肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是急性GVHD发病机制中的重要角色，可促进宿主抗原呈递细胞活化，推动供体T细胞增殖、分化和迁移到靶组织，引发GVHD。目前临床使用的抗TNF药物主要有英夫利昔单抗（infliximab）、依那西普（etanercept）和阿达木单抗（adalimumab）。

1. 英夫利昔单抗：英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性结合TNF-α并使其失去生物活性，在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）中被广泛应用。多项回顾性研究报道了英夫利昔单抗（10 mg/kg，每周1次）在激素难治性急性GVHD治疗中可达到33%~90%的总缓解率，其中胃肠道急性GVHD的缓解率高于65% ^{［ 7 ］} 。相比于其他部位的累及，胃肠道急性GVHD对英夫利昔单抗治疗的反应更佳。另一项评估儿童急性GVHD治疗的回顾性研究表明，英夫利昔单抗作为一线治疗（与激素同时或提前3天给药）的胃肠道急性GVHD缓解率高于将其作为二线治疗的激素难治性急性GVHD患者中胃肠道急性GVHD缓解率 ^{［ 8 ］} 。

2. 依那西普：依那西普是一种重组人TNF-α受体融合蛋白，是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂。多项研究证明依那西普（25 mg，每周2次）在激素难治性急性GVHD展现出有效治疗潜力，其总缓解率可达28%~55% ^{［ 9 ］} 。此外，有研究进一步分析了依那西普在胃肠道急性GVHD中的疗效，结果显示64%的胃肠道急性GVHD患者症状缓解 ^{［ 10 ］} 。

3. 阿达木单抗：阿达木单抗是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化TNF-α单克隆抗体。目前尚未有单独应用阿达木单抗治疗急性GVHD的研究。Kamachi等 ^{［ 11 ］} 报道了1例抗TNF-α治疗（英夫利昔单抗+阿达木单抗）对allo-HSCT后激素难治性克罗恩病有效。该病例未发现胃肠道急性GVHD的明显病理特征，但迟发型急性GVHD累及消化道时可能具有非特异性组织学特征，因此不能除外克罗恩病与胃肠道GVHD共存。

同种异体活性供体T细胞向胃肠道的迁移通过T细胞上的α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）在肠道相关内皮上的结合所介导，从而导致胃肠道急性GVHD。研究表明胃肠道急性GVHD患者外周血中CD8 ⁺效应记忆T细胞的α4β7表达增加 ^{［ 12 ］} 。目前临床使用的抗α4β7整合素药物主要有维得利珠单抗（vedolizumab）和那他珠单抗（natalizumab）。

1. 维得利珠单抗：维得利珠单抗是一种针对α4β7的单克隆抗体，可阻断其与MAdCAM-1的结合，从而抑制T淋巴细胞运输到胃肠道黏膜及相关淋巴组织。荟萃分析显示，激素难治性胃肠道急性GVHD患者使用维得利珠单抗300 mg治疗28 d和12个月时，总缓解率分别为50%和76.92%，其中治疗12个月时完全缓解率可达27% ^{［ 13 ］} 。维得利珠单抗早期用药可观察到治疗反应率更佳。我国的病例系列研究也报道了在钙调磷酸酶抑制剂基础上应用维得利珠单抗可明显缓解激素耐药患者的肠道急性GVHD ^{［ 14 ］} 。Chen等 ^{［ 15 ］} 开展的预防性使用维得利珠单抗防治胃肠道急性GVHD的研究中，分别在移植前1天及移植后第13、42天给予维得利珠单抗300 mg，观察到胃肠道GVHD发病率为14.3%，低于预防性使用钙调磷酸酶抑制剂的胃肠道GVHD发病率（26%）。另有一项评估维得利珠单抗预防胃肠道急性GVHD的Ⅲ期临床试验近期披露其最新数据，分别在移植前1天及移植后每14天给予维得利珠单抗300 mg，其生存率较对照组显著改善 ^{［ 1 ］} 。

2. 那他珠单抗：那他珠单抗是一种非肠道选择性抗α4整合素抗体，同时靶向整合素α4β7和α4β1，阻断α4β1与血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）以及α4β7与 MAdCAM-1的相互作用，影响包括中枢神经系统在内的几乎所有器官中淋巴细胞的募集。一项针对21例胃肠道急性GVHD患者应用那他珠单抗300 mg联合激素治疗的Ⅱ期研究显示，第28天和56天的总体缓解率分别为57%和52% ^{［ 16 ］} 。然而另一项应用那他珠单抗联合激素治疗胃肠道急性GVHD的多中心、Ⅱ期研究认为，相比于单独应用激素，那他珠单抗联合激素治疗并未在总缓解率及生存率方面显示出更高获益 ^{［ 17 ］} 。

1. 抗IL-2受体抗体药物：活化的T淋巴细胞表达IL-2受体，使用药物拮抗剂阻断供体T细胞上的IL-2受体可能有利于缓解急性GVHD。目前临床使用的抗IL-2受体药物主要有巴利昔单抗（basiliximab）、达克珠单抗（daclizumab）和依诺莫单抗（inolimomab）。（1）巴利昔单抗：巴利昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，可定向拮抗IL-2受体亚基CD25，是常用的急性GVHD二线治疗药物。Shen等 ^{［ 18 ］} 对IL-2受体抗体治疗激素难治性急性GVHD的荟萃分析显示，巴利昔单抗治疗后的总缓解率为81%，完全缓解率为55%。针对肠道急性GVHD的缓解，巴利昔单抗表现优于另外两种抗IL-2受体药物，而其肠道急性GVHD的完全缓解率甚至可达76%。我国的回顾性分析结果显示巴利昔单抗对肠道急性GVHD的总缓解率为72.9%~75%，完全缓解率为35.7%~55% ^{［ 19 , 20 ］} 。（2）达克珠单抗：达克珠单抗是一种人源化IL-2受体单克隆抗体。Shen等 ^{［ 18 ］} 的荟萃分析显示，达克珠单抗治疗激素难治性急性GVHD的总缓解率为71%，完全缓解率为42%，其中肠道急性GVHD的完全缓解率为34%。（3）依诺莫单抗：依诺莫单抗是鼠源性IL-2受体单克隆抗体。依诺莫单抗治疗激素难治性急性GVHD的总缓解率为51%，完全缓解率为30%，均低于上述两种单抗 ^{［ 18 ］} 。García-Cadenas等 ^{［ 21 ］} 开展了依诺莫单抗治疗激素难治性急性GVHD的单中心研究，数据表明无胃肠道受累患者的缓解率（70%）高于胃肠道受累患者的缓解率（39%）。另一项研究也表明依诺莫单抗并未在胃肠道受累的急性GVHD患者中表现出更佳疗效 ^{［ 22 ］} 。

2. 抗IL-6受体抗体药物：IL-6在急性GVHD中高度表达，驱动Th17分化促进向GVHD靶器官的运输，并激活Th1细胞产生损伤组织的促炎细胞因子。托珠单抗（tocilizumab）是一种抑制IL-6信号传导的人源化抗IL-6受体抗体。多项回顾性分析报道了托珠单抗在激素难治性急性GVHD中的疗效，其总缓解率为40%~67%，其中胃肠道急性GVHD的总缓解率为43%~63% ^{［ 23 , 24 , 25 ］} 。然而一项托珠单抗联合环孢素/甲氨蝶呤预防急性GVHD的Ⅲ期、双盲研究数据显示，加用托珠单抗预防治疗并不能明显降低急性GVHD的发生率 ^{［ 26 ］} 。

3. IL-22药物：IL-22在GVHD中的角色具有争议。IL-22可促进肠道干细胞扩增有利于肠道组织再生，但也有研究报道供体T细胞来源的IL-22会恶化胃肠道炎症并增加急性GVHD的严重度 ^{［ 27 ］} 。F-652是一种新型重组人IL-22融合蛋白。F-652（45 μg/kg，每周1次）与全身性糖皮质激素联合用于肠道急性GVHD初始治疗的Ⅱ期研究结果显示总缓解率为70%，并改善了GVHD相关肠道微生态失调 ^{［ 28 ］} 。

阿仑珠单抗（alemtuzumab）是一种人源化抗CD52单克隆抗体，具有广泛的淋巴细胞消耗特性。阿仑珠单抗可降低急性GVHD发生率 ^{［ 29 ］} 。多项研究结果显示，阿仑珠单抗治疗激素难治性急性GVHD的总缓解率为50%~94%，其中胃肠道急性GVHD的总缓解率47%~78% ^{［ 30 , 31 ］} 。一些新型生物制剂如贝戈洛单抗（begelomab）、奈非利珠单抗（neihulizumab）、布伦妥昔单抗（brentuximab）和伊托珠单抗（itolizumab）等，正处于临床试验阶段。

1. 英夫利昔单抗：抗TNF药物的应用增加机会感染的风险，包括结核菌、病毒和真菌感染。多项研究表明，约80%的激素难治性急性GVHD患者在英夫利昔单抗治疗后合并感染，包括真菌感染（曲霉菌属、念珠菌属）、细菌感染和病毒感染（主要是巨细胞病毒再激活），约1/3的患者死于继发感染 ^{［ 7 ］} 。移植物抗肿瘤（graft versus-tumor，GVT）效应与GVHD的机制十分相似：接受移植患者体内肿瘤及正常细胞携带宿主独特抗原表位，可被供体T细胞识别为外源细胞，继而被这些活化的细胞毒性T细胞所溶解。因此，用于预防和治疗GVHD的免疫抑制等疗法的时机和强度都影响着患者原发血液病的复发风险。目前尚鲜有研究报道英夫利昔单抗的毒性反应及其对GVT效应存在不利影响。

2. 依那西普：依那西普的常见不良反应是感染，其中病毒再激活是最常被观察到的感染类型。一项欧洲研究报道接受依那西普治疗的激素难治性急性GVHD患者中，巨细胞病毒再激活率48%，真菌感染率19%，细菌感染率14%，最终14%的患者死于感染 ^{［ 10 ］} 。一项亚洲的研究显示，依那西普治疗后，总感染率48%，因感染病死率16% ^{［ 32 ］} 。然而有研究表明，在急性GVHD初始治疗中，激素联合依那西普相比于激素单药并未显示出显著的感染风险增加 ^{［ 33 ］} 。依那西普对GVT效应的影响鲜有报道，需进一步研究。

1. 维得利珠单抗：维得利珠单抗治疗相关不良事件主要为感染和营养不良 ^{［ 34 ］} 。Li等 ^{［ 13 ］} 分析评估了维得利珠单抗治疗胃肠道急性GVHD的感染风险，汇总感染率为22%，低于其他生物制剂。常见的致病性感染包括肠球菌、大肠杆菌和巨细胞病毒感染，其中巨细胞病毒可能在炎症微环境刺激下重新激活，而并非仅由维得利珠单抗所致。维得利珠单抗在预防和缓解GVHD相关胃肠道损伤的同时并不减弱GVT效应，对原有血液病治疗无明显负面影响 ^{［ 15 ］} 。

2. 那他珠单抗：在Kekre等 ^{［ 16 ］} 开展的那他珠单抗联合激素治疗胃肠道急性GVHD的Ⅱ期研究结果中，19%的患者出现肝脏不良反应，48%的患者出现感染（无胃肠道及中枢神经系统感染）。那他珠单抗治疗中亦很少观察到其他非感染性副反应 ^{［ 17 ］} 。

1. 抗IL-2受体抗体药物：（1）巴利昔单抗：巴利昔单抗耐受性良好，无明显输注相关副作用。Schmidt-Hieber等 ^{［ 35 ］} 开展的巴利昔单抗治疗激素难治性急性GVHD前瞻性Ⅱ期试验中，65%的患者发生感染。其中细菌性感染包括肺炎、支气管炎和中心静脉导管相关败血症，40%的细菌性感染患者死亡；病毒感染包括单纯和带状疱疹病毒，并未发现巨细胞病毒相关疾病，但是在29%的患者中观察到巨细胞病毒再激活。抑制IL-2受体可能会降低GVT效应，从而增加潜在恶性肿瘤的复发率。上述研究表明巴利昔单抗治疗后恶性肿瘤复发率为26%，但似乎与其他未予巴利昔单抗治疗的急性GVHD研究中移植后肿瘤复发率相当 ^{［ 35 ］} 。（2）达克珠单抗：荟萃分析显示达克珠单抗与巴利昔单抗治疗后感染率差异无统计学意义，但有研究报道了达克珠单抗治疗后感染并发症发生率高至95% ^{［ 10 ， 18 ］} 。一项激素联合达克珠单抗作为急性GVHD初始治疗的Ⅲ期研究显示，联用达克珠单抗组原发病复发率为29%，几乎可达单纯激素治疗组复发率的两倍，并导致GVHD相关病死率明显升高 ^{［ 36 ］} 。达克珠单抗曾被报道可诱发免疫反应失调，从而导致肝脏毒性和致死性脑膜脑炎等严重不良事件，已于2018年退市 ^{［ 4 ］} 。（3）依诺莫单抗：依诺莫单抗治疗后的感染发生率高于其他抗IL-2受体抗体，以细菌和病毒感染为主 ^{［ 18 ］} 。Bay等 ^{［ 37 ］} 开展的依诺莫单抗治疗激素难治性急性GVHD回顾性分析中，14%患者死于感染，不能排除依诺莫单抗导致严重免疫缺陷的可能性。目前尚未有依诺莫单抗相关毒性报道。

2. 抗IL-6受体抗体药物：感染是托珠单抗治疗中的主要不良事件，多数为细菌性感染，病毒性感染主要病原体为巨细胞病毒，非EB病毒等其他病毒。此外，肝功能异常也是托珠单抗治疗的常见副作用，用药后1周部分患者可自行恢复，无须调整治疗剂量 ^{［ 25 ］} 。在Kattner等 ^{［ 23 ］} 的回顾性研究中，1例患者在最后1周期托珠单抗治疗后4年因急性髓系白血病晚期快速进行性复发而死亡，但无确切证据表明疾病复发与托珠单抗治疗有关。

3. IL-22药物：在F-652与全身性糖皮质激素联合用于肠道急性GVHD初始治疗的Ⅱ期临床试验中，最常见的不良事件是血细胞减少和电解质异常，未发现F-652剂量相关毒性 ^{［ 28 ］} 。

移植后1~2个月血液中阿仑珠单抗仍可达到诱导抗体介导的细胞毒性的浓度水平，导致机体免疫重建延迟，病毒感染和复发率升高。阿仑珠单抗治疗的副作用包括发热和短暂性血小板减少 ^{［ 31 ］} 。巨细胞病毒再激活、细菌感染和侵袭性曲霉菌病也是阿仑珠单抗治疗的常见并发症。阿仑珠单抗可能影响GVT效应。Schnitzler等 ^{［ 38 ］} 报道了15%的患者在首剂阿仑珠单抗治疗后恶性血液病复发。另一项英国的回顾性分析观察到应用阿仑珠单抗的急性髓系白血病患者移植后2年复发率高于未使用阿仑珠单抗患者 ^{［ 39 ］} 。