鸟苷酸结合蛋白5在肿瘤中的研究进展
马明真 
郑勇斌 
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115355-20230214-00072
Progress of guanylate binding protein 5 in tumors
Ma Mingzhen
Zheng Yongbin
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115355-20230214-00072
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摘要
恶性肿瘤是人类死亡主要的原因之一。鸟苷酸结合蛋白5（GBP5）属于干扰素γ诱导的大型鸟苷三磷酸酶超家族，参与多种病理生理过程。越来越多的研究表明GBP5参与肿瘤的恶性进展。文章主要对GBP5的生物学特性及其在肿瘤中的表达、调控和功能进行综述，以期为肿瘤的诊疗提供理论依据。
肿瘤;鸟苷酸结合蛋白5;肿瘤标记，生物学
ABSTRACT
Malignant tumor ranks as a leading cause of human death. Guanylate binding protein 5 (GBP5) belongs to the family of interferon-γ-inducible large GTPase superfamily and participates in various pathological and physiological processes. A growing number of studies have indicated that GBP5 is involved in the malignant progression of tumors. This article mainly reviews the biological characteristics of GBP5 and its expression, regulation and function in tumors, in the hope of providing a theoretical basis for the diagnosis and treatment of tumors.
Neoplasms;Guanylate binding protein 5;Tumor markers, biological
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引用本文
马明真,郑勇斌. 鸟苷酸结合蛋白5在肿瘤中的研究进展[J]. 肿瘤研究与临床,2023,35(09)：709-712.
DOI:10.3760/cma.j.cn115355-20230214-00072评价本文
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癌症是一个持续存在的全球性健康问题，是导致人类死亡第2大原因[
1
]。恶性肿瘤因其症状的非特异性，在确诊时大部分已是进展期，然而靶向药物（如血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体的单抗等）的广泛应用已经革新了恶性肿瘤的治疗，探究参与肿瘤发生、发展的基因和信号通路将有助于确定新的治疗和预后的靶点[
2
,
3
]。鸟苷酸结合蛋白（GBP）由7个不同的成员（GBP1~7）组成，并广泛参与信号转导、翻译、囊泡运输、胞吐作用和程序性细胞死亡等生理过程[
4
,
5
,
6
]。其中，GBP5主要与炎症小体的装配、固有免疫、感染性疾病（病毒、细菌、原虫的感染）、自身免疫、组织器官损伤和骨质流失等疾病的发生、发展密切相关[
7
,
8
,
9
,
10
,
11
,
12
]。最近，GBP5在肿瘤中的作用也取得一些进展，但对其已知功能机制的探讨较少。因此，现重点阐述GBP5的生物学功能及其在肿瘤发生、发展中的研究进展，以期得到全方位的认识，加深对GBP5的理解。
1 GBP5概述
GBP属于干扰素γ（IFN-γ）诱导的大型鸟苷三磷酸（GTP）酶动力蛋白超家族成员，相对分子质量为65×103~73×103，有7个高度同源的成员（GBP1-7），位于1号染色体的单个簇内[
4
,
5
]。GBP广泛参与信号转导、翻译、囊泡运输、胞吐作用和程序性细胞死亡等生理过程[
4
,
5
,
6
]。最初，GBP是因为其结合鸟嘌呤核苷酸的能力而被鉴定[
13
]。GBP具有相似的保守结构，即N端球状GTP结合域和C端螺旋GTP酶效应域，具有一定水解GTP和鸟苷二磷酸（GDP）的能力。
GBP1、GBP2和GBP5具有异戊二烯化修饰的C端CaaX基序（"C"表示半胱氨酸，"a"表示脂肪族氨基酸，"X"表示任何氨基酸），从而赋予其对某些病原体膜更高的靶向识别能力[
8
,
14
,
15
]。GBP3和GBP5是目前已知的具有剪接变体的GBPs[
16
,
17
]。其中，GBP5有3种RNA转录本，2种不同蛋白质的表达形式。正常细胞中表达全长蛋白（GBP5a/b），但黑色素瘤和淋巴瘤细胞株也表达C末端缺乏97个氨基酸的截断体（GBP5ta）。虽然这种肿瘤特异性变异体与野生型蛋白质具有相同的GTP结合区域，但由于前者缺乏CaaX位点导致其在核苷酸寡聚、结合和水解方面有微小差异[
18
]。
2 GBP5在肿瘤中的作用
2.1 GBP5的表达情况和预后价值
GBP5在多种肿瘤中表达异常并具有重要的预后价值。Liu等[
19
]对来自不同病理分期的口腔鳞状细胞癌患者的肿瘤组织和癌旁正常组织测序后发现，与癌旁正常组织相比，GBP5在肿瘤组织中的表达更高，且在病理分期较晚的肿瘤组织中表达显著增加。同时，对来自37例和499例口腔鳞状细胞癌患者的配对组织样本分别进行反转录聚合酶链反应（RT-PCR）和免疫组织化学检查后得到了一致的结果。接下来，通过分析公共数据库，作者发现GBP5的表达与口腔鳞状细胞癌患者的总生存（OS）率以及无病生存（DFS）率呈负相关。Patil等[
20
]对包含86例胃腺癌患者的手术标本的组织微阵列分析发现GBP5在上皮和基质中的阳性率分别为53%和71%，提示其在胃癌恶性进展中发挥重要作用。Friedman等[
21
]发现与正常结肠黏膜组织相比，结肠髓样癌中包括GBP5在内的多种IFN-γ诱导的免疫调节基因显著上调。
2.2 GBP5参与肿瘤恶性进展的机制
在口腔鳞状细胞癌细胞株中，沉默GBP5后G1期细胞的百分比增加、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p21和p27）的基因表达水平显著增加，上皮-间充质转化（EMT）标志物，如Twist/N-钙黏蛋白和Snail表达降低[
19
]。因此，GBP5可能通过促进G1/S期转换和EMT促进肿瘤的增殖和侵袭转移。Yu等[
22
]发现抑制GBP5的表达抑制了胶质母细胞瘤细胞在体外和体内的增殖、迁移和侵袭，并通过非受体酪氨酸激酶（Src）/细胞外调节蛋白激酶1/2（Erk1/2）/血清基质金属蛋白酶3（MMP3）轴影响胶质母细胞瘤的恶性表型。在GBP5表达水平较高的TNBC中，下调GBP5可显著抑制细胞迁移、IFN-γ/信号转导、转录激活因子1（STAT1）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）/核因子κB（NF-κB）信号轴活性以及程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达[
27
]。
2.3 GBP5与肿瘤免疫
肿瘤是由周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质组成的复杂生态系统，因此需要考虑GBP5在肿瘤免疫微环境中作用。
GBP5的表达与肿瘤免疫微环境中多种免疫细胞的浸润程度相关。M1巨噬细胞即经典活化的巨噬细胞，可以产生多种细胞因子和趋化因子杀伤肿瘤细胞，近年来的研究表明GBP表达水平与M1巨噬细胞在肿瘤组织中的含量相关[
29
]。Fujiwara等[
30
]通过诱导巨噬细胞的分化发现GBP5是M1巨噬细胞的标志物。同样地，GBP5也是肿瘤相关巨噬细胞向M1极化的标志物[
31
]。Li等[
28
]对肠癌样本的单细胞测序数据分析发现GBP5在巨噬细胞中高表达。在肿瘤组织中对M1巨噬细胞分化的诱导可能部分解释GBP5的抑癌作用。
前期的一些文献已将GBP5鉴定为免疫检查点的共表达基因[
32
,
33
]。在TNBC中，较高的GBP5和PD-L1表达与较短脑转移时间相关[
27
]。同样，在程序性死亡受体1（PD-1）和PD-L1高表达的基底样乳腺癌中，GBP5与良好预后和免疫细胞浸润相关[
34
]。此外，GBP5与多种免疫调节因子的表达显著相关，并可以作为潜在的标志物预测肿瘤免疫治疗的疗效[
26
,
35
]。然而，GBP5与免疫检查点的调控及其对免疫治疗的影响需要进一步探究。
在一些感染性疾病中，GBP5已被证实可以诱导巨噬细胞的焦亡[
36
]。最近研究发现，GBP5也是胃癌中的焦亡相关基因并可以预测胃癌患者的预后[
37
]。同时，炎症小体在调控焦亡中发挥重要作用[
38
]。炎症小体是胞质内的模式识别受体（PRR）参与组装的多蛋白复合体，包括寡聚化核苷酸结合结构域样受体（NLR）家族中的NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4，黑色素瘤缺乏因子2样受体（ALR）家族中的黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）等经典和caspase-11非经典炎症小体[
39
]。炎症小体的激活可促进白细胞介素18（IL-18）、IL- 1β、IL-10等炎症因子的成熟和释放，可能发挥抗肿瘤免疫作用[
40
]。同时，这些因子也可能引起炎症级联反应，从而在特定情况下促进肿瘤的发展[
41
]。鉴于GBP5在炎症小体活化和焦亡中的作用[
7
,
42
,
43
]，GBP5可能在肿瘤免疫中的发挥重要作用。
3 展望
随着研究的深入，GBP5在肿瘤发生、发展中的作用逐渐被阐明。目前GBP5在肿瘤中的研究主要集中在全长GBP5a/b，对于异戊二烯化位点的截短体GBP5ta缺乏深入的探究。虽然研究表明不同的肿瘤中GBP5a/b是主要的形式，但仍然能够在细胞株和组织标本中检测到GBP5ta，所以需要探究不同剪接变体在肿瘤发生、发展中的特定功能。其次，需要更多深入的研究以挖掘其在肿瘤发生、发展中的具体分子机制，有利于确定新的治疗和预后靶点。最后，需要在肿瘤微环境的背景下进行进一步实验，以确定GBP5和免疫相关分子在体内的相互作用，从而为宿主的抗肿瘤免疫反应奠定基础。
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