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ENGLISH ABSTRACT
应用网络药理学分析牛黄治疗角膜炎的作用机制
莫国艳
陈吉军
韩林涛
田代志
罗继红
李杜军
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115989-20200723-00524
Mechanism of Calculus Bovis treating keratitis based on network pharmacology
Mo Guoyan
Chen Jijun
Han Lintao
Tian Daizhi
Luo Jihong
Li Dujun
Authors Info & Affiliations
Mo Guoyan
Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Resource and Compound Prescription, Ministry of Education, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China
Chen Jijun
Wuhan Tianpeng Pharmaceutical Company Ltd., Wuhan 430065, China
Han Lintao
Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Resource and Compound Prescription, Ministry of Education, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China
Tian Daizhi
Center Laboratory of Chinese Medicine, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China
Luo Jihong
Department of Ophthalmology, Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430073, China
Li Dujun
Department of Ophthalmology, Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430073, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115989-20200723-00524
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摘要

目的应用网络药理学分析方法，从整体水平观察牛黄－靶点－角膜炎的复杂网络关系，探讨牛黄治疗角膜炎的分子作用机制。

方法首先通过DisGeNET在线数据库收集角膜炎相关的基因，构建角膜炎相关蛋白质的互作网络，然后经中药系统药理学分析(TCMSP)平台、中国科学院化学数据库查询，结合文献报道，收集牛黄中分离鉴定的组成成分，导出各成分SMILES结构式信息，利用在线软件SwissTargetPrediction预测作用靶点，进而构建牛黄活性成分－预测靶点网络图，最后将角膜炎相关蛋白质的互作网络与牛黄活性成分－预测靶点网络进行合并，得到牛黄活性成分－潜在靶点网络，系统分析牛黄治疗角膜炎的潜在作用靶点及其在信号通路中的作用，构建成分－靶点－通路网络图，分析牛黄治疗角膜炎的作用机制。

结果共搜索到39个已分离鉴定的牛黄组成成分，角膜炎相关靶点65个，牛黄治疗角膜炎的潜在靶点28个；28个潜在靶点中包含7个直接作用靶点，即肿瘤坏死因子、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1、Toll样受体9、C-X-C基序趋化因子配体8、白细胞介素(IL)6、丝裂原活化蛋白激酶8和神经营养受体酪氨酸激酶1。28个潜在靶点可被注释入12项生物过程、18项细胞组分、13个分子功能，经京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析，共纳入10条KEGG信号通路，主要涉及人巨细胞病毒感染、阿米巴病、抗叶酸耐受性、PI3K-Akt信号通路、类风湿性关节炎、凋亡、细胞因子－细胞因子受体相互作用、疟疾、非酒精性脂肪肝、IL-17信号通路。

结论牛黄可能通过抗炎、抗菌、抗病毒、免疫调节和炎症调控等作用发挥对角膜炎的辅助治疗作用。

角膜炎;网络药理学;蛋白互作网络;信号通路;牛黄
ABSTRACT

ObjectiveTo investigate the complex Calculus Bovis-target-keratitis network and to explore the molecular mechanism of Calculus Bovis treating keratitis through network pharmacology.

MethodsGenes related to keratitis were searched in the online DisGeNET database and the protein-protein interaction (PPI) network of keratitis-associated proteins was constructed.The components isolated and identified in Calculus Bovis were collected through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https: //tcmsp-e.com/tcmsp.php), Chemistry Database by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS (http: //www.organchem.csdb.cn), and published literature.The canonical SMILES information of the collected components was exported, which were submitted to the SwissTargetPrediction platform to predict potential targets of the components.The active component-predicted target network of Calculus Bovis was constructed and merged with the PPI network of keratitis-associated proteins to build the active component-potential target network of Calculus Bovis and systemically investigate the potential targets and signal pathways of Calculus Bovis in treatment of keratitis.The component-target-pathway network was established to analyze the mechanism of Calculus Bovis treating keratitis.

ResultsThirty-nine components isolated and identified in Calculus Bovis were searched and 65 target genes related to keratitis were screened.Of the 28 potential targets involved in Calculus Bovis treating keratitis, there were 7 direct targets, including tumor necrosis factor, caspase 1, Toll-like receptor 9, C-X-C motif chemokine ligand 8, interleukin-6, mitogen-activated protein kinase 8, neurotrophic receptor tyrosine kinase 1.The 28 potential targets were annotated to 12 entries for biological process, 18 for cellular components and 13 for molecular function.In the Kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway enrichment analysis, 10 signal pathways were identified as enriched categories, which were mainly related to human cytomegalovirus infection, amoebiasis, antifolate resistance, PI3K-Akt signaling pathway, rheumatoid arthritis, apoptosis, cytokine-cytokine receptor interaction, malaria, non-alcoholic fatty liver disease, interleukin-17 signaling pathway.

Conclusions Calculus Bovis may play an adjuvant therapeutic effect on keratitis through anti-inflammatory, antibacterial, antiviral, immune regulation, inflammatory regulation and other functions.

Keratitis;Network pharmacology;Protein-protein interaction network;Signal pathway; Calculus Bovis
Li Dujun, Email: mocdef.qabq519956907
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引用本文

莫国艳,陈吉军,韩林涛,等. 应用网络药理学分析牛黄治疗角膜炎的作用机制[J]. 中华实验眼科杂志,2023,41(03)：217-225.

DOI:10.3760/cma.j.cn115989-20200723-00524

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牛黄( Calculus Bovis)，我国传统名贵中药之一，始载于《神农本草经》，在我国药用历史已有两千多年，是多种知名复方制剂的重要组成之一，如安宫牛黄丸、牛黄解毒片、片仔癀等 [ 1 ]。研究显示，牛黄及其代用品有相似性状、成分、含量及临床疗效，为多种成分组成的复合物，目前已分离鉴定的成分主要为胆色素、胆汁酸、胆固醇、氨基酸和微量元素等 [ 2 ]；其药理作用尤为广泛，包括解热、镇痛、抗炎、镇静、降压、利胆、保肝、抗过敏、抗氧化和抗肿瘤等，可影响中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、免疫系统和血液系统等 [ 2 , 3 ]。随着相关研究的大量开展与不断深入，牛黄具有的清心解毒、凉肝息风、豁痰开窍等传统功效也逐渐以现代医学、生物学方式进行阐释与挖掘，适应证得到拓展，近年临床应用牛黄或其复方剂治疗麦粒肿、细菌性角膜炎与单纯疱疹病毒性角膜炎也取得较好疗效 [ 4 , 5 , 6 ]。然而，这些研究多聚焦于少数传统中药复方，针对单味牛黄的研究宽泛而浅显，缺乏系统的多成分、多靶点、多功效分子作用机制研究。因此，有必要对牛黄治疗角膜炎的潜在活性成分、作用靶点及分子作用通路进行预测分析，为后续研究奠定基础，并为针对性实验研究的开展提供参考。网络药理学作为一种新的研究理念，既可强调中医药的整体性，又可体现中医药多成分、多靶点、多途径的特色，是一种可系统性研究中医药治疗机制的方法 [ 7 ]。本研究采用网络药理学分析方法，探究牛黄治疗角膜炎的作用机制。
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备注信息
A
李杜军，Email： mocdef.qabq519956907
B

莫国艳：采集数据、文章撰写及修改；陈吉军、罗继红：采集、整理数据；韩林涛：分析、解释数据；田代志：数据可视化；李杜军：酝酿、设计实验及审阅文章

C
所有作者均声明不存在利益冲突
D
感谢武汉大学生命科学学院国家病毒重点实验室张祺老师提供指导与帮助，感谢湖北中医药大学中药资源与中药复方重点实验室全体老师协助，感谢湖北省中医院眼科全体医生、护士与工作人员的支持
E
湖北省卫生和计划生育委员会中医药、中西医结合科研指导性项目
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