正如第一讲所述，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）和真实世界研究（Real-World Study，RWS），使用恰当，皆为良器 ^{[ 1 ]}。本世纪初，国际著名医学杂志纷纷以许多高水平论文，报道了RCT无能为力的一些重要医学问题，借助良好设计的RWS得到了满意的答案。例如，虽然支架介入的患者有较好血流，较少心脏症状，但与单纯药物治疗的差别随时间下降，5年生存率或心脏病发作率并无差异；相对不太贵的利尿剂在55岁或以上患者中治疗高血压，预防心血管疾病比普遍使用的新药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和钙通道阻滞剂（CCB）更加有效；具有特定肺部问题、运动受限的肺气肿患者，行肺部手术，生存质量有所改善，但并不改善功能状况，死亡风险却略有升高；在具有某种遗传标记物的乳腺癌高危人群中，以乳房X-线照相术加核磁共振进行筛查，与单纯乳房X-线照相术筛查相比，乳腺癌检出率有所提高，但看不到对生存率的影响…… ^{[ 2 ]}在这些文章的带动下，真实世界研究见诸于高水平医学杂志已成常态。以下谨借助若干近期文献，推介先行者基于临床数据进行真实世界研究的选题与做法，以期激励更多临床医生看病、科研，一石二鸟。

2018年12月， Current Oncology登载了一篇关于肺癌免疫治疗一线药物纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）在真实世界获益的论文 ^{[ 3 ]}。这是一项基于注册登记的队列研究，包括加拿大卫生部门批准此药之前和之后使用此药的患者，以专门表格收集人口学数据，回顾性收集治疗期和生存等结局数据；包括年龄较大（中位年龄：66岁，上下四分位数：36~92岁）和ECOG评分最差（为2）的患者（8.9%）；中位治疗时间为3.45个月。其结论是：在真实世界临床现场，尽管是一个预后较差的队列，中位生存时间为12个月，与Ⅲ期临床试验的生存时间相当。

这项研究启示我们，凡是经RCT批准上市药物，都有必要进一步检验其在真实世界中的有效性和安全性，这是一个永恒的主题，即所谓Ⅳ期临床试验：由于人群范围有增无减，病情轻重不一，遍及各层次医疗机构，唯真实世界研究莫属！

传统公认，一般患者，收缩压低于90 mmHg可考虑为低血压病。这个阈值适用于急诊患者吗？2014年丹麦医生发表文章回答了这个问题。其题目的中文翻译是：在急诊科和入院前机构低血压病的确定：医院为基础的队列研究 ^{[ 4 ]}。

Odense大学医院有一个医院为基础的队列，包含了该医院1995-2011急诊科所有患者、2012-2013无医生救护车转送到急诊科的所有患者，以及2007-2013有医生救护车转送到急诊科的所有患者。作者仅调用两项数据：每位患者首次测的收缩压和是否在7 d内死亡；得到112 727名急诊科患者中，7 d死亡率为1.8%，15 862名无医生救护车转送患者中，7 d死亡率为2.2%，12 270名有医生救护车转送患者中，7 d死亡率为5.7%；接着采用诊断试验常用综合统计量灵敏度和特异度，基于统计学中的ROC曲线和多重回归，确定预测7-天死亡率最佳表现的收缩阈值分别是：在急诊科患者中，95~119 mmHg，平均107 mmHg；在无医生救护车转送患者中，103~120 mmHg，平均111.5 mmHg；在有医生救护车转送患者中，101~115 mmHg，平均108 mmHg。综合考虑，他们建议，在急诊科和入院前机构，临床适用的低血压病收缩压阈值定为100~110 mmHg，平均105 mmHg——没有真实世界数据，你能想到这一结果吗？

2011年，在 Infection上发表了一篇回顾性医院为基础的队列研究文章，将患有1种常见病的患者与一般患者比较带状疱疹的发病率 ^{[ 5 ]}。作者利用2001-2007日本一家医院7年患者的电子病历，查得患有17种常见病之一的患者55492名，感染带状疱疹者共769名。其中，14种常见疾病之一的患者，罹患带状疱疹的风险是其他患者罹患带状疱疹风险的1.8~8.4倍；和其他疾病的患者相比较，代谢疾病、心血管疾病、肾衰以及恶性肿瘤、自身免疫疾病患者显示了较高的罹患带状疱疹的风险。

这篇文章的结果很重要，工作量却不大，仅需查出"患17种常见病之一的人"，每人各病了几年？计算人-年数；其中，各有多少人感染了带状疱疹？采用单变量回归与多变量回归等常规统计方法分析，结果一致。

2012年5月，《新英格兰医学杂志》（影响因子54.4）登载了一篇原创性论文（Original Article），题目为Reproductive Technologies and the Risk of Birth defects（生育技术与出生缺陷风险） ^{[ 6 ]}。此研究的背景是：不孕治疗后的生育缺陷，可否以父母的潜在因素来解释？尚不确定。作者将南澳大利亚辅助生育技术治疗的普查资料和出生和终止妊娠注册以及出生缺陷注册连接起来，就4种孕产妇（辅助生育、自然生育但曾以辅助生育技术而生育、有不育记录但未接受辅助生育技术、无不育记录）考察出生缺陷的风险。这4类妈妈的种族、国籍、经济、职业；年龄、产次、原有疾病、孕期吸烟；以及婴儿性别、出生年份等各不相同，不能直接比较，必须采用统计方法给予校正。

共有327 420新生儿和终止妊娠，排除20岁以下母亲，308 974新生儿参与分析，其中6163出自辅助生育。辅助生育与非辅助生育相比，未经校正的优势比（Odds Ratio，OR）为1.47，校正优势比为1.28；体外受精（IVF）与非辅助生育相比，未经校正的OR为1.26，校正优势比为1.07；胞浆内精子注射（ICSI）与非辅助生育相比，未经校正的OR为1.78，校正优势比为1.57。若非大样本的真实世界研究，何来如此重要的结果！

2020年我的同事在 Science of the Total Environment登载了一篇原创性论文，其题目翻译成中文是"新生儿先天性心脏病风险与超重母亲孕前暴露于空气污染间的联系" ^{[ 7 ]}。该研究旨在评估妊娠期暴露于空气污染（PM2.5、O ₃和NO ₂）对先天性心脏病的风险，探索母亲年龄、孕前BMI和孕前疾病潜在的修正效应。主要基于广东佛山市出生队列数据，辅以出生缺陷系统的记录和居住地空气监测数据；利用混合效应回归模型，校正潜在混杂因素，估计先天性心脏病与怀孕开始3个月内空气污染的联系。发现：心脏胚胎发生期，空气污染物O ₃和NO ₂增加，可能导致新生儿先天性心脏病风险提升，母亲孕前正常体重者约提升3%~9%，母亲孕前超重者约提升24%~27%。

这项研究的支柱是佛山市出生队列数据，他们招募和随访了2015-2019期间首次因怀孕和生产在医院就诊的63 213名怀孕妇女，从医院孕检开始，确认怀孕，随即建档，定期随访孕妇，新生儿、幼童、少年……

构建出生队列是科研的基础性工程，临床服务的同时记录信息，持之以恒，所得回报则是做不完的研究，写不完的文章！事实上，同在2020年，上述文章的作者们紧接着又在 Environmental Research和 Environmental Pollution两个杂志上各发表了一篇文章，题目的中文意思是"怀孕期葡萄糖稳态和妊娠性糖尿病与环境污染间的联系"和"母体葡萄糖在新生儿体重与环境污染间联系的中介效应" ^{[ 8 , 9 ]}。

真实世界数据来自各种级别和类型的医疗机构，据此进行的科学研究反映的是临床一线医学服务的有效性和安全性；临床实践中，出于伦理或其他原因，往往不允许随机地令一部分患者使用或不用特定的医学技术，而真实世界研究却无此禁忌；罕见不良事件（如致癌），只有长期观察才能出现，唯真实世界研究才得以捕获。

选择有意义的研究课题至关重要。不在于多么深奥，只要是目前未知或众说纷纭的问题，基于大数据得以解决，就有意义和价值！

医院信息系统是个金矿。找统计学家合作，挖掘现有数据，短期内便可产出不少论文。若限于数据不甚齐全，暂时难以分析，与同行合作，多中心同步积累更多数据，不要多久，便可开展真实世界研究。

看病、科研一体化，真实世界研究是临床医生的主场优势；莫犹豫，勿等待，千里之行，始于足下！