阿司匹林预防子痫前期的研究进展

赵维丽; 胡丽燕

doi:10.11655/zgywylc2024.02.004

高级检索

IP登录

登录IP

切换

退出

中国药物与临床

• 专题·妊娠期高血压疾病用药 •

ENGLISH ABSTRACT

阿司匹林预防子痫前期的研究进展

作者及单位信息

出版日期： 2024 -01 -25 ·

DOI： 10.11655/zgywylc2024.02.004

Research progress of aspirin in preventing preeclampsia

Authors Info & Affiliations

Zhao Weili

Department of Obstetrics and Gynecology, Shanxi Children′s Hospital Affiliated Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030013, China

Hu Liyan

Department of Obstetrics and Gynecology, Shanxi Children′s Hospital, Shanxi Maternal and Child Hospital, Taiyuan, Shanxi 030013, China

Published： 2024 -01 -25 ·

DOI： 10.11655/zgywylc2024.02.004

300

APP内阅读

摘要

阿司匹林是一种非甾体类抗炎药，通过非选择性且不可逆抑制环氧合酶（COX）起作用，抑制前列腺素和血栓素的产生，抑制血小板聚集；阿司匹林还通过抑制COX-1抑制缺氧诱导的可溶性fms样酪氨酸激酶-1过表达；增加滋养细胞的增殖和侵袭，抑制滋养细胞凋亡。子痫前期是一种复杂的多系统疾病，诊断标准为突发性高血压（妊娠>20周）和至少一个其他相关并发症，包括蛋白尿、母体器官功能障碍或子宫胎盘功能障碍。最新研究发现胎盘中许多长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNAs）的表达改变与子痫前期发生的病理生理过程有关，它参与了胎盘发育和母体免疫。本文就阿司匹林预防子痫前期的研究进展进行综述，以期为临床预防妊娠期高血压疾病提供参考。

关键词：子痫;阿司匹林;预防

ABSTRACT

Aspirin is a non-steroidal anti-inflammatory drug that acts by non-selective and irreversible inhibition of cyclooxygenase (COX), thereby suppressing the production of prostaglandins and thromboxanes and inhibiting platelet aggregation. Aspirin also inhibits hypoxia-induced overexpression of soluble fms-like tyrosine kinase-1 by inhibiting COX-1. Additionally, Aspirin enhances the proliferation and invasion while inhibiting apoptosis of trophoblasts. Preeclampsia is a complex multi-system disorder diagnosed by sudden onset hypertension (>20 weeks of gestation) and at least one other associated complication, including proteinuria, maternal organ dysfunction, or uteroplacental dysfunction. Recent studies have found that altered expression of many lncRNAs and miRNAs in the placenta is associated with the pathophysiological, which is involved in placental development and maternal immunity. In this article, we discuss the research progress of aspirin in the prevention of pre-eclampsia, aiming to providing a reference for the clinical prevention of gestational hypertension.

KEYWORDS： Eclampsia;Aspirin;Prevention

Corresponding author: Hu Liyan, Email: mocdef.9ab3190763153951

引用本文

赵维丽,胡丽燕. 阿司匹林预防子痫前期的研究进展[J]. 中国药物与临床,2024,24(02)：84-87.

DOI:10.11655/zgywylc2024.02.004

PERMISSIONS

Request permissions for this article from CCC.

评价本文

*以上评分为匿名评价

子痫前期（PE）是一种常见的妊娠并发症，每年导致全球6万例孕产妇死亡和50万例胎儿早产。研究表明阿司匹林是目前唯一推荐用于预防PE的药物 ^{[
1
]}。在妊娠16周之前，对经母体特征和生物标志物综合判断为PE高风险的妇女每日给予150 mg阿司匹林，可分别降低62%的早产PE和66%新生儿进重症监护病房风险 ^{[
2
]}。但PE唯一的"治愈"方法是将功能失调的胎盘和胎儿娩出。本研究从PE的形成机制、阿司匹林的作用机制、计量用法、应用时机和作用疗效等方面进行综述。

1　PE的发病机制

当前国际社会指南将PE定义为妊娠20周后，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg伴有蛋白尿（≥300 mg/d），母体器官功能障碍或子宫胎盘功能障碍 ^{[
3
]}。PE是孕产妇和胎儿发病率的重要来源，是全球孕产妇死亡的第二大常见原因 ^{[
4
,

5
]}。PE的特征是血管化和血管生成功能受损。在早发性PE，大部分是由于螺旋动脉重构失败 ^{[
6
]}。在健康妊娠中，螺旋动脉的重塑可确保足够的血液流向子宫胎盘单元。在PE中，滋养细胞侵袭仅限于蜕膜浅层螺旋动脉，导致血流动力学紊乱，导致子宫-胎盘血流不畅和胎盘缺氧，而胎盘缺氧可上调妊娠早期胎盘滋养细胞培养中可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）蛋白的表达，PE胎盘释放到母体循环中的抗血管生成因子sFlt-1和可溶性内啡肽（sEng）水平升高 ^{[
7
]}，导致内皮功能进一步损伤。

2　PE的病理生理

PE的病理生理与微小RNA（miRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）有很大关系，重点是19号染色体miRNA集群（C19MC）。C19MC与胎盘形成的关键过程有关，其失调对滋养细胞分化、侵袭和血管生成有影响。C19MC的失调可能导致滋养层细胞功能受损以及胎盘形成受损。C19MCmiRNAs选择性地减弱人滋养层细胞的迁移。特别是，miR-519d通过一个3′非翻译区（3′UTR）的miRNA应答元件靶向CXC趋化因子配体6（CXCL6）、核受体亚家族4A组成员2（NR4A2）和叉头转录因子（FOXL2）转录本，调控了外膜滋养细胞（EVT）侵袭表型。MiR-519d-3p直接靶向基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的3′UTR，从而抑制滋养细胞的侵袭和迁移。C19MC的另一个成员miR-520g也靶向MMP-2，抑制人绒毛膜滋养层细胞（HTR-8）/SVneo细胞的迁移和侵袭。MiR515-5p在PE胎盘中上调，其过表达导致合胞滋养细胞分化受到抑制，并靶向该过程中的关键分子。C19MCmiRNA是控制滋养层细胞分化、迁移、侵袭以及血管生成的重要因素。它们的失调可能导致滋养层细胞功能受损，导致螺旋动脉重塑受损，从而导致PE的发生。囊泡中的C19MC衍生的miRNA可以影响母体免疫细胞，并在妊娠期间的免疫调节和抵抗病毒感染中具有重要影响。在细胞中异位表达整个C19MC片段或转染高水平的某些C19MC成员（miR517-3p、miR-512-3p或516b-5p）通过诱导自噬为受体非胎盘细胞分配病毒抗性 ^{[
8
]}。

3　阿司匹林预防PE的作用机制

目前临床指南中推荐的预防PE的唯一方法是阿司匹林 ^{[
9
,

10
]}，尽管阿司匹林作为一种预防性疗法对高危妇女降低PE风险的有效性已被接受 ^{[
6
]}。所提出的机制在很大程度上是推测性的。阿司匹林在预防PE的作用机制有以下几点：①阿司匹林降低血栓素A2（TXA2）/前列环素（PGI2）：TXA2由血小板和胎盘产生，可使血管收缩，诱导血管重构，促进血小板聚集和黏附。PGI2是血管舒张介质，可抑制血管重构、血小板聚集和黏附。PE中脂质过氧化激活环氧合酶（COX），抑制PGI2合成酶，导致TXA2/PGI2迅速失衡，从而引起一系列临床症状。而阿司匹林在体内可转化为水杨酸，水杨酸诱导COX中心的丝氨酸乙酰化并与其催化位点结合，从而阻止花生四烯酸的结合而抑制COX ^{[
11
]}。②阿司匹林降低sFlt-1的产生：sFIt-1水平升高是PE的显著特征，减少sFlt-1产生是预防和治疗PE的一种较有发展前景的方法。阿司匹林降低sFlt-1的可能机制是抑制COX-1，抑制氨基末端激酶（JNK）/激活蛋白-1（AP-1）通路 ^{[
12
]}。③发挥抗炎作用：炎症免疫过度激活及血管内皮细胞受损也是PE发病的重要机制，阿司匹林的抗炎作用是其能够抑制核转录因子（NF）-κb调节基因的产生，包括COX和肿瘤坏死因子（TNF）-α ^{[
13
]}。④阿司匹林增加滋养细胞的增殖和侵袭，抑制滋养细胞凋亡：滋养细胞侵袭受损是PE的发病机制之一。一项研究发现加入低剂量阿司匹林培养细胞可以抑制缺氧诱导的滋养细胞凋亡，促进滋养细胞迁徙和侵袭 ^{[
12
]}。

4　阿司匹林的推荐剂量

世界卫生组织（WHO），以及美国、英国、加拿大、法国和澳大利亚的指南均建议使用低剂量阿司匹林预防高危妊娠妇女的PE ^{[
14
,

15
,

16
]}。阿司匹林的适应证各不相同：既往PE（突尼斯和法国）；妊娠期高血压疾病史或PE风险>1∶150（波兰）；1个"高"或至少2个"中度"危险因素（荷兰、爱尔兰、欧洲心脏病学会、美国、国家健康与临床卓越研究所和波兰）；"高"危险因素（国际妊娠高血压学会）列表或风险评估由临床医生的判断（WHO、加拿大、索曼、新西兰和德国），即使没有指定危险因素（巴西）。除了索曼，阿司匹林剂量剂量范围建议75 mg/d（WHO和爱尔兰），81 mg/d（美国），100 mg/d（新西兰），150 mg/d（德国），80~150 mg/d（荷兰），75~162 mg，100~150 mg/d（欧洲心脏病学会、波兰），或75~150 mg/d。建议早期服用阿司匹林，最好在16周前（荷兰、加拿大、爱尔兰、突尼斯、国际妊娠高血压学会、新西兰、美国、德国和波兰），12周前（荷兰、爱尔兰、巴西、欧洲心脏病学会和国家健康与临床卓越研究所），20周前（WHO、法国和国际妊娠高血压学会）或12~28周（美国）。何时停止阿司匹林的建议包括35周前（法国和突尼斯）、36周（波兰）、36~37周（欧州心脏病学会）、分娩前1周（荷兰）、37周前（索曼）或持续至分娩（加拿大、爱尔兰、新西兰、美国和国家健康与临床卓越研究所） ^{[
17
]}。低剂量阿司匹林的有效剂量范围为60～150 mg/d ^{[
18
]}。阿司匹林只有在每日剂量为100 mg和ASPRE试验的结果下，阿司匹林的剂量才能有效降低PE的风险 ^{[
19
,

20
,

21
]}。如果治疗是在16周之前开始的，它可能会增加妊娠早剥或产前出血的风险。

5　阿司匹林的应用时机

虽然PE的形成机制是复杂的，但阿司匹林可使COX-1酶失活，从而抑制前列腺素和血栓素的产生。这导致抑制氧化应激、炎症和血小板聚集，并促进滋养层侵袭、螺旋动脉重塑和绒毛膜绒毛的发育，这种现象主要发生在妊娠的前3个月，并在妊娠20周完成 ^{[
10
,

11
]}。这可能解释了为什么阿司匹林要在妊娠11周0 d到16周6 d之间开始使用 ^{[
19
]}。另外一项研究也显示在16周前服用低剂量的阿司匹林，可将早发性PE的发生率降低60%以上 ^{[
10
]}。如果在妊娠16周后开始治疗，则不降低子痫前期的风险。

6　阿司匹林的疗效

研究显示服用阿司匹林与降低早产儿PE风险相关[相对风险0.62，95% CI：（0.45，0.87）]，但对足月PE无显著影响[相对风险0.92，95% CI：（0.70，1.21）]。早产PE的减少仅限于妊娠16周之前开始服用阿司匹林，每日剂量为100 mg[相对风险0.33，95% CI（0.19，0.57）]。另有研究显示，如果在妊娠第16周之前开始服用，每日低剂量阿司匹林（150 mg/d）可降低早发性PE（发生在妊娠34周之前）的风险 ^{[
21
]}。然而，阿司匹林并不能降低晚发PE（发生在妊娠第34周或之后）的风险 ^{[
22
]}。

2019年，美国妇产科医师学会（ACOG）指南对PE的预防指征进行了更新，将PE的危险因素分为高危因素（PE病史、多胎妊娠、肾脏疾病、自身免疫病、1型或2型糖尿病、慢性高血压病）及中危因素[初次妊娠、年龄≥35岁、体质量指数>30 kg/m ²、PE家族史、既往病史（如分娩过低出生体质量儿或小于胎龄儿、不良孕产史、妊娠间隔>10年）。该指南推荐，有≥1个PE高危因素或者有≥2个PE中危因素的孕妇应在孕12～28周（最好在孕16周前）至分娩前服用低剂量（81 mg/d）阿司匹林预防PE ^{[
23
]}。但是最近一项Meta分析显示阿司匹林并没有完全降低PE的影响，但这可能与该项Meta分析的自身局限性有关。该研究仅包括先前患有高血压病的孕妇。其次，仅纳入随机对照试验，以保证研究质量和偏倚因子 ^{[
24
]}。正如ACOG指南以及其他文献所说阿司匹林仍然是预防高危孕妇PE的最佳推荐治疗方案，但即使服用阿司匹林，仍有20%和9%的孕妇出现PE。除了目前推荐的低剂量阿司匹林外，还需要继续寻找预防性治疗和症状管理的办法 ^{[
25
]}。

7　阿司匹林的潜在风险

阿司匹林可能与围生期出血的风险增加有关 ^{[
9
,

26
]}。最近在瑞典进行的一项包括30多万名妇女的人口研究报告称，服用阿司匹林的妇女发生产时出血、产后出血、产后血肿和新生儿颅内出血的风险更高 ^{[
26
]}。

本文探讨了PE的发病机制和其形成的病理生理，总结了阿司匹林的作用机制、推荐剂量以及应用时机等。胎盘中许多lncRNA和miRNAs的表达改变与PE发生的病理生理过程有关，尤其是lncRNAs，重点是C19MC，它参与了胎盘发育和母体免疫。阿司匹林的应用是否会影响胎盘中lncRNA和miRNAs的表达，从而发挥作用，有待进一步研究。

摘要
1　PE的发病机制
2　PE的病理生理
3　阿司匹林预防PE的作用机制
4　阿司匹林的推荐剂量
5　阿司匹林的应用时机
6　阿司匹林的疗效
7　阿司匹林的潜在风险
参考文献

参考文献

[1]

Ma′ayeh M , Costantine MM . Prevention of preeclampsia[J]. Semin Fetal Neonatal Med， 2020，25(5):101123. DOI： 10.1016/j.siny.2020.101123 .