综述
脑卒中后顽固性呃逆的药物治疗研究进展
余洳如
陈朦
范录平
作者及单位信息
·
DOI: 10.11655/zgywylc2024.15.013
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摘要

顽固性呃逆(IH)是脑卒中后较常见的并发症,不仅不利于脑卒中恢复期的康复,甚至会使患者生活质量进一步恶化。IH的治疗以针对病因治疗为主,同时辅以药物对症治疗。西医治疗脑卒中后IH主要应用抗精神病药、肌松药、抗癫痫药、止吐药、组胺H 2受体拮抗剂。中药治疗脑卒中后IH采取辨证治疗,胃寒、胃热治法为温中散寒、清热泻火,和胃止呃;气逆痰阻治法为理气化痰,和胃降逆;瘀血阻滞治法为活血化瘀;脾胃虚寒治法为温中散寒,和胃健脾。

卒中;顽固性呃逆;药物疗法
引用本文

余洳如,陈朦,范录平. 脑卒中后顽固性呃逆的药物治疗研究进展[J]. 中国药物与临床,2024,24(15):1016-1020.

DOI:10.11655/zgywylc2024.15.013

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呃逆俗称打嗝,主要是由于膈肌受到刺激后引起的阵发性痉挛,进而引起的奇怪声响。若持续呃逆症状48 h后仍存在则称为顽固性呃逆(intractable hiccup,IH) [ 1 ]
IH多发于有器质性疾病患者,根据病因主要分为3种类型:中枢性呃逆、周围型呃逆和心因性呃逆。中枢性呃逆主要原发于波及延髓神经性脑部病变,提示患者病情可能出现恶化。周围型呃逆主要由迷走神经与膈神经受刺激所致。心因性呃逆常见于癔病患者,多由精神刺激或不良暗示所致。IH是脑卒中后常见并发症,其病因可能是由于脑卒中病变部位刺激中枢神经系统,引起中枢性呃逆,这种情况需要积极地对原发病情进行治疗,随着病情好转后,中枢神经功能逐渐恢复,呃逆症状也会有所改善;亦可能是由于脑卒中患者长期活动受限,导致肠胃蠕动减慢,患者消化不良引起周围型呃逆,这种情况可使用助消化药物促进胃肠蠕动,从而改善呃逆症状 [ 2 ]。因此,正确认识和处理脑卒中后的IH具有重要临床意义,本文将近几年关于脑卒中后IH的药物治疗研究进展情况总结如下。
1 IH的概念
呃逆是常见的生理现象,是由膈肌和其他呼吸肌突发不自主的强有力的痉挛性收缩所引起,以出现延迟的、突然的声门关闭而终止,伴有特殊的不能自控的声音。呃逆的发生涉及一个反射弧,理论上任何引起该反射弧电生理和化学特性变化的因素都可能导致呃逆,如炎症、外伤、肿瘤、缺血等因素导致的神经卡压,代谢性因素引起反射弧周围内环境改变,精神心理因素等。中医认为呃逆是由于饮食不节、情志失调、正气亏虚等原因造成的胃气上逆表现 [ 3 ];而西医认为呃逆主要是因为膈神经、中枢神经或者迷走神经受到刺激时,导致膈肌出现痉挛性收缩,带动声门突然关闭,引起呃逆 [ 4 ]。IH是指呃逆持续48 h以上且影响说话、进食及睡眠者。IH多发生于有器质性疾患的患者,常常提示预后不良。IH常伴有呃逆症状难以控制、持续时间长、常规治疗效果不佳或无效等特点,严重影响患者基本的正常作息,使患者难以维持正常的工作及生活。
2 脑卒中后IH的发病机制及特点
IH是指呃逆症状呈持续或反复性发作,可因中枢神经系统病变、交感神经兴奋刺激膈肌、胃肠道等病变引起,其中脑血管病(尤其是脑卒中)是诱发IH的重要因素。此外,IH也可能与脑卒中后消化道出血、吞咽障碍、颅内压增高、代谢性碱中毒等有关。脑卒中后呃逆在临床上较为常见,且多数为IH,其呃逆症状反复发作,且无法有效控制症状缓解时间。多数脑卒中患者因为IH的折磨,出现精神不振、失眠、抑郁等;最主要的问题是影响患者的自主进食功能,在进食或者饮水时容易发生呛咳,使患者无法正常饮食。长此以往患者会因精力不足导致疲劳,增加脑卒中后并发症的发生风险,不利于脑卒中恢复期的康复,甚至可能使病情恶化。
脑血管病变是IH较常见的病因之一,引起呃逆的脑卒中以脑梗死最多见。脑干的多个神经核团和结构都参与了呃逆中枢的组成,脑桥、脑桥下部、延髓内侧以及延髓背外侧等的神经核团的损伤都会出现呃逆的症状表现。随着影像学技术及设备的飞速发展,研究发现延髓外侧梗死并发呃逆较为常见,延髓中部的背外侧区域与打嗝相关 [ 5 ]。大脑出现血管性疾病时,迷走神经受到刺激或者调节紊乱,作用于膈肌,产生阵发性痉挛,就可能出现打嗝。脑卒中后常会发生应激性溃疡,引起上消化道出血,血液刺激胃黏膜,兴奋信号沿反射弧传递至延髓中枢,出现频繁打嗝等表现。吞咽动作涉及多个肌肉群协同工作,脑卒中后局部血液循环受阻可能导致这些肌肉无法正常收缩,从而引起打嗝。颅内压增高时会导致延髓呼吸中枢受到刺激,出现呃逆的情况。脑卒中后身体处于应激状态,肾上腺皮质激素分泌增加,促进糖原异生,产生过多碳酸氢盐,导致血液pH值上升,形成代谢性碱中毒;此状态下,由于胃肠道黏膜通透性增强,胃肠蠕动减慢,食物残渣停留时间延长,产气增多,从而引起打嗝。
中医认为胃气上逆动膈,元代以前,本证被称为哕、哕逆、咳逆、吃逆;《丹溪心法》中称为"呃"。指出本病气逆上冲,呃呃连声的临床特点,故病名逐渐统一而被称为"呃逆" [ 6 ]。其病因主要为饮食不当、情志不遂、体虚病后。呃逆之病位在膈,病变的关键脏腑在胃,还与肝、脾、肺、肾诸脏腑有关;呃逆的基本病机是胃失和降,膈间气机不利,胃气上逆动膈 [ 7 ]。病理性质有虚实之分,实证多为寒凝、火郁、气滞、痰阻,胃失和降;虚证每由脾肾阳虚,或胃阴耗损等正虚气逆所致。但亦有虚实夹杂并见者。病机转化决定于病邪性质和正气强弱。《灵枢·杂病》曰:"哕,以草刺鼻,嚏,嚏而已;无息,而疾迎引之,立已;大惊之,亦可已。"《景岳全书·呃逆》云:"唯屡呃为患,及呃之甚者,必其气有大逆,或脾肾之气大有竭而然,然实呃不难治,而元气败竭者,乃最危之候也"。IH的发生常预示病情严重。
呃逆是由胃气上逆动膈而成,具体有胃中寒冷、胃火上逆、气机郁滞、脾胃阳虚等,在中医辨证下,需根据病情进行针对性治疗,以理气和胃、降逆平呃为基本治法。胃中寒冷证:寒邪阻遏,肺胃之气不降,上冲喉间而致呃声沉缓有力;寒凝气滞而致胸膈及胃脘不舒,内外之寒相并,以增寒邪之势,导致得热则减,遇寒则甚;胃中寒冷出现口淡不渴,或渴喜热饮,苔白润,脉沉缓。胃火上逆证:实热内蕴胃肠,胃火上冲导致呃声洪亮有力,冲逆而出;胃中积热,津液耗伤,热积胃肠,津液耗伤,腑气不畅导致口臭烦渴,多喜冷饮,脘腹满闷,大便秘结;热结于下焦导致小便短赤;胃热内盛导致苔黄燥,脉滑数。气机郁滞证:肝气逆乘肺胃,胃气上冲导致呃逆连声;肝恶抑郁而喜条达,胁乃肝经之分野,肝气循经犯肺,抑郁恼怒则发作导致胸胁满闷;肝气犯胃,气机不通出现脘腹胀闷,嗳气纳减,肠鸣矢气;肝旺之象出现苔薄白,脉弦。脾胃阳虚证:脾胃阳虚,生化之源不足,升降失常,胃虚气逆导致呃声低长无力,气不得续,泛吐清水,阳虚则寒,失于温煦导致脘腹不舒,喜温喜按,面色淡白无光泽,手足不温;脾胃虚弱,运化失职导致食少乏力,大便溏薄。脾胃阳虚之征导致舌质淡,苔薄白,脉细弱。
3 脑卒中后IH的药物治疗
3.1 西药治疗
目前,西医治疗脑卒中后IH主要应用抗精神病药、肌肉松弛药、抗癫痫药、止吐药、组胺H 2受体拮抗剂。
3.1.1 抗精神病药
氟哌啶醇和氯丙嗪抗呃逆的作用可能是通过抑制延髓催吐化学敏感区的多巴胺受体,阻断网状结构上行激活系统及边缘系统,从而抑制呃逆症状 [ 8 ]。刘哲等 [ 9 ]对比分析氯丙嗪穴位注射联合揿针治疗与单纯针刺治疗IH的效果,结果显示联合氯丙嗪穴位注射临床效果更显著。张志川和李莉 [ 10 ]的研究报道,氟哌啶醇联合针灸治疗急性脑梗死并发IH可有效提高患者疗效,改善心血管功能,病情控制效果良好。但抗精神病药物治疗IH有多种禁忌,临床需谨慎使用。
3.1.2 肌肉松弛药
巴氯芬属于神经系统用药,是一种作用于脊髓部位的肌肉松弛剂,其主要通过降低肌张力缓解肌痉挛,同时抑制兴奋性氨基酸神经递质的释放,缓解肌强直和痛性痉挛,从而制止呃逆发作 [ 11 ]。Mei等 [ 12 ]的研究报道,巴氯芬治疗IH效果显著。国外研究报道52岁男子因右侧大脑中动脉闭塞发生脑梗死,病情发作3个月后出现了持续的打嗝,甲氧氯普胺、氯丙嗪和地西泮均无法有效缓解呃逆症状,最终吡仑帕奈联合巴氯芬用药抑制了呃逆症状 [ 13 ]。国外1例56岁男子左侧丘脑出血入院1周后出现持续性呃逆症状,接受左乙拉西坦、甲氧氯普胺均无显著效果,服用巴氯芬后,呃逆症状明显改善 [ 14 ]
盐酸乙哌立松是1种新型肌肉松弛剂,其主要通过抑制肌肉痉挛,帮助胃肠运动恢复正常,从而缓解打嗝的症状 [ 15 ]。Okada和Nose [ 16 ]研究发现乙哌立松在改善脑卒中后IH患者的效果与物理疗法相当。
3.1.3 抗癫痫药
丙戊酸钠的作用机制为通过增强γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体在中枢的运输,从而抑制呃逆反射 [ 17 ]。聂万芬 [ 18 ]的研究纳入73例急性脑血管病合并中枢性呃逆患者,按照治疗方式不同分为对照组36例与试验组37例。对照组给予丙戊酸钠治疗,试验组在对照组基础上给予氯丙嗪治疗,结果显示丙戊酸钠联合氯丙嗪治疗急性脑血管病合并中枢性呃逆的临床疗效确切,可有效改善患者呃逆症状,且安全性较高。
加巴喷丁是一种抗癫痫药,主要通过阻滞钙通道并促进GABA释放,从而缓解神经压迫导致的打嗝症状 [ 19 ]。Got等 [ 20 ]的研究报道,4例脑卒中康复期出现IH的患者,持续使用加巴喷丁治疗2 d至5.5周后,IH症状得到有效改善或缓解。Alshammary等 [ 21 ]的研究报道,加巴喷丁缓解呃逆症状效果显著,且其耐受性非常好,只有少数轻微不良反应,可用作中风康复患者的二线药物。
3.1.4 止吐药
昂丹司琼是一强效、高选择性的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂,有强止吐作用,主要是通过抑制膈神经的传导或者直接松弛膈肌平滑肌,从而达到治疗呃逆症状 [ 22 ]。美国1例62岁男性小脑和脑干缺血性脑卒中患者,由于其极后区范围扩大,导致极后区综合征,出现持续性恶心、呕吐、打嗝,接受了甲氧氯普胺(10 mg,每天4次)和昂丹司琼(8 mg,每8 h 1次)治疗后,症状得到有效缓解 [ 23 ]
甲氧氯普胺是一种镇吐药,服用后可以使胃肠道肌肉松弛,抑制呕吐中枢,缓解反复打嗝的症状 [ 24 ]。Wang等 [ 25 ]的研究将36例IH患者随机分为2组,A组的患者每天3次服用10 mg甲氧氯普胺,持续15 d,而B组的患者每天3次服用10 mg安慰剂,持续15 d;结果显示,A组的总疗效高于B组[相对风险:2.75;95% CI(1.09,6.94), P=0.03],且A组患者无严重不良事件发生。
3.1.5 组胺H 2受体拮抗剂
甲氰咪胍是一种H 2受体拮抗药,属于抑制胃酸分泌的抑酸药,通过阻断中枢性及胃肠的H 2受体,减轻膈神经的过度反应;同时对痉挛的膈肌可能有直接的抑制和松弛作用 [ 26 ]。李勇和韩挺波 [ 27 ]的研究报道了甲氰咪胍针剂治疗IH患者11例,其中原发性疾病为脑血管病6例、胸腔积液2例、肝硬化腹腔积液3例,入院后均予甲氰咪胍1 g加10%葡萄糖250 ml静脉滴注,连用3 d;结果11例均痊愈,随访观察半年未复发。
3.2 中药治疗
因卒中患者多挟有气逆、痰阻、血淤,所以卒中呃逆治疗注重以和胃气为大法,辅佐以消积导滞,疏肝结郁,补气正气。在治疗上采取辨证治疗。
3.2.1 胃寒、胃热
胃寒临床表现:呃声沉缓有力,遇寒愈甚,得热则减,胸膈胃脘不舒,饮食减少,口不渴。舌淡,苔白,脉迟缓;病因病机:寒邪阻遏,胃气不和,上逆动膈;治法:温中散寒,和胃止呃;可用橘皮干姜汤加减治疗。胃热患者主要临床表现:呃声洪亮有力,冲逆而出,自发自止,心烦口渴,口臭,便秘尿黄。舌红,苔黄,脉数;病因病机:阳明热盛,胃火上冲,气逆动膈;治法:清热泻火,和胃止呃;可用竹叶石膏汤加减治疗。傅文康等 [ 28 ]在脑卒中后常规治疗的基础上,给予焦氏头针胃区针刺配合橘皮竹茹汤(方药组成:橘皮62 g、竹茹65 g、生姜20 g、人参12 g、大枣15枚、炙甘草10 g)治疗脑卒中后IH,对比脑卒中常规治疗基础上给予巴氯芬片口服或鼻饲治疗,结果针刺联合中药治疗脑卒中后IH疗效更优,能有效降低呃逆频率评分,改善患者呃逆症状和生活质量。
3.2.2 气逆痰阻
气逆痰阻临床表现:呃声连作,喉间有痰,呼吸不利,脘闷恶心,食纳不佳,头晕目眩。舌苔薄腻或白腻,脉弦滑;病因病机:痰湿中阻,气机不畅,胃气上逆;治法:理气化痰,和胃降逆;可用旋覆花代赭石汤加减治疗。满斌等 [ 29 ]在脑卒中后常规治疗的基础上,给予调神降逆针法与旋覆代赭汤(生姜15 g、半夏9 g、代赭石9 g、旋覆花9 g、人参9 g、甘草6 g、大枣12枚)联合治疗脑卒中后IH,结果调神降逆针法联合旋覆代赭汤可较大程度地提高脑卒中后IH患者的治疗率,降低中医证候积分,增强中风患者的生理和心理健康,提升生存质量。
3.2.3 瘀血阻滞
瘀血阻滞临床表现:呃逆日久不愈,用他药无效,或肺、胃部肿瘤压迫所致者,胸膈疼痛,饮水即作。舌质紫黯,脉弦、涩;病因病机:瘀血阻滞血府而胸膈疼痛,胃气上逆动膈,故呃逆日久不愈;治法:活血化瘀;可用血府逐瘀汤加减治疗。张秋香 [ 30 ]采用中药血府逐瘀汤合旋覆代赭汤加减(桃仁10 g、红花10 g、当归10 g、川芎10 g、白芍15 g、柴胡10 g、枳壳10 g、桔梗10 g、牛膝15 g、旋覆花10 g、包生赭石10 g、橘红10 g、栝楼20 g、香附10 g、草豆蔻6 g、生甘草6 g)以活血化瘀,平肝顺气,治疗脑卒中合并IH,总有效率高达93.75%。
3.2.4 脾胃虚寒
脾胃虚寒临床表现:呃声低沉无力,气不得续,泛吐清水,脘腹不适,喜热喜按,四肢不温,种疲乏力,食少困倦。舌质淡,脉虚缓或细弱;病因病机:脾胃虚寒,阴寒内生,气逆动膈,胃气不降而呃声低沉无力,气不得续;治法:温中散寒,和胃健脾;可用吴茱萸汤加减治疗。罗英俊 [ 31 ]给予吴茱萸汤加减(吴茱萸20 g,肉桂6 g,生姜15 g,大枣12枚,高党参、良姜、荜茇、丁香、柿蒂、山萸肉各10 g)联合低频脉冲电仪治疗脑卒中后IH,与甲氧氯普胺片联合盐酸乙哌立松片治疗进行对比分析,结果吴茱萸汤联合低频脉冲电仪能够改善脑卒中后IH患者中医证候积分,缩短发作次数与持续时间,对呃逆吞咽障碍功能效果更好,并在很大程度上降低患者不良反应事件的发生。
综上所述,IH是脑卒中后较常见的并发症,对患者预后康复及生活质量造成严重影响。中西医治疗脑卒中后IH均主要针对病因综合治疗,其中西药主要以抗精神病药、肌肉松弛药、抗癫痫药、止吐药、组胺H 2受体拮抗剂治疗为主;中药治疗根据患者症候表现辨证论治,其中胃寒、胃热治法为温中散寒、清热泻火,和胃止呃;气逆痰阻治法为理气化痰,和胃降逆;瘀血阻滞治法为活血化瘀;脾胃虚寒治法为温中散寒,和胃健脾。
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