毒感染引起的腹泻或其他胃肠道反应与更好的疾病预后相关，这与本次研究纳入的几项大型国际队列研究结果一致 [ 8 , 27 ]。新型冠状病毒对血管紧张素转化酶Ⅱ和跨膜蛋白酶丝氨酸Ⅱ受体有很强的亲和力，尤其是在胃肠道细胞中，病毒与血管紧张素转化酶Ⅱ有较高的结合效率。病毒通过受体进入细胞，而受体在胃肠道细胞中大量表达通过促炎细胞因子激活和肠道菌群变化导致了腹泻 [ 47 , 48 ]。病毒通过胃肠道快速清除或肠道反应受到特异性免疫细胞的刺激可能是腹泻症状成为保护因素的潜在机制 [ 49 ]。
三、实验室指标因素
炎症反应在新型冠状病毒感染的发病与康复过程中发挥着关键作用，C反应蛋白、红细胞沉降率、铁蛋白、D-二聚体和白细胞介素-6等炎症标志物的水平升高与重症新型冠状病毒感染受者的死亡有关 [ 50 ]。然而，本次研究仅发现血红蛋白升高是危险因素。
研究表明，新型冠状病毒感染者更可能发生贫血(即低血红蛋白)，而低血红蛋白也被认为增加了新型冠状病毒感染者的死亡风险 [ 51 ]。血红蛋白浓度作为血液携氧能力的决定因素之一，直接影响了发生急性呼吸窘迫综合征患者的预后。这一结果与本次研究结果存在矛盾，一方面，这可能是肾移植受者使用的药物所致，免疫抑制剂的使用、ACEI/ARB药物的使用均可以导致血红蛋白的降低 [ 52 ]。尽管本次研究并没有发现免疫抑制剂的使用对受者死亡的影响，但ACEI/ARB类药物对新型冠状病毒感染受者临床预后的改善作用已经得到证实 [ 53 ]。因此，使用药物导致的低血红蛋白使受者有获得更好预后的可能。另一方面，肾移植术后受者血红蛋白变化存在多样性。移植后肾功能、铁水平和促红细胞生成素水平的延迟恢复等均可能导致血红蛋白降低；相反，未进行自体肾切除术、移植肾动脉狭窄和移植后无排斥反应的受者更易发生移植后红细胞增多症 [ 54 ]。本次研究中，血红蛋白因素相关研究仅纳入2篇，且异质性检验结果为0，同质性较高。因此，高血红蛋白的死亡风险可能仅局限于某一部分人群。
此外，本次研究纳入的大多数研究结果支持炎性反应观点，但纳入研究的数量限制可能导致本次研究的结果出现了偏移。与此同时，淋巴细胞减少已经成为新型冠状病毒感染者预后不良的潜在预测因子 [ 20 , 55 ]。淋巴细胞减少可能导致患者免疫功能缺陷，从而合并其他病毒、细菌的感染。因此，针对淋巴细胞持续减少的患者，应常规进行巨细胞病毒、BK病毒的筛查，并对患者进行及时的干预治疗。
四、药物因素
肾移植受者在移植时首先要接受诱导治疗，随后要接受以钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司或环孢素)为基础，联合糖皮质激素和抗代谢物(霉酚酸、硫唑嘌呤)组成的三联免疫抑制方案 [ 56 ]。
早前，Daoud等 [ 57 ]发现钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和霉酚酸制剂可以在体外对新型冠状病毒产生抑制。此外，美国的一项多中心队列研究比较了实体器官移植受者与非实体器官移植新型冠状病毒感染重症受者的短期预后，发现两组队列受者在ICU住院28 d内的病死率接近(40%比43%) [ 58 ]。研究认为，糖皮质激素通过减少受者促炎细胞因子激活，减少了细胞因子释放综合征的发生，从而改善了移植受者的预后 [ 58 ]。然而，本次研究并没有发现糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂与mTOR抑制剂对死亡事件的任何影响，但更多的使用霉酚酸制剂与更高的死亡风险相关。因此，本次研究结果支持完全停用抗增殖药物的指南建议 [ 59 , 60 ]。一项基于RCT的大型Meta分析评价了抗生素作为新型冠状病毒抗病毒治疗药物的有效性和安全性，认为无论对于轻症门诊受者，还是中至重症住院受者，抗生素对受者的死亡几乎没有任何影响 [ 61 ]。本次研究结果与该研究存在差异，一方面，研究该影响因素的2篇原始文献均是新型冠状病毒流行初期(2020年3—4月)的研究，在没有明确指南的背景下，可能对危重症或合并多重感染受者广泛使用了抗生素，而这些受者在流行初期病死率较高。另一方面，Fiolet等 [ 62 ]的研究认为，羟氯喹和阿奇霉素联合使用可显著提高新型冠状病毒感染受者的病死率，该治疗方案也在2项研究中得到广泛应用。因此，本次研究中，抗生素的使用是院内死亡的危险因素。
五、本次研究的局限性
本研究也存在一定的局限性和不足之处。首先，本研究剔除了疫情初发之际的一些文献质量较低的研究或病例报告，以期提供更高级别的循证医学证据。然而，这可能导致本次研究存在一定的选择偏倚。其次，某些影响因素存在显著的异质性，但受限于研究数量的限制，本次研究没有进行Meta回归或亚组分析探索异质性的来源，影响因素年龄≥60岁、糖尿病病史及病死率Meta分析结果的Egger's检验结果也表明存在发表偏倚的可能性较大。因此，需要谨慎推广本次研究的部分研究结果。第三，本次研究并没有寻找到任何肾移植术后新型冠状病毒感染受者与新型冠状病毒特征、病毒载量相关的文献，而病毒相关因素可能是影响病死率的潜在因素。最后，本次研究仅纳入了英文文献，可能存在发表偏倚。因此，未来应纳入更多高质量的前瞻性研究，以进一步明确肾移植术后院内感染受者的影响因素。
最后，新型冠状病毒大流行已经造成全球器官捐献及移植数量的急剧减少，在发生大范围新型冠状病毒感染的地区更是如此 [ 63 ]。一方面，各地的移植中心限制了移植手术数量。另一方面，越来越多的新型冠状病毒感染者使重症监护病房不堪重负，这导致神经系统危重患者的入院数量受到限制，不仅减少了供者数量，而且严重影响了移植全过程重症力量的支持。肾移植作为一种治疗终末期肾功能衰竭的有效手段，正面临着前所未有的挑战。肾移植供、受者的选择，移植前后的管理及手术全过程仍需根据疫情变化及时调整相关应对策略，不断优化处置流程。
综上所述，本次研究结果显示，年龄≥60岁、有糖尿病病史、心血管疾病病史、发生AKI、出现呼吸困难症状、高血红蛋白、使用霉酚酸制剂、使用抗生素是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素，出现腹泻症状和高eGFR是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素。随着疫情的发展和新型冠状病毒毒株的改变，受者病死率呈下降趋势。临床医护人员应根据这些影响因素，早期识别并干预存在死亡风险的肾移植术后新型冠状病毒感染受者，从而达到减少不良预后发生的目的。
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万方数据
备注信息
A
热衣汉·西里甫，Email： nc.defanabis5160rr
B

地里亚尔·地里夏提：酝酿和设计研究、论文撰写；凯赛尔江·卡地尔、拜合提亚·阿扎提、米克热衣·艾孜买提：采集数据、数据整理、统计学分析；木拉提·热夏提，热衣汉·西里甫：研究指导、论文修改、经费支持

C
所有作者声明不存在利益冲突
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