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泪腺多形性腺瘤的临床特征及研究现况
邵雅琪
马建民
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115989-20210423-00271
Clinical features and research status of the pleomorphic adenoma of the lacrimal gland
Shao Yaqi
Ma Jianmin
Authors Info & Affiliations
Shao Yaqi
Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing Tongren Eye Center, Beijing Ophthalmology and Visual Sciences Key Laboratory, Beijing 100730, China
Ma Jianmin
Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing Tongren Eye Center, Beijing Ophthalmology and Visual Sciences Key Laboratory, Beijing 100730, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn115989-20210423-00271
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摘要

泪腺多形性腺瘤(LGPA)是一种常见的泪腺上皮性肿瘤，主要发生于眶部泪腺，其具体发生机制未明。LGPA平均发病年龄约为39.5岁，通常表现为泪腺区肿物和眼球突出，一般呈无痛性，若出现疼痛应警惕其是否发生了恶变。影像学检查对诊断LGPA具有重要价值，也可以为手术方案的制定提供重要参考。LGPA通常不进行术前活检，以防止包膜破损致肿瘤细胞溢出。LGPA治疗方法主要是手术切除，术中是否能完整切除肿瘤与肿瘤的复发和恶变密切相关。本文主要从LGPA的临床表现、组织病理学改变、医学影像学改变、肿瘤发生发展的分子机制、恶变机制、治疗、及预后等方面，对近些年国内外的研究成果进行了相关综述，以期为该病的诊疗提供一些参考。

泪腺多形性腺瘤;组织病理学;影像学;分子机制;恶变机制;治疗;预后
ABSTRACT

Pleomorphic adenoma of the lacrimal gland (LGPA) is the most common epithelial lacrimal gland tumor, mainly occurring in the orbital lacrimal gland.The specific mechanism of its occurrence is unknown.The average onset age of LGPA is 39.5 years, and its clinical manifestations are usually lachrymal mass and exophthalmos, which are painless.If patients feel pain, malignant lesions should be considered.Imaging studies are of great value in the diagnosis of LGPA and can also be an important reference for the formulation of the surgical plan.To avoid capsule damage and tumor spillage, incisional biopsy isn't performed before surgery in LGPA.The treatment of LGPA is intact capsule excision.The risk of recurrence and malignant transformation is closely related to whether the tumor can be completely removed.This article reviews the clinical manifestation, histopathological changes, medical imaging changes, molecular mechanisms of tumor occurrence and development, malignant transformation mechanism, treatment and prognosis of LGPA in recent years from domestic and foreign research results, expecting to provide some references for the diagnosis and treatment of LGPA.

Pleomorphic adenoma of the lacrimal gland;Histopathology;Imaging;Molecular mechanisms;Malignant transformation mechanism;Treatment;Prognosis
Ma Jianmin, Email: mocdef.aabnisammj
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引用本文

邵雅琪,马建民. 泪腺多形性腺瘤的临床特征及研究现况[J]. 中华实验眼科杂志,2024,42(11)：1036-1042.

DOI:10.3760/cma.j.cn115989-20210423-00271

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泪腺多形性腺瘤(pleomorphic adenoma of the lacrimal gland，LGPA)，又称为泪腺混合瘤，是常见的良性泪腺上皮性肿瘤，约占全部泪腺肿瘤的12%～25% [ 1 ]。原发性LGPA多发生于眶部泪腺 [ 2 ]，该肿瘤主要由上皮细胞以及间质组织构成。LGPA可以发生在各个年龄段，但主要是中年人，在儿童和老人较为罕见 [ 3 ]，患者平均年龄为39.5岁 [ 4 ]。LGPA的临床表现通常是泪腺区可扪及肿块和眼球突出等，一般呈无痛性。虽然LGPA属于良性肿瘤，但由于其易复发，且多次复发后容易引起恶变，所以在临床上应尤为注意。本文主要对近年来有关LGPA的临床症状及体征、组织病理学、影像学、分子机制、恶变机制、治疗以及预后等方面的文献进行复习和总结，以期为该病的研究和临床诊治等提供有价值的参考。
1　LGPA的临床症状及体征
LGPA的体征和主要症状为眼球突出、眼球移位、眼球运动受限、视力下降、复视以及疼痛 [ 5 ]。在眼球突出的患者中，眼球突出度>4 mm者，多表现为向前下方突出，并且视力受到一定的影响；而眼球突出度<4 mm者，视力几乎没有变化 [ 6 ]。这可能是由于眼球突出度较大时，易发生暴露性角膜炎，从而导致视力受损。肿瘤侵犯视神经也可导致视力受损，但所占比例较低。肿瘤对眼球的压迫可导致眼轴长度发生改变，引起眼球屈光状态改变，导致视力下降。
LGPA通常表现为无痛性。疼痛的产生是由于肿瘤具有嗜神经侵袭性生物学行为以及肿瘤浸润性的生长方式，从而导致周围神经和眼部肌肉受到侵犯所致。疼痛通常为泪腺腺样囊性癌等恶性肿瘤的主要症状，而在LGPA中非常少见 [ 7 ]，因此，如果患者出现疼痛，常提示LGPA发生恶变或肿瘤本身为恶性病变。
2　LGPA的组织病理学特征
2.1　LGPA的组织学分型
目前，LGPA主要的诊断金标准仍是组织病理学检查。组织病理学检查结果显示，LGPA由上皮细胞和间质组织构成 [ 7 , 8 ]，因此，按照上皮细胞和间质性成分所占比例不同，可将LGPA分为3种组织学分型：上皮细胞为主型、间质丰富型和中间型。LGPA以上皮细胞为主型较多见，而复发性LGPA以间质丰富型较多见 [ 5 ]。
上皮细胞为主型的肿瘤中，上皮细胞占肿瘤成分的80%以上 [ 9 ]。上皮细胞的形态多种多样，如立方形、鳞状细胞、浆细胞样、梭形、透明样以及基底细胞样，其中立方形的上皮细胞是常见的类型 [ 9 ]，鳞状细胞次之。另外，上皮细胞的排列方式也是多种多样的，可以为实体状、囊状或者是周围有少量粘液基质围绕的导管状结构；其中导管状结构最常见，实体和囊性结构次之。
间质丰富型的肿瘤中，间质成分占肿瘤成分的80%以上 [ 9 ]。间质丰富型肿瘤的主要成分是黏液样、软骨样和透明样的基质，一般含有1种或者2种以上的基质成分，含有黏液样基质所占的比例最高 [ 10 ]；而其他成分，如玻璃样变、脂肪、软骨及骨化生组织等所占体积较小。
2.2　LGPA的包膜特征
LGPA的大体标本是圆形或类圆形的灰白色实体肿物，质地较硬，通常具有包膜，表面可有结节状的突起 [ 10 , 11 ]。初发性LGPA大多数为包膜完整者，而复发病例多为包膜不完整者 [ 5 ]。在包膜不完整的病例中，大多数可见肿瘤表面有小结节状突起，这可能是由于肿瘤向外生长，突破包膜较薄区域所致。
在显微镜下观察，可见到包膜是由薄厚不一的胶原纤维组织构成的；即使是同一瘤体的包膜，其厚度也并不一致，这是由于瘤体表面的包膜并非真正的组织被膜，而是由于肿瘤在生长的过程中与周围组织发生反应，从而形成的一个纤维性的包裹 [ 12 ]。用目镜测微器可测得其厚度为5～250 μm [ 9 , 10 ]。不同病理分型的LGPA的包膜厚度存在差异：上皮细胞为主型的包膜通常较厚且较致密，最厚处可达250 μm以上；间质丰富型的包膜通常较薄，厚度为5～250 μm，其内的胶原纤维疏松并且量少；而中间型肿瘤由于其上皮成分与间质成分所占比例相当，其包膜厚度既可表现为类似于上皮细胞为主型，也可表现为类似于间质丰富型。另外，不同病理分型的LGPA包膜内出现结节灶或芽状突起结构的比例也不同：间质丰富型的肿瘤包膜内出现的结节灶或芽状突起比例较高，约为67%，而上皮细胞为主型和中间型分别为17%和9%，远远低于间质丰富型 [ 9 ]。
3　LGPA的影像学特征
3.1　眼部B型超声检查
眼部B型超声可以显示肿瘤的位置、形状、边界、内回声、衰减及硬度等。大多数LGPA的超声表现为眼眶外上方泪腺区边界清晰且光滑的占位性病变，内部回声分布均匀，部分肿瘤内部可以观察到液化区以及钙化斑。另外，在操作时可通过加压或者松缓超声探头判断肿瘤是否具有压缩性，LGPA通常无可压缩性 [ 13 , 14 ]。
3.2　眼部CT平扫
眼部CT检查可以用于眼球突出、眼眶外伤、异物定位、眼眶肿瘤和泪道阻塞等。眼部CT检查可显示LGPA的形态、大小以及密度，尤其是泪腺窝骨质结构的改变，能够呈现细致的影像，是临床诊断的重要依据之一 [ 15 , 16 ]。CT扫描LGPA的影像改变为泪腺窝圆形或类圆形的肿块，表面光滑，伴有眼球不同程度的前突 [ 3 ]。泪腺肿块多数表现为边缘规则，部分可表现为边缘不规则并且有浅分叶，少数可见肿瘤与眼外肌和眼球分界不清 [ 15 ]。肿块内部通常密度均匀，部分可见点状的钙化灶。由于肿瘤可使泪腺窝扩大，并且长期贴附于眶骨壁生长，所以眶骨壁逐渐吸收缺失，可表现为眶壁骨质受压迫凹陷或变薄 [ 14 , 17 , 18 ]。
3.3　眼部核磁共振成像
3.3.1　核磁共振成像扫描
核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)不仅可以将肿瘤与其他组织结构区分开来，清晰地呈现肿瘤的侵犯范围与浸润情况，还可以区分肿瘤内部的实质区与液化区，为临床诊断提供重要依据。眼部MRI能够清晰地显示肿瘤的形状、大小和内部结构，以及肿瘤与邻近组织的关系。LGPA的典型MRI平扫表现为T1WI低或等信号，T2WI高或等信号 [ 3 ]。另外，还可以通过在T1WI上进行对比增强扫描以及脂肪抑制技术，增强后肿瘤在T1WI上表现为高信号，而硬脑膜表现为中等信号，以便清晰地观察出肿瘤是否有颅内侵犯或蔓延 [ 14 ]。
3.3.2　定量动态增强MRI
定量动态增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)是一种无创的成像方法，目前已广泛应用于多种器官实体肿瘤的早期诊断以及良恶性疾病的鉴别等。利用DCE-MRI可以获得某一部位的时间－信号强度曲线(time-signal intensity curves，TIC)并进行分析。
根据DCE-MRI可分别绘制出LGPA和恶性上皮性肿瘤的TIC，其中LGPA的TIC多表现为速升平台型，而恶性上皮性肿瘤的TIC多表现为速升缓降型。并且2个组别之间的差异具有统计学意义，这说明了可以通过DCE-MRI来判断肿瘤的良恶性 [ 19 ]。此外，DCE-MRI的参数K trans代表对比剂从血管内扩散至血管外的速度常数，是反映肿瘤新生血管成熟程度的指标，也可用来判断病变的良恶性。恶性上皮性肿瘤通常增生较为活跃，血供非常丰富，并且新生血管内皮不完整，因此其K trans值通常较高；而LGPA的K trans值通常较低。
3.4　不同影像学检查的优点与缺点
眼部B型超声的主要优点是简单易操作，价格低廉，属于无创检查，应用范围广泛。但B型超声通常为CT和MRI检查的一种辅助手段。
眼部CT可以对肿瘤进行定位、大致定性的诊断，其优点是能够更为清晰地显示眶壁骨质的改变，如有无骨质吸收变薄或凹陷，而这一点在诊断泪腺肿瘤上尤为重要。但是CT难以判断肿瘤是否侵入硬脑膜。
常规MRI很好地解决了CT平扫的不足之处，可以清晰地区分肿瘤与眼眶各组织结构，尤其是在增强扫描后。同时，MRI也可以区分肿瘤内部的实体区与液化区。DCE-MRI是目前仍在不断发展的一项新技术，可实现对肿瘤的定性、半定量以及定量分析，这是其他检查方法所不能做到的。但由于其涉及药物代谢动力学模型、数学模型以及生物医学工程等学科，较为复杂。随着DCE-MRI的广泛应用，它将进一步在临床诊断与治疗中发挥作用。
总体而言，B型超声、CT和MRI既有作用上的重叠，又有各自的优点。在临床诊断时，应充分地掌握这3种检查的特点以及适用范围，按照不同的需求，进行相应的检查，必要时进行多种检查，互相参考、互相辅助，以达到最准确的诊断，为后续的治疗提供帮助。
4　LGPA生物学行为相关的分子机制研究
在研究肿瘤发生、发展的过程中，其分子机制是不可或缺的一部分。近些年来，随着分子层面技术的不断发展，有关LGPA的分子机制的研究也在不断地完善。研究结果显示癌基因、抑癌基因和细胞信号通路与LGPA的发生、复发、恶变和转移等生物学行为息息相关，这为LGPA的特异性诊断和分子靶向治疗提供了新的方向。
4.1　癌基因
4.1.1　多形性腺瘤基因1
多形性腺瘤基因1(pleomorphic adenoma gene 1，PLAG1)是一种癌基因，位于染色体8q12。PLAG1的表达产物主要是PLAG1蛋白，属于细胞周期相关的蛋白家族 [ 20 , 21 ]。PLAG1是一种转录因子，包含7个氨基端C 2H 2的锌指结构域和1个富含丝氨酸的羧基端，此种结构可以与DNA相应位点结合，可能起到转录调控作用 [ 20 ]。PLAG1在正常的心脏、脾脏、前列腺、睾丸、卵巢、胎盘和小肠等组织中表达，但在正常的泪腺组织中并不表达 [ 22 ]。
应用免疫组织化学SP染色，可以观察到PLAG1在LGPA肿瘤标本中有表达 [ 23 ]，主要定位于细胞浆内。此外，在针对涎腺多形性腺瘤的研究中发现PLAG1的高表达是由于其启动子与融合伴侣CTNNB1、LIFR、TCEA1、CHCHD7或者FGFR1交换 [ 24 ]，发生染色体易位，导致PLAG1靶基因的激活。从染色体易位角度来看，主要的易位形式是t(3；8)(p21；q12)，t(3；8)导致的改变是 PLAG1与 CTNNB1基因之间发生交换。融合发生在2个基因的5′非编码区，即2种基因在保留编码序列的同时交换了调控元件，从而导致了PLAG1的表达上调。 CTNNB1编码的β-连环蛋白(β-catenin)具有介导细胞间黏附及信号转导的功能，该基因的突变及其蛋白的异常表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。此外还可观察到的易位形式是t(5；8)(p13；q12)，所涉及基因是白血病抑制因子受体(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)基因和 PLAG1。 LIFR基因位于染色体5p12-13，该基因编码的白血病抑制因子受体是白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)细胞因子家族的成员，参与细胞的分化和增殖等。t(5；8)导致的改变是产生了LIFR/PLAG1融合基因，该基因可以保留完整的PLAG1编码区，并在LIFR启动子的控制下导致PLAG1表达上调。另一方面，PLAG1可激活Bax、Fas、p53、TRAIL-R/DR5和c-Fos等基因 [ 20 ]。此外，胰岛素样生长因子Ⅱ(insulin-like growth factor Ⅱ，IGF-Ⅱ)通路也可由PLAG1激活，IGF-Ⅱ能够通过自分泌或者旁分泌的方式促进细胞增殖。在多形性腺瘤(pleomorphic adenoma，PA)中，如果PLAG1高表达，可以观察到IGF-Ⅱ也高表达，说明 IGF-Ⅱ可能为PLAG1的靶基因 [ 22 ]。早期生长反应因子1(early growth response-1，Egr-1)在PLAG1转基因小鼠所产生的肿瘤中也显著上调，提示 Egr-1可能是PLAG1的靶基因 [ 20 ]。研究发现PLAG1诱导了多个基因的表达，不仅包括促进细胞增殖和肿瘤形成的基因，也包括促进细胞凋亡的基因，PLAG1在肿瘤的形成过程中发挥双重作用 [ 20 ]。
目前认为PLAG1可以作为PA的诊断指标，并且PLAG1表达的降低，可能与PA的复发、恶变相关 [ 21 , 22 , 23 ]。但有关PLAG1的研究在涎腺PA中较多，其在LGPA中的价值还需进一步研究探索。
4.1.2　高迁移率组蛋白2基因
高迁移率组蛋白2(high mobility group AT-hook 2，HMGA2)基因是一种癌基因，位于染色体12q13-15，编码HMGA2蛋白，该蛋白本身并不具有转录活性，但可以通过与富含AT的DNA序列结合并改变其结构从而调节基因转录、影响细胞的增殖、分化以及凋亡 [ 24 ]。在正常情况下， HMGA2基因胚胎时期间叶组织来源的良性肿瘤和多种恶性肿瘤中表达，几乎不在人体组织中表达。
HMGA2蛋白在LGPA中呈阳性表达，主要定位于细胞核 [ 25 ]；而在泪腺腺样囊性癌、腺泡细胞癌和分泌性癌等疾病中，并未检测出 HMGA2的表达 [ 22 ]。因此， HMGA2表达在LGPA诊断中具有较高的特异性 [ 25 ]，可以作为特异性指标辅助鉴别PA与其他肿瘤，但需要注意的是，其敏感性较差。
目前，对于 HMGA2基因重排致使肿瘤发生的机制尚不完全明确。在PA中， HMGA2基因的重排涉及到核因子ⅠB(nuclear factor ⅠB，NFⅠB)、脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad，FHIT)和WNT抑制因子1(WNT inhibitory factor 1，WIF1)等。 HMGA2基因与这些基因的融合保留了其5′编码序列的部分，包括与DNA相结合的区域，但是移除了其3′非翻译区 [ 24 ]。有研究者认为，3′非翻译区的移除与小干扰RNA let-7家族的结合位点丢失有关，从而使let-7呈现低表达， HMGA2基因高表达，造成了肿瘤的发生 [ 24 ]。let-7家族最早是在秀丽隐杆线虫中发现，研究表明let-7家族可以在哺乳动物体内对细胞周期进行调节，例如可以维持干细胞的自我更新，并被认为可以抑制肿瘤的发生 [ 26 , 27 ]。推测体内外环境的异常导致了let-7家族表达的异常，因而造成了肿瘤的发生发展。另外， HMGA2基因表达的降低，可能与PA的恶变相关。
4.1.3　小鼠双微体2基因
小鼠双微体2(murine double minute 2，MDM2)基因是一种癌基因，在人和鼠的体内均有表达，其中人的 MDM2基因位于染色体12q13-14，其编码蛋白广泛表达于正常人体的骨骼肌、肝脏、肺脏等组织。 MDM2基因是抑制蛋白凋亡的基因，参与了细胞的生长抑制、凋亡和细胞的周期调控，与肿瘤的生长和转移密切相关。MDM2蛋白能够负反馈调节 p53基因，并且MDM2蛋白还能作为E3链接酶，促进p53蛋白的降解。当MDM2过度表达时，可抑制p53的活性，最终诱发肿瘤。
MDM2在PA中呈阳性表达，主要表达于胞浆和胞核内。通过免疫组化SP染色，可以观察到MDM2在泪腺腺样囊性癌、LGPA和泪腺炎中的表达依次递减，且差异有统计学意义；另外，还可以观察到在初发性、复发性和恶变LGPA组中，MDM2的表达依次增加 [ 28 ]。这说明MDM2与LGPA复发、恶变相关，可作为预测其复发和恶变的指标。
总体而言，PLAG1具有敏感性，但特异性较低，而HMAG2具有较高的特异性，通过联合检测PLAG1和HMAG2，可以较为准确地诊断以及鉴别诊断LGPA。并且，PLAG1和HMAG2表达降低，均在LGPA的复发、恶变中有一定意义。而MDM2的表达与LGPA恶性程度有关，可以用于对LGPA预后的预测。
4.2　抑癌基因
细胞周期素依赖性激酶4抑制蛋白及其可变读框(inhibitor of cyclin-dependent kinase 4α-alternative reading frame，INK4α-ARF)基因是一种抑癌基因，其定位位于人染色体9p21。 INK4α- ARF基因编码的2个蛋白，分别为p16 INK4α和p14 ARF，对细胞周期起到负调控作用，均具有抑癌作用，p16 INK4α主要与细胞周期蛋白D竞争结合，最终使细胞周期停滞在G 1期；而p14 ARF可以与MDM2结合，促进其降解，进而恢复和稳定p53的水平，使细胞周期停滞在G 1、G 2期。
Weber等 [ 29 ]的研究显示，在大约1/3的PA中，可以观察到 INK4α- ARF基因位点改变，并且可以观察到约29%的p16 INK4α基因启动子发生甲基化，导致其mRNA转录缺失。
4.3　信号通路
酪氨酸激酶(janus kinase，JAK)/信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信号转导通路主要参与细胞生长、分化和凋亡等过程。Andreasen等 [ 30 ]的研究显示，在LGPA中IL-6/JAK/STAT3通路相关蛋白呈高表达，并且在恶变的PA中表达更高。
5　LGPA的恶变机制研究
5.1　E-cadherin在LGPA恶变中的作用
5.1.1　E-cadherin的作用机制
E-cadherin是一个120 000的跨膜糖蛋白，由16q染色体上的22.1基因编码 [ 31 ]；它能够参与细胞间的信号转导，从而影响细胞运动、细胞增殖以及细胞凋亡，是上皮细胞间黏附的重要成分 [ 32 , 33 ]。E-cadherin表达的下降或缺失，可以导致接触抑制的缺失，这与细胞运动性的增加和肿瘤恶化有关 [ 32 , 34 ]。研究表明，E-cadherin通过肿瘤抑制蛋白NF2/merlin刺激Hippo信号，从而参与了接触抑制增殖过程 [ 34 , 35 , 36 , 38 ]。另外，E-cadherin表达的缺失在上皮间质转化中也发挥了重要作用，而上皮间质转化与肿瘤的恶变有关 [ 39 ]。有研究表明，在缺乏E-cadherin的肿瘤细胞中重新表达E-cadherin，可以降低肿瘤的侵袭能力，减缓肿瘤的进展 [ 34 ]。
5.1.2　E-cadherin在泪腺中的表达
在刘辉等 [ 40 ]的研究中，正常腺泡组织的细胞膜均表达E-cadherin，尤其闰管以及导管的细胞膜中E-cadherin呈强阳性表达，其细胞质内E-cadherin也呈阳性。在LGPA中，管状上皮细胞中的E-cadherin阳性程度明显低于正常泪腺上皮；在大多数腺管上皮的细胞质中，E-cadherin呈弱阳性。而在一些恶性肿瘤中，如泪腺腺样囊性癌中，E-cadherin呈弱阳性表达，甚至完全不表达。以上研究表明E-cadherin在正常泪腺组织中的表达率最高，其次是LGPA，最后是泪腺腺样囊性癌等恶性肿瘤。推断E-cadherin的表达量降低可能与泪腺上皮性肿瘤的恶性转变相关。
5.2　β-catenin在LGPA恶变中的作用
5.2.1　β-catenin在恶变中的作用
β-catenin参与器官和组织形态发生过程，在正常发育和组织功能中发挥重要的作用 [ 32 ]。β-catenin是Wnt信号通路中的主要核效应因子。研究显示，如果细胞表面的catenins水平增加，可以结合β-catenin并使其汇集在细胞膜上，从而拮抗Wnt信号，以防止β-catenin的核转位 [ 34 ]。而Wnt信号存在时，如果catenin水平降低，结合在细胞表面的β-catenin可以被释放，引起细胞内的β-catenin水平升高，大量游离的β-catenin进入细胞核，发生核易位，引起转录激活，进而调控其他基因，从而造成肿瘤的恶性转化 [ 34 , 40 ]。
5.2.2　β-catenin在泪腺中的表达
在LGPA中，大多数肌上皮细胞的细胞核中β-catenin呈阳性表达，而在正常泪腺细胞核中β-catenin表达呈阴性 [ 40 ]。因此，推测β-catenin很可能与肌上皮细胞活跃的生物学行为有关，并且β-catenin的核转位可能是LGPA恶化的因素之一。
6　LGPA的治疗
6.1　手术治疗
LGPA主要治疗方式是全麻下手术切除。手术成功的关键在于初次进行手术时能否在包膜完整的情况下将肿瘤整个切除 [ 41 ]。术前应对肿瘤的大小、边界、定位及范围有明确的认识，并选择合适的手术入路。必要时需要将邻近的组织以及眶骨膜部分切除。
手术入路有2种，经典的手术入路即眶外侧壁切开，能够充分暴露泪腺窝以及球后区域，方便术中将肿瘤完整切除，但是这种入路方式对患者损伤较大 [ 42 ]；如果肿瘤位置靠前，体积较小，也可以采用双重睑切口，该切口最大优点是手术后切口不明显，外观好，适用于位置较为表浅的LGPA。
需要注意的是，术前活检会破坏包膜的完整性，Rose等 [ 43 ]指出，LGPA未进行术前活检并且完整摘除者，复发率为3%，而进行术前活检者，复发率达32%，因此LGPA通常不进行术前活检 [ 44 ]。然而，随后Lai等 [ 1 ]的研究指出，如果连同术前活检的隧道一起完整切除，LGPA的复发率很低。这表明肿瘤的复发可能并不是由于术前活检导致，而是由于手术没有完整切除活检的隧道所致。
6.2　 125I粒子植入内照射治疗
125I粒子植入内照射是一种较新的治疗肿瘤的方法，目前已经应用于视网膜母细胞瘤和一些眼眶肿瘤的治疗 [ 45 , 46 , 47 ]，但其应用于LGPA的研究仍较少。 125I粒子在组织间最大有效辐射半径约8 mm，其半衰期为59.6 d，可以提供3个半衰期即180 d的有效持续照射 [ 46 , 48 ]。刘婷等 [ 48 ]的研究显示， 125I粒子植入内照射能够在术后控制LGPA的复发，但治疗过程中可能会引发一些并发症，如术中穿刺道出血、角膜上皮脱失或糜烂、干眼以及眼底缺血性病变等，在治疗过程中应特别注意。
7　LGPA的预后
LGPA术后易复发，并且多次复发后易发生恶变 [ 49 ]。多数研究认为LGPA易复发的原因是术前活检导致了包膜损伤，使得肿瘤细胞种植、扩散 [ 18 ]。手术时若未沿肿瘤周围组织进行分离，而是紧贴肿瘤表面分离，极有可能造成肿瘤残余，导致复发。另外，即使肉眼观察到肿瘤已完整切除，在组织病理学检查时也可能会发现有包膜的残留或者肿瘤已突破包膜，这也是复发原因之一。
LGPA术后需要长期随访，通常术后5年内应该每半年或一年复查一次；如果复发，则再次手术后应每半年复查一次 [ 50 ]。一旦LGPA复发，其肿瘤组织极易侵犯周围正常组织结构，需要进行再次手术，如果累及范围较广，可能需要大范围的眼眶内组织切除。一旦发现肿瘤恶变，需要按照恶性肿瘤进行处理。
8　小结
LGPA是一种良性的泪腺上皮性肿瘤，主要成分是上皮细胞以及间质组织，其主要临床表现为泪腺区肿物和眼球突出等，疼痛较少见。MRI可以通过多信号的特点较为清晰地辨别肿瘤的位置、大小等基本信息。眼部B型超声和CT通常作为MRI的有效辅助性检查手段，可为医生提供更加全面的信息。 PLAG1、 HMAG2和 MDM2等基因在LGPA中表达异常，推测其可能参与LGPA复发和恶变。E-cadherin和β-catenin可能在LGPA恶变过程中产生重要的作用，但具体机制及通路并不完全明确，仍需进一步研究。LGPA的主要治疗方式为手术切除。但是否进行术前活检仍存在争议。对于手术后是否进行放疗以及化疗，仍有争议，还应进行相关的研究及随访。目前，LGPA相关的研究非常少，未来可以进行深入研究，以获得更多有关信息以指导临床诊疗。
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备注信息
A
马建民，Email： mocdef.aabnisammj
B
所有作者均声明不存在利益冲突
C
北京市自然科学基金 (7222025)
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