咳嗽是呼吸内科门诊最常见的症状，其中慢性咳嗽患者在国内专科门诊中占1/3以上 ^{[ 1 ]}。LAI等 ^{[ 2 ]}的一项多中心研究显示，咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是我国慢性咳嗽患者最常见的病因（占32.6%）。GAO等 ^{[ 3 ]}的一项回顾性研究显示，与典型哮喘患者相比，CVA患者中气道炎症、气道高反应性及小气道功能障碍（small airway dysfunction，SAD）者占比较低，这从侧面说明了CVA是典型哮喘的初始阶段。然而不同CVA患者接受吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）或ICS联合长效β ₂受体激动剂（long acting beta 2-agonists，LABA）治疗后的临床疗效、远期预后存在差异，且疗程尚未明确，仍需进一步探讨。本文结合各国临床指南及近期研究新动态，介绍了CVA的病因、临床表现、病理生理改变及其机制、诊断方法、治疗策略及疗程、患者预后及其影响因素，以期为CVA的临床诊疗提供参考。

参照我国《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》 ^{[ 1 ]}，符合以下全部标准可确诊为CVA：（1）存在慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；（2）支气管激发试验阳性，或平均每日呼吸峰流速昼夜变异率>10%，或支气管舒张试验阳性；（3）抗哮喘治疗有效。

大多数CVA患者治疗后咳嗽症状可明显减轻，但CVA存在易复发的特点，且部分患者可进展为典型哮喘。ZHAN等 ^{[ 38 ]}的一项多中心观察性研究根据临床特征、治疗反应及痰细胞学数据将CVA大致分为三种类型，第一类CVA患者的特点是以女性为主、发病晚、肺功能正常，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解比例低（达60.8%）；第二类CVA患者的特点是年轻、夜间咳嗽，具有2型炎症、特异质反应，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解比例高（达73.3%）；第三类CVA患者体质指数高、病程长、有哮喘家族史、肺功能低下，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解比例低（达54.1%）。

CVA患者预后的影响因素主要包括年龄、ICS治疗、疗程、细胞表型、生化指标、SAD。（1）年龄：研究显示，约30%的成年CVA患者可进展为典型哮喘，而高达54%的CVA患儿可进展为典型哮喘 ^{[ 39 ]}。TODOKORO等 ^{[ 40 ]}研究发现，与年龄>5岁的CVA患儿相比，年龄≤5岁的CVA患儿更易进展为典型哮喘。（2）ICS治疗。ICS是治疗CVA的基石，FUJIMURA等 ^{[ 41 ]}研究显示，7.4%使用ICS治疗的CVA患者和35.7%未使用ICS治疗的CVA患者进展为典型哮喘。（3）疗程：申静 ^{[ 42 ]}的一项前瞻性研究纳入了69例CVA患儿，并将其随机分为短疗程组（使用ICS治疗2个月）和长疗程组（使用ICS治疗6个月），结果显示，两组短期症状缓解率均为100%，但半年随访结果显示，短疗程组复发率高于长疗程组。刘威威等 ^{[ 37 ]}根据疗程将CVA患者随机分为8周组、16周组、24周组（所有患者接受常规对症治疗及ICS联合LABA治疗），结果显示，CVA患者治疗后用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expriatory volume in one second，FEV ₁）、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）、痰IL-10水平及哮喘控制测试评分与疗程呈正相关，痰IL-5水平、血嗜酸粒细胞百分比及血清IgE水平与疗程呈负相关。因而疗程延长可能是CVA患者预后不良的保护因素。（4）细胞表型：KIM等 ^{[ 32 ]}研究显示，痰嗜酸粒细胞百分比越高，CVA患者进展为典型哮喘的风险越大。MATSUOKA等 ^{[ 34 ]}的一项前瞻性研究显示，与嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型CVA患者相比，寡细胞型CVA患者的咳嗽症状更易被控制且2年后停药者占比更高；所有细胞表型CVA患者的初始ICS使用剂量相似，但在整个随访过程中混合细胞型CVA患者ICS使用剂量高于其他细胞表型CVA患者。此外，RYBKA-FRACZEK等 ^{[ 43 ]}研究发现，CVA患者痰液中性粒细胞百分比与咳嗽严重程度呈正相关，且其>46%时提示CVA患者对抗哮喘治疗反应不佳。（5）生化指标：魏来等 ^{[ 44 ]}研究显示，CVA患者血清乳酸脱氢酶与气道炎症指标如肿瘤坏死因子α、IL-4、IL-12呈正相关，且其升高与CVA复发相关。（6）SAD：YUAN等 ^{[ 35 ]}对77例CVA患者随访1年发现，大多数合并SAD的患者使用ICS（如布地奈德）治疗后并未逆转SAD，且其复发率高于未合并SAD的患者，并指出SAD是CVA患者预后不良的危险因素。

综上所述，CVA的病因主要与遗传、免疫、过敏因素有关，作为一种特殊类型的哮喘，CVA以咳嗽为唯一或主要症状，其病理生理改变主要为气道炎症、气道高反应性与气道重塑。临床可通过典型的慢性咳嗽症状及支气管激发试验确诊CVA。目前CVA主要以ICS或ICS联合LABA治疗为主，白三烯受体拮抗剂、P2X3受体拮抗剂在CVA的治疗中也有一定应用前景。此外，研究显示，脱敏疗法联合常规ICS可有效减轻合并过敏性鼻炎的哮喘患儿的气道炎症，改善肺功能、哮喘症状 ^{[ 45 ]}，未来此法经大量临床研究验证后也可能成为CVA合并过敏性鼻炎患者的重要治疗手段。还有一项真实世界研究显示，奥马珠单抗、美泊利珠单抗、贝那利珠单抗等可有效治疗重度哮喘 ^{[ 46 ]}，而针对CVA患者，生物靶向治剂怎么选、怎么用、长期疗效如何，未来还需进一步探索。应根据CVA患者的临床特点、实验室检查结果及疾病进展情况个体化制定疗程，而长疗程治疗可能使患者获益更多。大多数CVA患者经治疗后咳嗽症状可明显减轻，但CVA存在易复发的特点，部分患者可进展为典型哮喘。年龄、ICS治疗、疗程、细胞表型、生化指标、SAD均是CVA患者预后的影响因素。日本呼吸学会推荐，呈间歇性季节性发病的CVA患者只在特定的发作季节接受治疗 ^{[ 47 ]}，但长期只接受季节性治疗是否会增加患者发展为典型哮喘的风险仍需进一步探讨。未来期待更多的临床及基础研究结果，从而促使研究者对CVA的理解更加深入，治疗更加精准，疗程更加合理！