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淋巴管畸形致病基因及靶向治疗的研究进展
林熙
吴桂涛
刘珍银
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn421158-20240220-00079
Research progress of pathogenic genes and targeted therapy for lymphatic malformations
Lin Xi
Wu Guitao
Liu Zhenyin
Authors Info & Affiliations
Lin Xi
Department of Interventional Radiology and Vascular Anomalies, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou 510623, China
Wu Guitao
Department of Interventional Radiology and Vascular Anomalies, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou 510623, China
Liu Zhenyin
Department of Interventional Radiology and Vascular Anomalies, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou 510623, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn421158-20240220-00079
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摘要

淋巴管畸形是常见的良性低流量型脉管病变，影响患儿的外观及器官功能，其一线治疗方法是脉管内硬化治疗，但对于大范围且累及多器官的病灶治疗效果并不理想。近年来，国内外学者一直致力于淋巴管畸形的分子遗传学研究，并在动物疾病模型和患儿来源的淋巴内皮细胞中阐明潜在机制。引起淋巴管畸形的致病突变主要是PI3K-AKT-mTOR等编码致癌信号通路组分的持续激活，癌症的靶向治疗在淋巴管畸形中的应用也成为新的治疗策略和研究热点。本研究将针对淋巴管畸形分子机制及靶向治疗的最新研究进展进行综述。

淋巴管畸形;靶向治疗;分子遗传学
ABSTRACT

Lymphatic malformations are benign low-flow vascular disease that affect the appearance and organ function of children. The first-line treatment is intravascular sclerotherapy. However, the treatment effect is not ideal for large and multi-organ lesions. In recent years, genetics of lymphatic malformations and mechanisms in animal models and patient-derived lymphatic endothelial cells have been growingly studied. Most pathogenic mutations responsible for lymphatic malformations occur in genes encoding components of the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of the rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) and other oncogenic signaling pathways. This has led to successful repurposing of some cancer targeted therapeutics to the treatment of lymphatic malformations. Therefore, this review summarizes the advanced progress in targeted therapy of lymphatic malformations based on the identified molecular pathways.

Lymphatic abnormalities;Targeted therapy;Molecular genetics
Liu Zhenyin, Email: grodef.cabmcwgniynehz
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引用本文

林熙,吴桂涛,刘珍银. 淋巴管畸形致病基因及靶向治疗的研究进展[J]. 中华小儿外科杂志,2025,46(03)：281-288.

DOI:10.3760/cma.j.cn421158-20240220-00079

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淋巴管畸形是常见的良性低流量型脉管病变，发病比例约为1/4 000~1/2 000。淋巴管畸形的一线治疗方法是脉管内硬化治疗。对于大范围且累及多器官的病灶，因硬化剂注射困难、病灶复发等问题，治疗效果不理想。药物治疗是改善淋巴管畸形疾病症状、延缓疾病进展的有效途径。随着基因测序技术和生物信息学分析的发展，淋巴管畸形分子遗传机制和个体化差异的研究不断深入，西罗莫司等靶向药物在淋巴管畸形治疗中展现出极大的应用价值。现已证实，淋巴管畸形存在体细胞内信号通路关键调节因子的持续激活，这为淋巴管畸形的靶向治疗提供了新策略，可发掘出许多潜在的治疗靶点。本研究基于近年来淋巴管畸形分子遗传学机制及靶向治疗的研究进展进行详细论述以及总结分析。
一、淋巴管畸形临床分类
根据国际脉管性疾病研究学会最新分类，脉管畸形被分为4类。简单类型根据具有异常的血管类型进一步细分为毛细血管、淋巴管、静脉和动静脉畸形 [ 1 ]。组合类型是在一个病变中发现2个或多个简单脉管畸形。淋巴管畸形又分为普通（囊性）淋巴管畸形（lymphatic malformations, LMs）和复杂淋巴管畸形（complex lymphatic anomalies, CLA），分别是淋巴管系统局限性和多灶性病变。LMs或CLA可引起不同的症状，这取决于病变的大小和位置、邻近结构或器官。临床分类对于提供准确的诊断和指导治疗决策非常重要。（ 表1 ）
临床分类 临床类型 致病基因 临床特征
普通（囊性）淋巴管畸形 巨囊型淋巴管畸形 体细胞PIK3CA、TIE2激活 单个或数个直径>1 cm的充满液体的囊腔病变
  微囊型淋巴管畸形 体细胞PIK3CA激活 多个直径<1 cm的充满液体的微小囊肿和局部弥漫性浸润性病变
  混合型淋巴管畸形 体细胞PIK3CA激活  
复杂淋巴管畸形 泛发性淋巴管异常（generalized lymphatic anomaly，GLA） 体细胞PIK3CA激活 多器官受累的弥漫性、多中心增殖性病变
  卡波西样淋巴管瘤病（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA） 体细胞NRAS、CBL激活 GLA亚型，梭形LECs灶，轻中度血小板减少，伴或不伴低纤维蛋白原血症和D-二聚体升高
  Gorham-Stout病（Gorham-Stout disease，GSD），又称溶解性骨病 体细胞KRAS激活 淋巴管在骨骼中生长，导致进行性骨质破坏和吸收
  中央淋巴管异常（central conducting lymphatic anomaly，CCLA），又称管道型淋巴管畸形 体细胞ARAF激活、生殖细胞系杂合激酶失活EPHB4 淋巴管扩张
淋巴管畸形合并其他病变 Klippel-Trenaunay综合征 体细胞PIK3CA激活 毛细血管畸形合并静脉畸形，伴或不伴淋巴管畸形，肢体过度发育
PIK3CA相关过度生长谱（PIK3 CA - related overgrowth spectrum，PROS） CLOVES综合征 体细胞PIK3CA激活 淋巴管畸形合并静脉畸形、毛细血管畸形，伴或不伴动静脉畸形，过度生长的脂肪瘤
  Proteus综合征 体细胞AKT1激活 毛细血管畸形合并静脉畸形或淋巴管畸形，不对称性躯体过度发育
  CLAPO综合征 体细胞PIK3CA激活 下唇毛细血管畸形，面颈部淋巴管畸形，不对称性过度生长
淋巴管畸形致病基因及临床特征 [ 1 ]

注： [ 1 ] ，基于国际脉管性疾病研究学会脉管异常分类标准。

普通（囊性）淋巴管畸形根据囊腔大小和形态，可分巨囊型、微囊型和混合型3种类型。巨囊型淋巴管畸形表现为边界不清、质软的肿块，常位于颈面部、腋窝或侧胸壁，治疗效果较好。其病理学特点是由1个或多个直径>1 cm的薄壁囊腔构成，腔内充满淋巴液，周围有大量的成纤维细胞、白细胞和脂肪细胞等。微囊型淋巴管畸形表现为边界不清成簇的结节状病损，常出现的位置是四肢近端、躯干、腋窝和口腔，其病理学特点是包含蜂窝状、多个直径<1 cm的囊腔和弥漫性血管样病变。混合囊性淋巴管畸形同时存在以上2种病变形态。普通淋巴管畸形病理过程中淋巴内皮细胞数量无显著增加，仅淋巴管管腔直径发生变化。病损通常浸润软组织，侵入邻近组织和结构导致严重并发症，包括器官功能障碍和呼吸或吞咽障碍 [ 2 ]。
复杂淋巴畸形是多灶性淋巴管异常，会引起中央性淋巴管缺陷，包括泛发性淋巴管异常（generalized lymphatic anomaly, GLA）、Gorham-Stout病（Gorham-Stout disease, GSD）、卡波西样淋巴管瘤病（Kaposiform lymphangiomatosis, KLA）和中央淋巴管异常（central conducting lymphatic anomaly, CCLA） [ 3 , 4 ]。CLA发病率较低，具有重叠和可变的临床特征，诊断和治疗具有挑战性。CLA的共同特征是多个组织和部位（包括骨骼）的淋巴管病变，以及淋巴或乳糜渗入腹腔或胸腔（胸膜、心包、腹腔积液、乳糜胸、乳糜腹水）或外部。CLAs可能与肠道淋巴管扩张有关，引起蛋白质丢失性肠病，其特征为低白蛋白血症、低丙种球蛋白血症和低蛋白血症，但还会因为病变内出血而引起贫血，有时还会出现淋巴细胞减少症。
GLA的特征是在多个器官中弥漫性或多中心侵袭性病变，包括骨骼、肝脏、脾脏、肺和软组织。KLA是GLA的一种亚型，其病理学特征是异常淋巴管局灶中存在簇状或片状的卡波西样梭形淋巴内皮细胞，并且血小板减少相对常见 [ 5 ]。KLA是一种侵袭性淋巴管异常，其并发症严重，死亡率很高。在采取各种干预后，患儿的总体生存率也仅为34% [ 6 ]。GSD与GLA的临床表现相似,在骨骼中形成异常的淋巴管，但GSD中骨质溶解呈进行性且破坏皮质骨 [ 4 , 7 ]。CCLA又称管道型淋巴管畸形，是由于胸导管和（或）乳糜池及其属支的功能障碍，产生淋巴管高压、淋巴液逆流和渗漏，导致淋巴回流障碍和淋巴（或乳糜）漏入体腔 [ 4 ]。临床表现为乳糜胸、肺淋巴管扩张、腹腔积液或蛋白丢失性肠病，也可引起外周淋巴水肿。以上复杂淋巴管畸形均可导致呼吸衰竭，且预后不良。
淋巴管畸形可合并毛细血管、静脉或毛细血管以及静脉畸形，这是以组织过度生长为特征的综合征中的常见表现，如PIK3CA相关过度生长谱（PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS），包括Klippel-Trenaunay综合征、CLOVES（congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and scoliosis/skeletal/spinal anomalies, CLOVES，先天性脂肪瘤性过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱侧凸/骨骼/脊柱畸形）综合征，CLAPO（capillary malformation of the lower lip, lymphatic malformation of the face and neck, asymmetry and partial/generalized overgrowth, CLAPO，下唇毛细血管畸形、面颈部淋巴管畸形、不对称和部分/全身过度生长）综合征以及Proteus综合征等疾病或综合征 [ 8 ]。
二、淋巴管生成信号通路异常
参与调控淋巴管生长和重塑的3个关键受体VEGFR3、EPHB4和TIE的下游信号转导涉及多种细胞内激酶和G蛋白的级联反应，其中一些已被发现在淋巴管异常中发生突变。在淋巴管畸形中，编码细胞内信号蛋白的基因主要发生淋巴管生成信号通路激活突变。而在淋巴水肿中，编码受体及其配体的基因一般为失活突变。
VEGF-C/D是内皮细胞生长因子家族的成员，通过与高亲和力受体VEGFR-3结合调控淋巴管生长和维持。VEGF-C/D在结合受体前，需要通过CCBE1、ADAMTS3等蛋白水解激活 [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]，并与相关的ADAMTS14一起限制其成熟以调控定向淋巴管发芽 [ 14 ]。VEGF-C经过裂解成为中央VEGF同源域构成的活性形式，作用于VEGFR3形成VEGFR3同源二聚体和VEGFR2-VEGFR3异二聚体。后者激活受体酪氨酸激酶活性，激活PI3K-AKT和RAS-ERK信号通路，介导淋巴内皮细胞的迁移、增殖和存活 [ 15 , 16 ]。NRP2作为共同受体，是VEGF-C诱导的淋巴管生成分支所必需的 [ 17 ]。研究表明，原代LECs中VEGFR2-VEGFR3异二聚体诱导AKT激活和细胞迁移，而VEGFR3同源二聚体主要激活ERK [ 15 , 18 ]。尽管VEGFR2可以强烈刺激培养的LEC中ERK的PLC-γ/PKC依赖性激活，但VEGFR2的功能不是发育淋巴管生成所必要的 [ 19 , 20 ]。在成年小鼠中，VEGFR2激动剂增加淋巴管直径但未增加出芽 [ 21 ]。
PI3K，特别是其催化亚基p110α，是脉管发育的关键调节因子，通过AKT-mTOR等途径调节脉管发芽和成熟 [ 22 ]。遗传模型的研究进一步表明p110α功能对于淋巴管的形成是必需的。Pik3r1基因编码的调节亚基的缺失稳定并抑制了催化性p110亚基，从而激活了AKT途径并导致小鼠肠道淋巴管增生和瓣膜形成缺陷 [ 23 ]。在缺乏Akt1的小鼠肠道中淋巴管出现萎缩 [ 24 ]。然而， AKT基因的缺失并不能阻断VEGF-C诱导的淋巴管生成出芽 [ 25 ]。
在大多数（大约80%）常见的LMs中发现了PIK3CA基因致病突变，该基因编码PI3K的p110α催化亚基。在两项队列中具有PIK3CA突变的LMs患儿分别占到了94%和74%，突变形式以C420R、E542 K、E545 K、H1047R、H1047L这5种最为常见。LMs相关的PIK3CA热点突变聚集在螺旋结构域（E542 K和E545 K）和p110α的激酶结构域（H1047 L），产生有效增加PI3K酶活性的变体，激活PI3K及其下游AKT过度磷酸化 [ 26 , 27 ]。同时，活化的PI3K/AKT通路增强了COX2的表达,可能是诱导淋巴管扩张的重要因素 [ 28 ]。此外，在少部分的淋巴管畸形中发现了p110α激活作用较弱的非热点突变 [ 29 ]。在淋巴管畸形综合征（CLOVES和未分类的）中，体细胞PIK3CA突变在患儿组织中分布更广泛，并且在切除的组织中有较高的突变等位基因频率，且往往是非热点突变 [ 30 ]。最近的一项研究确定了淋巴管畸形的突变类型和临床特征之间的相关性，非热点突变在大囊性病变中比在微囊性病变中更常见，在颈部/体部病变中占比更高 [ 29 ]。Proteus综合征是由p110α信号转导通路下游的AKT 117体细胞/嵌合激活突变引起 [ 31 ]。这为PIK3CA驱动的血管畸形中PI3K和mTOR抑制剂的靶向治疗应用奠定了基础。
由RAS-RAF-MEK-ERK激酶级联组成的RAS信号传导，在淋巴血管发育中同样重要。3种RAS同工异构体（H-、N-和K-RAS）协同调节淋巴内皮细胞的增殖和淋巴管扩张 [ 25 ]。在缺乏Rasa1或其相互作用伴侣分子Map4k4的小鼠中观察到淋巴管过度增生，突显了RAS信号在控制淋巴内皮细胞增殖与静止状态中的重要作用 [ 32 , 33 ]。此外，RAS-ERK和PI3K-AKT通路之间存在多个层面的相互作用。携带阻断PI3K与RAS相互作用的p110α亚单位突变的小鼠的血管能正常发育，但其淋巴血管有缺陷。这表明RAS信号通过PI3K在淋巴血管中有选择性的重要性 [ 34 ]。此外，ERK及其靶点激酶RSK（核糖体S6激酶）可以通过磷酸化抑制TSC1-TSC2复合物的活性 [ 35 ]。
最近在CLA罕见病例中发现了编码RAS-MAPK通路分子的基因突变。有报道发现KLA患儿中体细胞NRAS的Q61R致病突变 [ 5 , 36 ]，NRAS编码的GTP酶激活MAPK与PI3K-AKT，是KLA的关键致病机制。在KLA患儿中还发现了CBL突变，该突变使一种靶向受体酪氨酸激酶降解的泛素连接酶功能丧失，增加激酶的稳定并随后激活RAS途径 [ 37 ]。此外，在CCLA患儿中发现体细胞ARAF的致病突变 [ 38 ]。在GSD患儿中发现体细胞KRAS低频G61R突变，并且在病灶组织中检测到12%的等位基因中的G12V热点突变 [ 39 ]。所有鉴定出的突变引起MAPK途径的激活，提示这些淋巴异常对雷帕霉素无反应，但可以用MEK或ERK抑制剂治疗 [ 40 ]。
Ephrin B型受体4 (EPHB4)，是一种高度表达于静脉内皮细胞和淋巴内皮细胞中的受体酪氨酸激酶。EPHB4与相邻细胞表面的跨膜配体EphrinB2结合使EPH-ephrin异源四聚体形成，随后募集其他配体结合的受体形成更高级的聚簇，诱导受体细胞和配体细胞之间的双向信号传递 [ 41 ]。EPH和ephrin也可以在同一细胞表面顺式相互作用，从而抑制受体聚集和信号传导。EPHB4在癌细胞中促进RAS-MAPK信号传递，而在内皮细胞中，激活的EPHB4募集RASA1以抑制RAS通路 [ 42 ]。EphrinB2-EPHB4-RASA1信号传递对淋巴和淋巴静脉瓣的形成以及LECs连接的维持是必要的 [ 43 , 44 , 45 ]。此外，EphrinB2通过控制VEGFR3的内化和下游信号传递来调控VEGF-C信号传递 [ 46 ]。在少数CCLA患儿中发现EPHB4基因的杂合激酶死亡突变，其信号抑制内皮细胞中的MAPK信号传导 [ 47 ]。
血管生成素2（angiopoietin-2，ANGPT2）也通过TIE受体经PI3K途径传导信号。尽管人类大多数静脉畸形具有由TIE2的激活突变，但在淋巴异常中并未检测到 [ 48 ]。ANGPT2突变与淋巴水肿有关，编码与Tie2形成异二聚体的TIE1受体或其配体ANGPT2的基因失活突变导致小鼠淋巴管发育异常 [ 49 ]。ANGPT2蛋白也是淋巴管平滑肌瘤病一些CLA的生物标志物 [ 50 , 51 ]。
淋巴管从各种组织中引流组织间液，流体流动产生的剪切力可激活淋巴管扩张和重塑，其机制尚未完全明确。有研究表明，淋巴管内皮细胞中大量表达PIEZO1。目前，多例淋巴发育不良的患儿被鉴定出PIEZO1功能缺失突变 [ 52 , 53 ]。PIEZO1是一种机械激活的阳离子通道，作为机械传感器感知层流剪切力，激活ORAI1钙通道。ORAI1是释放激活钙通道的一个孔亚基，促进细胞钙离子内流，激活钙调蛋白与Prox1和KLF2结合，形成一个转录因子复合物，占据DTX1和DTX3L的启动子并上调其基因表达。DTX1和DTX3L充当Notch E3连接酶并下调Notch活性，促进淋巴内皮细胞增殖。同时，KLF-2和KLF4表达上调，这2种KLF蛋白通过与基因调控区域结合，协同调节VEGF-A, VEGF-C, VEGFR3和p57，从而诱导淋巴出芽。Orai1敲除的胚胎中，LECs中KLF2、KLF4、VEGF-A、VEGF-C和FGFR3的表达降低，而p57的表达升高 [ 52 , 54 ]。因此，缺乏ORAI1、KLF2或KLF4的小鼠胚胎表现出显著的淋巴密度降低和淋巴发育受损。PIEZO1过表达或使用药物PIEZO1激动剂Yoda1可以促进小鼠淋巴出芽，有效地抑制术后淋巴水肿的发展 [ 52 ]。
三、靶向治疗进展
淋巴管畸形被认为是淋巴系统的良性病变，生长缓慢、很少自然消退。但在遭受创伤、感染及发生囊内出血或不适当治疗后常突然增大。若淋巴管畸形生长在特殊部位，则可能导致毁容、畸形、压迫重要器官引起功能障碍，造成长期后遗症，甚至危及患儿生命。故对该病需采取积极恰当的干预措施。淋巴管畸形的治疗方法多种多样，包括手术切除、激光治疗、介入硬化治疗等，但尚无一种方法可以治疗所有类型的淋巴管畸形。对于常见的普通（囊性）淋巴管畸形，介入硬化治疗（如注射博来霉素、强力霉素、无水乙醇及OK-432）是首选的治疗方法。相对于手术治疗，硬化治疗有以下优点：创伤小，不易损伤重要神经、血管、腺体、肌肉等组织结构；操作简便，比较安全；外形恢复良好，无明显瘢痕。巨囊型淋巴管畸形疗效令人满意，但对微囊型淋巴管畸形则疗效较差，需要重复治疗，但长期复发多见。有临床研究随访1~3年，80%的囊性淋巴管瘤和50%的微囊性淋巴管瘤在使用博来霉素硬化注射后有显著改善 [ 55 , 56 ]。CLAs的治疗更为复杂。由于病变的定位和范围，手术切除很少可行，硬化疗法有时可用于囊性淋巴管畸形，但由于病变通常位于器官内部深处，因此治疗的实施可能很困难。
近年来，单细胞测序、蛋白组学加速发展，靶向治疗成为淋巴管畸形治疗研究的热点。通过检测来自血浆、囊肿和胸腔积液的扩增细胞游离DNA中的突变或潜在的生物标志蛋白，例如GSD中的VEGF-D和KLA中的可溶性VEGFR3及ANGPT2，鉴定生殖细胞和体细胞突变导致淋巴管畸形中细胞旁通路异常激活，完善疾病分类以及靶向治疗的潜在可能 [ 57 ]。由于PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK信号通路在癌症中是众所周知的药物靶标，因此一些小分子抑制剂已被重新用于复杂淋巴管畸形的治疗，其中研究最深入的是西罗莫司。
1．mTOR抑制剂西罗莫司
西罗莫司（sirolimus）又称雷帕霉素（rapamycin），是吸水链霉菌产生的一种大环内酯类抗生素。早期研究发现，西罗莫司具有免疫抑制作用，首先被用于肾脏移植术后的免疫治疗。西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶标受体（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂，属于PI3K家族下游的信号转导因子。mTOR有mTORC1和mTORC2两种不同的复合物。mTORC1主要调节蛋白质合成和细胞周期进程，活化的mTORC1磷酸化并激活核糖体蛋白S6和翻译抑制因子4E-BP1，后者形成eIF4E复合物，与S6共同参与翻译、编码细胞周期调节蛋白mRNA的选择性翻译，促进细胞增殖及促使血管形成。西罗莫司主要通过与mTOR复合物结合，阻断级联反应的进行，从而抑制细胞增殖与血管发生。近年来，在脉管异常疾病中应用西罗莫司的研究取得了长足的进展。
西罗莫司抑制LM和GLA小鼠中淋巴管过度生长，且抑制组织的活跃生长可能比诱导过度生长组织的消退更有效 [ 58 ]。目前已有多项临床研究证实了西罗莫司的有效性和临床耐受性，Hammill等 [ 59 ]的研究中，在西罗莫司治疗3个月后，约80%病例的患儿疼痛、功能受限、渗血等症状得到缓解，但无一例完全治愈。一项前瞻性Ⅱ期临床试验（NCT00975819）纳入3例GLA和5例GSD评估西罗莫司治疗复杂血管畸形的有效性和安全性。83%病例的症状及体征缓解，生活质量得到改善。72%和50%的病例胸腔积液和心包积液得到改善，骨受累的未出现骨病进展 [ 60 ]。另一项多中心前瞻性临床试验（NCT02509468）通过放射成像、生活质量和临床状态来评估西罗莫司治疗难治性脉管异常的有效性和安全性。试验纳入59例6~8岁的低流速脉管畸形患儿，包括22例单纯静脉畸形，18例囊性淋巴管畸形以及19例合并畸形。在口服西罗莫司（血药浓度4~12 ng/mL）第4个月后，磁共振成像提示静脉畸形体积没有显著变化，而单纯淋巴管畸形体积显著减小，提示单纯淋巴管畸形可能是西罗莫司治疗的最佳适应证 [ 61 ]。尽管在西罗莫司治疗后病灶没有完全消失，但患儿肌肉张力改善，溃疡、疼痛、出血、渗出和感染等症状均减少，有效提高了生活质量 [ 62 , 63 ]。西罗莫司不良反应较轻，主要包括口腔黏膜炎、头痛、恶心、头晕、高血压和关节疼痛等。同时，西罗莫司与其他免疫抑制剂类似也可能引起感染，故在婴幼患儿中应谨慎使用。根据目前的病例报道及临床试验结果，对于严重的淋巴管畸形，初始剂量为0.8 mg/m 2（体表面积），每日2次口服，后续调整剂量使血药浓度维持在10~15 ng/mL，婴幼儿需同时口服复方新诺明以预防肺部感染 [ 64 ]。
2．p110α抑制剂阿培利司
阿培利司是一种p110α特异性PI3K抑制剂，用于治疗PIK3CA突变的乳腺癌 [ 65 ]。PIK3CA热点突变的PROS转基因小鼠具有与PROS患儿相似的增生性病变，阿培利司和西罗莫司均提高了转基因小鼠的生存率。阿培利司还能改善器官功能障碍，治疗效果优于西罗莫司 [ 66 ]。有前瞻性试验对19例难治性PROS超说明书范围应用了阿培利司，药物有效改善了临床症状，且观察到病变缩小了37%。阿培利司的短期不良反应与西罗莫司相似，最常见的是口腔溃疡以及一过性高血糖 [ 66 ]。最近，另一项前瞻性试验纳入了5例PROS病例，包括4例头颈部淋巴管畸形及1例面部浸润性脂肪瘤病。接受阿培利司单药治疗6个月后，所有病例的患儿病灶均缩小，MRI评估异常面部容积减小1%~20%。炎症、疼痛、出血等症状均有改善或消失，同时避免了常见的侵入性治疗（如气管切开术） [ 67 ]。
3．MEK抑制剂治疗CLAs
曲美替尼是MEK1/2可逆性抑制剂，可显著减少ERK磷酸化，抑制RAS-MAPK通路。通过基因工程构建表达突变ARAF的斑马鱼模型和Kras驱动的GSD小鼠模型中，曲美替尼有效地挽救了淋巴管表型，可用于CLAs的治疗 [ 7 , 38 ]。有研究表明，从KLA患儿获得的NRAS突变LECs具有较高的AKT和ERK磷酸化水平与增殖速率，西罗莫司和曲美替尼可有效降低其活力 [ 68 ]。PI3K-AKT和RAS-MAPK途径具有多个相互作用点，当mTOR被长期抑制后，S6K1的活性也会降低，S6K1-IRS1的负反馈回路激活PI3K-AKT通路和RAS-RAF-MEK-ERK通路 [ 69 ]。MEK抑制剂可以减少负反馈激活RAS-ERK信号，故西罗莫司和曲美替尼联合用药有协同作用。NRAS突变的重症KLA、CBL（RAS-MAPK通路的负调控因子）因功能缺失性突变的KLA、ARAF功能获得性突变的CCLA、SOS1功能获得性突变伴有严重淋巴管异常的Noonan综合征在接受曲美替尼治疗后，临床症状快速改善，淋巴系统也有完整而广泛的重塑，有效改善了患儿预后 [ 37 , 70 ]。
四、问题与展望
目前对淋巴管畸形的靶向治疗侧重于靶向病灶LEC自主激活突变通路，但突变和正常LECs及其基质之间的旁分泌信号可能在驱动疾病发病机制方面发挥重要作用，从而为治疗干预提供了额外的靶点。突变LECs通过细胞间相互作用可能诱导正常LECs的表型改变，促进后者参与病变。淋巴管畸形中LEC的VEGFR3和NRP2的上调，驱动VEGF-C旁分泌信号增加，并且病灶周围免疫细胞的浸润进一步分泌VEGF-C [ 28 , 71 , 72 ]。小鼠VEGFR3嵌合失活的LECs通过细胞-细胞接触介导的NOTCH信号调节激活邻近的野生型LECs的增殖，从而促进淋巴管增生 [ 20 ]。由于大多数淋巴管的维持并不需要VEGF-C，因此单独抑制VEGF-C可能不足以使病变中的增生性淋巴管消退。在PIK3CA驱动的小鼠囊性淋巴管畸形模型中，编码腺相关病毒载体产生可溶性的VEGF-C抗体抑制旁分泌VEGF-C信号，有效抑制淋巴管生长。联合使用西罗莫司时，能促进异常淋巴管的消退 [ 71 ]。西罗莫司的作用可能部分源于其免疫抑制功能，这提示同时靶向PIK3CA驱动的信号传导和免疫细胞浸润的微环境衍生的旁分泌信号传导，治疗效果更显著。有研究通过构建基因工程小鼠模型发现，在骨细胞中过表达VEGF-C有驱动正常LECs向骨内生长并发生骨溶解等GSD病理特征 [ 57 ]。此外，以肺囊性破坏为特征的淋巴管平滑肌瘤病中，携带TSC1或TSC2失活突变的淋巴管平滑肌瘤细胞高水平表达了另一种VEGFR3配体VEGF-D，可募集正常LECs诱导肺内囊肿 [ 50 , 51 ]。上述研究表明旁分泌机制与LEC自身致病基因激活在起协同作用，同时也驱动淋巴管异常疾病的发生。临床试验中进一步探索新的治疗方案，联合VEGFR3抑制剂阻断旁分泌的VEGF-C信号及小分子抑制剂，如雷帕霉素，可以降低小分子抑制剂使用剂量，减少不良反应，同时提高疗效。此外，免疫治疗也在LMs和CLAs中进行尝试，但是病灶中的LECs与肿瘤细胞不同，不具有高突变负荷以产生有效的抗原靶点，导致免疫治疗应用效果有限 [ 73 ]。
近年来，随着分子遗传学研究的进展，淋巴管畸形的靶向治疗成为重要突破方向。目前已经发表的前瞻性临床试验、回顾性研究和案例报道证明了靶向药物的有效性与安全性。这些研究普遍存在样本量较小、随访时间较短，无法明确靶向药物的适应证、疗程、停药后是否会出现复发、是否需要维持治疗等问题，长期使用的不良反应也有待观察。尽管西罗莫司、阿培利司等靶向药物已被国内外多个中心用于复杂淋巴管畸形的治疗，但仍需要开展更多大规模临床研究，寻找可靠的循证医学证据，并阐释基因突变类型及临床表现与靶向药物疗效的相关性。同时，引起淋巴管畸形的相关分子机制仍需深入研究，进一步发掘潜在的治疗靶点及联合用药协同治疗策略。此外，硬化治疗在临床中仍有不可替代的作用，硬化治疗联合手术、硬化联合靶向等多种治疗模式将成为未来复杂淋巴管畸形治疗值得进一步探究的方向。
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备注信息
A
刘珍银，Email： grodef.cabmcwgniynehz
B
所有作者均声明不存在利益冲突
C
广州市妇女儿童医疗中心博士启动基金 (2023BS027)
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