胆道闭锁（biliary atresia，BA）是一种表现为新生儿期进行性黄疸伴陶土样大便的疾病，病理表现为肝内外胆管闭塞或缺失，伴有肝内胆管发育成熟异常。如不进行治疗，多数患儿因进行性肝功能衰竭在2岁左右死亡 ^{[ 1 , 2 ]}。该疾病的发病比例为（65~151）/1 000 000，地区差异明显，亚洲地区发病率高于其他地区 ^{[ 3 , 4 ]}。胆道闭锁的治疗以Kasai手术为主，术后进行性肝纤维化是导致肝移植无法避免的主要原因 ^{[ 5 , 6 ]}。目前胆道闭锁的病因及发病机制仍不完全清楚，关于胆道闭锁的病因研究众多，涉及病毒感染、环境毒素、遗传代谢及免疫失调等。免疫系统在引发和调节炎症方面发挥重要作用，而炎症是免疫系统对抗感染、消除病原体和启动组织修复的关键机制 ^{[ 7 ]}。在对胆道闭锁患儿肝门部纤维斑块免疫浸润分析中，发现以中间CD14 ⁺、CD16 ⁺单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤T细胞及过渡B细胞和FCN3 ⁺中性粒细胞浸润为主 ^{[ 8 ]}。在进行血液分析时也发现胆道闭锁患儿血液中免疫细胞如B细胞、NK细胞、C3补体等与正常患儿存在明显差异 ^{[ 9 , 10 ]}。这些结果表明胆道闭锁患儿体内确实存在免疫功能紊乱及炎症反应异常。但不论胆道闭锁发病的始动因素是病毒感染、环境毒素或胚胎发育等，其引起的后续免疫反应被认为是胆道闭锁发生发展的关键因素，因此探究胆道闭锁发病的免疫调控机制，可能为理解胆道闭锁及发展新的免疫治疗方法提供新的思路和突破口。

补体系统是免疫系统的重要组成部分，除通过形成膜攻击复合物直接攻击病原体外，补体系统还与免疫系统的其他成分（如抗体和免疫细胞）协同作用，增强身体消除病原体和清除感染的能力，补体系统功能失调可导致自身免疫性疾病或过度炎症 ^{[ 30 ]}。有报道表明补体C3水平在胆道闭锁患儿血清中升高 ^{[ 9 ]}。但在实验BA小鼠模型中其相应的补体受体C3AR1表达受到抑制，使免疫细胞如T细胞、NK细胞募集以及分泌功能受到抑制，病毒清除障碍使肝外胆管发生严重损伤并闭塞 ^{[ 31 ]}。

胆管细胞主要表达DLL-4、壳多糖酶3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）和SFTPD，抗DLL-4 IgM自身抗体可以抑制胆管发育，同时有文献报道胆管细胞的IgM自身抗体如抗CHI3L1、抗DLL-4和抗SFTPD与较差的BA预后相关 ^{[ 38 ]}。Th1/Th2表型平衡在维持肝脏稳定方面具有重要作用，Treg细胞可以抑制Th1细胞介导的胆管损伤，而BA患儿体内存在的Th1/Th2失衡可能与Treg细胞功能紊乱有关。在Treg细胞缺失的小鼠中，低剂量的病毒感染就可以诱发的自身免疫和炎症反应导致肝内外胆管损伤增加，这一发现可以印证上面的观点 ^{[ 33 ]}。具体而言，BA患儿的肝脏中Treg细胞减少导致免疫偏向Th1表型，Th1细胞分泌IFN-γ激活CD4 ⁺T细胞，进一步激活B淋巴细胞，B淋巴细胞通过寡克隆扩增大量分泌抗DLL-4、抗CHI3L1和抗SFTPD的IgM自身抗体，上述自身抗体会靶向胆管细胞，从而导致胆管细胞损伤。在另一项胆道闭锁小鼠模型实验中，活化的NK细胞在肝外胆管中大量聚集，以接触和NKG2D依赖的方式，通过分泌穿孔素和颗粒酶裂解胆管细胞。同时发现BA模型小鼠在轮状病毒感染后肝脏缺乏Treg细胞，导致DC依赖性的NK细胞大量激活，进而损伤胆管细胞 ^{[ 39 ]}。此时损伤的胆管细胞通过释放多种炎性细胞因子，包括IL-1β、TNF-α来招募免疫细胞，并激活相应的信号通路，如JAK-STAT、NF-κB和TLR信号通路，进而影响免疫应答。另外，凋亡的胆管细胞会释放高迁移率族核蛋白1将NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞以及肝星状细胞募集到肝门区 ^{[ 40 ]}。募集而来的巨噬细胞通过表达IL-1、NLRP3也能介导树突状细胞激活NK细胞，进一步导致胆管上皮细胞裂解加重并使胆管受损 ^{[ 26 ]}。

综上所述，BA的发病机制涉及多种免疫细胞、细胞因子以及其他细胞的相互作用。免疫细胞浸润，尤其是T细胞、B细胞和NK细胞，通过各种信号通路参与了胆管损伤和炎症的发生发展。此外，胆管细胞与免疫细胞之间的相互作用，以及胆管细胞自身的免疫介质作用也在BA的发病机制中发挥关键作用。尽管当前已有部分研究在BA诊断和治疗方面取得了初步成果，但仍需更深入的研究来探讨这些免疫细胞、细胞因子以及信号通路在BA发病过程中的具体作用及相互关系，这有助于揭示BA的病因及发病机制，为BA的诊断、治疗和预后评估提供新的靶点。