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ENGLISH ABSTRACT
罕见病小样本临床试验的统计设计及其应用
高源
仲子航
陆梦依
陈峰
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn112338-20240705-00401
Statistical design and application of clinical trials with small sample sizes for rare diseases
Gao Yuan
Zhong Zihang
Lu Mengyi
Chen Feng
Authors Info & Affiliations
Gao Yuan
Department of Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing211166, China
Zhong Zihang
Department of Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing211166, China
Lu Mengyi
Department of Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing211166, China
Chen Feng
Department of Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing211166, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn112338-20240705-00401
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摘要

罕见病由于病例少，难以开展大规模临床试验。本文介绍了几种潜在的可用于罕见病的小样本统计设计，包括交叉设计、自身多阶段交叉设计、随机安慰剂阶段设计、随机撤药设计、成组序贯设计、适应性设计等，讨论这些设计的优缺点及应用场景，进一步讨论了Bayes决策在罕见病临床试验中的优势。旨在为罕见病小样本临床试验的设计和实施提供参考。

罕见病;小样本;统计设计;临床试验
ABSTRACT

Due to the limited number of cases, conducting large-scale clinical trials for rare diseases is challenging. This review introduces several small sample statistical designs tailored for rare diseases, including crossover design, n-of-1 design, randomized placebo-phase design, randomized withdrawal design, group sequential design, and adaptive design. It discusses the advantages, disadvantages, and application scenarios of these designs. Additionally, it explores the benefits of Bayes decision-making in clinical trials for rare diseases. The aim is to provide a reference for designing and implementing small sample clinical trials for rare diseases.

Rare diseases;Small sample;Statistical design;Clinical trial
Chen Feng, Email: nc.defudabe.umjnnehcgnef
Copyright by Chinese Medical Association
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引用本文

高源,仲子航,陆梦依,等. 罕见病小样本临床试验的统计设计及其应用[J]. 中华流行病学杂志,2024,45(12)：1700-1704.

DOI:10.3760/cma.j.cn112338-20240705-00401

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罕见病是诊疗挑战较大的疾病 ［ 1 , 2 ］ ，目前全球有超过6 000种罕见病存在，共影响了全世界5%的人口 ［ 3 ］ 。WHO将罕见病定义为患病例数占总人口0.65‰~1‰之间的疾病或病变 ［ 4 ］ 。
由于罕见病诊断难，种类繁多，患者少等特点，大规模临床试验意味着较高的投入，较长的研发周期和更大的实施难度。因此研究人员积极探索各种针对小样本临床试验的设计方法，以期充分利用有限的资源来探索罕见病药物的疗效与安全性评价等问题。
本文介绍几种目前可用于小样本临床研究的试验设计方法及其在罕见病临床试验中的应用，旨在为罕见病临床试验的设计和实施提供参考。
1. 交叉设计：指按事先设计好的试验次序，在各个阶段对研究对象逐一实施各种处理，以比较各处理组间效应的差异。可包含≥2个阶段数。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，即每位受试者既是同期对照，也是自身对照。相较于传统平行设计，此设计方法应用于罕见病研究的优势可结合受试者用药前后信息对治疗效果进行比较，提高分析效率 ［ 5 , 6 ］ 。一项评价补充谷氨酰胺是否会减缓杜氏肌营养不良症进展的临床试验即采用了交叉设计 ［ 7 ］ 。
运用交叉设计有2个假设前提，一是病情不随时间变化，即研究对象在进入各处理阶段时，已经回到了试验开始时的状态；二是不存在滞后效应，即前一阶段处理的效应已完全消失，对后一阶段没有影响。因此，交叉设计的应用有一定的局限性，即只能用于疾病的控制，不适用于进展性疾病或可自愈性的疾病，且各阶段间需要安排足够长的洗脱期。
2. 自身多阶段交叉设计（ n-of-1设计）：将交叉设计应用于单个受试者、以单病例进行的双盲、随机、自身多阶段交叉对照研究设计 ［ 8 , 9 ］ ，即1个人在 n个阶段接受试验。受试者通常按周期来接受治疗，每个周期包含2个阶段，即试验药物（T）阶段和对照药物（R）阶段，每周期内给药顺序随机确定，每个阶段给药结束后设置洗脱期，类似于交叉设计。在第一个治疗周期开始前，随机确定该周期内的治疗顺序（如TR或RT），之后的每个周期中治疗顺序可以随机确定，或使用系统性的平衡设计（如第一周期随机确定的顺序为TR，则下一周期开始前不进行随机，治疗顺序直接定为RT）来确定。
n-of-1设计有很强的灵活性，试验的阶段数可以事先确定，也可以根据每位受试者的具体情况而定 ［ 10 ］ 。因此特别适合于预期会出现疗效的患者，方便研究者得到对单个患者治疗效果的评价。
多病例完全 n-of-1设计则是在上述设计的基础上考虑纳入多例受试者。对于试验药物（T）和对照药物（R），进行2个阶段试验时，多病例完全 n-of-1设计将有4个给药序列，故需纳入4例受试者分别按照RR、RT、TT、TR顺序进行试验，见 表1 前5行和前3列；3个阶段时，则将有8个给药序列，故将纳入8例受试者，治疗顺序见 表1 的前9行和前4列；4个阶段时，采用16例受试者，治疗顺序见 表1 。余类推。完全设计比非完全设计在统计学上具有更多特点，但实际工作中可行性相对较差。即使是完全设计，由于失访等原因，所得结果也可能是非完全的。
编号 阶段1 阶段2 阶段3 阶段4
1 R R R R
2 R T R R
3 T T R R
4 T R R R
5 R R T R
6 R T T T
7 T R T R
8 T T T T
9 R R R T
10 R R T T
11 R T R T
12 R T T R
13 T R R T
14 T R T T
15 T T R T
16 T T T R
多病例完全 n-of-1设计（周期数分别为2、3、4）
在评价雾化重组人脱氧核糖核酸酶是否可以降低囊性纤维化患者的痰粘度并改善肺功能的临床试验中，就是采用了多病例完全 n-of-1设计 ［ 11 ］ 。
n-of-1设计的应用条件同交叉设计。
3. 随机安慰剂阶段设计（RPPD）：主要目的是通过减少受试者暴露于安慰剂的时间来提高其进入试验的主动性和可接受性 ［ 10 ， 12 ］ 。该设计是为可能产生持久缓解或反应的干预方式而设计的。RPPD的病例首先被随机分配到试验组或安慰剂对照组，在经过一个短暂、固定的安慰剂阶段后，对照组的所有病例都转为接受试验药物治疗。这种设计是基于假设：如果治疗有效，较早接受治疗的病例（即那些最初被分配到试验组的病例）整体平均会更快产生反应。在试验结束时，对两组的平均反应时间进行比较，通常使用生存分析方法。一项模拟研究评估了在不同的时间-反应分布下RPPD与平行组随机对照试验（RCT）的性能 ［ 13 ］ ，发现在特定的分布下（如对数正态、威布尔），RPPD的检验效能非常接近通常的平行组RCT。另一项模拟研究为RPPD建立了有效的期中监测和早期停止规则 ［ 14 ］ 。因此，RPPD能成功减少招募受试者的障碍，并且可能会提供巨大的实际利益，同时在统计学上也没有不利影响。该设计可以看成是简单的楔形（stepped-wedge）试验设计。
在利妥昔单抗治疗特发性炎症性肌病时，采用的就是RPPD ［ 15 ］ 。
4. 随机撤药设计：包含开放阶段和双盲阶段。在开放阶段，所有受试者在指定时间内接受试验药物治疗。开放阶段结束后，疗效不佳的受试者将停止试验。其他有疗效的受试者被随机分为试验组和对照组 ［ 16 ］ 。整个临床试验的研究分析仅使用随机化后阶段的数据。该设计旨在评估对治疗有反应的患者的最佳治疗持续时间，常用于评估对治疗有反应的患者的治疗持续性 ［ 17 ］ 。
在一项为期6个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照评价硫酸羟氯喹治疗稳定型系统性红斑狼疮患者的临床试验中，就是采用了随机撤药设计 ［ 18 ］ 。患者连续使用至少6个月羟氯喹后被纳入试验，有反应者被随机分配继续使用相同剂量的羟氯喹（ n T=25）或安慰剂（ n C=22），持续24周。
5. 成组序贯设计（GSD）：将试验等分为几个试验阶段，并预先设定无效、有效或安全性终止的界值，每个阶段试验结束后，即进行期中分析，并根据是否达到各终止标准，决定是继续试验，还是提前终止试验 ［ 19 , 20 ］ 。该设计可以最大限度地减少产生期望结果所需的样本量，同时保持整体试验的统计有效性 ［ 21 ］ 。
与传统试验相比，GSD所需的最终样本量在开始时是未知的 ［ 22 ］ ，但最大样本量是事先设定的。这种类型的设计适用于预期研究时间较长、治疗结果在入组后相对较快出现的试验，这样可以在下一阶段病例入组之前获得结果 ［ 23 ］ 。GSD的挑战包括确定期中分析的次数和时间，校正Ⅰ类错误 ［ 22 ］ ，计算检验效能 ［ 24 ］ ，有效或无效停止边界的确定，效应估计值的校正等，是设计中的重要考虑因素 ［ 22 ］ 。
一项连续监测的双盲序贯试验纳入了39例慢性肉芽肿病患者，预设的停止规则为：①前5例或前8例中的7例严重真菌感染发生在安慰剂组（说明试验药疗效更佳），或②试验组发生2例真菌感染（不可能得出有关疗效的结论）。在每年的临床随访时，每例治疗尚未失败的患者都会转至另一种治疗（多重交叉研究）。该试验的主要终点为组织病理学或微生物学技术诊断出严重的真菌感染 ［ 25 ］ 。
6. 适应性设计：允许研究者使用试验过程中不断累积的数据来动态地根据预先制定的试验方案（包含可能的适应性调整的类型、触发条件、使用的统计学方法等）进行调整，而不损害整体试验的统计有效性或科学完整性。
适应性设计中可事先规划调整的内容包括样本量再估计、调整随机分组的概率、调整主要疗效指标、允许进行因药物的安全性、无效性、有效性提早终止研究等。
此外还有无缝设计、生物标志物富集设计（biomarker enrichment design）、伞型试验设计（umbrella trial design）、篮子试验设计（basket trial design）、平台设计（platform design）等 ［ 19 ］ 。适用于罕见病临床试验的无缝设计主要是推断无缝设计，可以充分利用早期试验数据；富集设计依据预先制定的试验标准根据期中分析的结果调整后续进行试验的靶向人群；常见的主方案设计包括伞型试验设计、篮子试验设计和平台设计，伞型试验设计评估多种不同药物对同一疾病的治疗效果，篮子试验设计评估一种药物对具有同一种罕见病的不同亚型的治疗效果，平台设计评估多种药物对多种具有共同生物学特征的罕见病或罕见病的不同亚型的治疗效果，并允许新的试验药物随时进入平台。与传统试验相比，适应性试验更具灵活性，可提高试验的效率。
7. Bayes方法：临床试验的传统分析方法是根据频率学派框架，强调假设检验、侧重于 P值的计算，且依据 P值来进行决策，但同样受到样本量和研究设计的影响，这两者同样决定了研究的精度 ［ 26 ］ 。因此，不太适合小样本的罕见病临床试验。而Bayes统计框架为临床试验的设计和分析提供了一种重要选择，重点强调结果出现的概率。在试验前将外部信息或已知的信息公式化为疗效的“先验分布” ［ 27 , 28 , 29 ］ 。随着试验期间观测数据的积累，更新先验分布，以提供疗效的“后验分布”，通过后验分布可以实时评估试验组的疗效，通过预测概率可以预测后期成功的概率等。有研究表明，相比于Bayes临床试验方法，频率学派试验方法需要的样本量为30%~2 400% ［ 30 ］ 。
在一项研究霉酚酸酯和环磷酰胺在诱导儿童结节性多动脉炎缓解方面的相对有效性的临床试验MYPAN中，采用的就是Bayes设计的非劣效设计 ［ 31 ］ 。通过事前启发会议征集专家的共识意见，确认药物的疾病缓解率，预先决定最大目标样本量为40例，后续研究的实际样本量为11例 ［ 32 , 33 ］ 。而该试验如果采用频率学派设计方法，假设6个月的缓解率为70%~85%，要获得80%的检验效能和2.5%的单侧Ⅰ类错误，非劣效性界限为10%的情况下，则需要样本量为402~660例。
8. 总结与展望：不同研究设计方法的优缺点见 表2 。
方法 优点 缺点
交叉设计

• 与传统平行试验相比，样本量要求更小

• 受试者自身对照，精确度更高

• 受试者有更高的接受度，更高的招募率

• 仅适用于慢性、稳定和无法痊愈，以及不诱发永久性影响的疾病

• 需要可快速响应的干预

• 对脱落敏感

• 试验持续时间更长

• 可能受延滞效应影响
自身多阶段交叉设计

• 受试者有更高的接受度，更高的招募率

• 单样本，或小样本

• 受试者自身对照，最大限度地减少混杂，并减少变异

• 周期间可能存在延滞效应

• 试验中疾病进展会造成不同阶段基线不一致

• 仅对疾病进行控制而非治愈

• 外推性差

• 仅适用于慢性、稳定的疾病控制
随机安慰剂阶段设计

• 受试者有更高的接受度，更高的招募率

• 适用于慢性、稳定的疾病和可能产生持久缓解或反应的治疗（即疾病改良疗法）

• 需要建立一个有效的安慰剂阶段持续时间（即足够短以确保病情不会随着时间的推移而变化，且足够长以确保有效的结果测量）

• 研究持续时间的增加可能会增加受试者的脱落率
随机撤药设计

• 在对照或安慰剂治疗上花费更少的时间

• 受试者有更高的接受度

• 存在潜在的延滞效应

• 需要仔细考虑疾病状态和结果的可推广性
成组序贯设计

• 节约样本量

• 可以比传统设计更早地做出无效、有效或有害的决策，缩短试验周期

• 对于慢性病患者，需要很长时间

• 需要快速起效的干预方式

• 需严格控制Ⅰ类错误的增加

• 多次期中分析有揭盲风险
适应性设计

• 操作更加灵活，能够加速试验决策

• 节约样本量

• 提高数据的利用效率

• 有更长的随访时间（无缝设计）

• 通过选择特定亚群减少患者异质性（富集设计）

• 利于开发具有广泛适应证的药物（篮子设计）

• 有Ⅰ类错误增加的风险

• 试验方案的制定和实施更为复杂

• 统计分析复杂，需确保统计效率

• 需维护试验的科学完整性
Bayes方法

• 允许纳入试验外的先前信息

• 不受传统显著性水平限制

• 可以根据试验进行中的观测数据灵活调整试验设计

• 选择合适的先验分布较为困难

• 容易受到先前试验结果异质性的影响

• 目前接受度还不高
不同设计方法优缺点对比
尽管针对罕见病有上述特定的设计方法，但目前实际使用者不多，且评价罕见病疗效的临床试验仍然使用检验水准为0.05（双侧检验）的假设检验来进行推断，这意味着需要大样本的研究。这可能限制了研究者对罕见病的临床试验。
对于小样本罕见病临床试验，Bayes决策法可以为小样本研究提供解决方案，该法不拘泥于传统的假设检验框架，而是根据后验概率分布，计算特定结果的后验概率，为临床医生提供便于理解的信息来指导临床决策 ［ 30 ， 34 ］ 。
Bayes决策法应用于罕见病临床研究，主要有3个优势：①临床试验的目的是使用新数据来更新目前已知的治疗效果，而不是在脱离所有背景知识的情况下检验零假设，而Bayes方法允许纳入研究以外的信息作为先验；②Bayes方法可以根据试验累积数据随时进行分析；③Bayes方法不同于频率学派方法，更侧重于对试验结果（如疗效）的估计，而不是期望通过假设检验表现出结果是否具有统计学意义。
Bayes决策法的灵活性，能在试验过程中随时提供当前试验的结果偏好，并提供了决策的概率，是罕见病临床试验决策的未来发展方向。
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参考文献
[1]
Chung CCY ,Hong Kong Genome Project, Chu ATW ,et al. Rare disease emerging as a global public health priority[J]. Front Public Health, 2022,10:1028545. DOI: 10.3389/fpubh.2022.1028545 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[2]
Bruckner-Tuderman L . Epidemiology of rare diseases is important[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021,35(4):783-784. DOI: 10.1111/jdv.17165 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[3]
EURORDIS. What is a rare disease?[EB/OL]. [ 2024-07-01]. https://www.rarediseaseday.org/what-is-a-rare-disease/.
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[4]
Melnikova I . Rare diseases and orphan drugs[J]. Nat Rev Drug Discov, 2012,11(4):267-268. DOI: 10.1038/nrd3654 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[5]
Wellek S , Blettner M . On the proper use of the crossover design in clinical trials:part 18 of a series on evaluation of scientific publications[J]. Dtsch Arztebl Int, 2012,109(15):276-281. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0276 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[6]
Elbourne DR , Altman DG , Higgins JP ,et al. Meta-analyses involving cross-over trials:methodological issues[J]. Int J Epidemiol, 2002,31(1):140-149. DOI: 10.1093/ije/31.1.140 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[7]
Mok E , Letellier G , Cuisset JM ,et al. Lack of functional benefit with glutamine versus placebo in Duchenne muscular dystrophy:a randomized crossover trial[J]. PLoS One, 2009,4(5):e5448. DOI: 10.1371/journal.pone.0005448 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[8]
Guyatt G , Sackett D , Taylor DW ,et al. Determining optimal therapy--randomized trials in individual patients[J]. N Engl J Med, 1986,314(14):889-892. DOI: 10.1056/NEJM198604033141406 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[9]
Guyatt GH , Heyting A , Jaeschke R ,et al. N of 1 randomized trials for investigating new drugs[J]. Control Clin Trials, 1990,11(2):88-100. DOI: 10.1016/0197-2456(90)90003-K .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[10]
Abrahamyan L , Feldman BM , <x>Toml</x> <x>inson</x> G ,et al. Alternative designs for clinical trials in rare diseases[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2016,172(4):313-331. DOI: 10.1002/ajmg.c.31533 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[11]
Böllert FG , Paton JY , Marshall TG ,et al. Recombinant DNase in cystic fibrosis:a protocol for targeted introduction through n-of-1 trials. Scottish Cystic Fibrosis Group[J]. Eur Respir J, 1999,13(1):107-113. DOI: 10.1183/09031936.99.13105399 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[12]
Feldman B , Wang E , Willan A ,et al. The randomized placebo-phase design for clinical trials[J]. J Cli n Epidemiol , 2001,54(6):550-557. DOI: 10.1016/S0895-4356(00)00357-7 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[13]
Abrahamyan L , Li CS , Beyene J ,et al. Survival distributions impact the power of randomized placebo-phase design and parallel groups randomized clinical trials[J]. J Clin Epidemiol, 2011,64(3):286-292. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2010.02.021 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[14]
Shook S . The randomized placebo-phase design:Evaluation, interim monitoring and analysis[D]. Pittsburgh:University of Pittsburgh, 2010.
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[15]
Oddis CV , Reed AM , Aggarwal R ,et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis:a randomized, placebo-phase trial[J]. Arthritis Rheum, 2013,65(2):314-324. DOI: 10.1002/art.37754 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[16]
Katz N . Enriched enrollment randomized withdrawal trial designs of analgesics:focus on methodology[J]. Clin J Pain, 2009,25(9):797-807. DOI: 10.1097/AJP.0b013e3181b12dec .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[17]
Cornu C , Kassai B , Fisch R ,et al. Experimental designs for small randomised clinical trials:an algorithm for choice[J]. Orphanet J Rare Dis, 2013,8:48. DOI: 10.1186/1750-1172-8-48 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[18]
Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus[J]. N Engl J Med, 1991,324(3):150-154. DOI: 10.1056/NEJM199101173240303 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[19]
Chow SC , Chang M . Adaptive design methods in clinical trials - a review[J]. Orphanet J Rare Dis, 2008,3:11. DOI: 10.1186/1750-1172-3-11 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[20]
Gallo P , Chuang-Stein C , Dragalin V ,et al. Adaptive designs in clinical drug development--an executive summary of the PhRMA working group[J]. J Biopharm Stat, 2006,16(3):275-283. DOI: 10.1080/10543400600614742 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[21]
Brown CH , Ten Have TR , Jo B ,et al. Adaptive designs for randomized trials in public health[J]. Annu Rev Public Health, 2009,30:1-25. DOI: 10.1146/annurev.publhealth.031308.100223 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[22]
van der Lee JH , Wesseling J , Tanck MWT ,et al. Efficient ways exist to obtain the optimal sample size in clinical trials in rar e diseases [J]. J Clin Epidemiol, 2008,61(4):324-330. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2007.07.008 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[23]
Whitehead J . Monotherapy trials:sequential design[J]. Epilepsy Res, 2001,45(1/3):81-87. DOI: 10.1016/S0920-1211(01)00224-8 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[24]
Stallard N , Todd S . Sequential designs for phase Ⅲ clinical trials incorporating treatment selection[J]. Stat Med, 2003,22(5):689-703. DOI: 10.1002/sim.1362 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[25]
Gallin JI , Alling DW , Malech HL ,et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease[J]. N Engl J Med, 2003,348(24):2416-2422. DOI: 10.1056/NEJMoa021931 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[26]
Goodman SN . Toward evidence-based medical statistics. 1:The P value fallacy [J]. Ann Intern Med, 1999,130(12):995-1004. DOI: 10.7326/0003-4819-130-12-199906150-00008 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[27]
Lilford RJ , Thornton JG , Braunholtz D . Clinical trials and rare diseases:a way out of a conundrum[J]. BMJ, 1995,311(7020):1621-1625. DOI: 10.1136/bmj.311.7020.1621 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[28]
Spiegelhalter DJ , Myles JP , Jones DR ,et al. Methods in health service research:An introduction to Bayesian methods in health technology assessment[J]. BMJ, 1999,319(7208):508-512. DOI: 10.1136/bmj.319.7208.508 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[29]
Diamond GA , Kaul S . Prior convictions:Bayesian approaches to the analysis and interpretation of clinical megatrials[J]. J Am Coll Cardiol, 2004,43(11):1929-1939. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.01.035 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[30]
Partington G , Cro S , Mason A ,et al. Design and analysis features used in small population and rare disease trials:A targeted review[J]. J Clin Epidemiol, 2022,144:93-101. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2021.12.009 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[31]
Brogan PA , Arch B , Hickey H ,et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction in childhood polyarteritis nodosa:An open-label, randomized, Bayesian Noninferiority Trial[J]. Arthritis Rheumatol, 2021,73(9):1673-1682. DOI: 10.1002/art.41730 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[32]
Hampson LV , Whitehead J , Eleftheriou D ,et al. Elicitation of expert prior opinion:application to the MYPAN trial in childhood polyarteritis nodosa[J]. PLoS One, 2015,10(3):e0120981. DOI: 10.1371/journal.pone.0120981 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[33]
Hampson LV , Whitehead J , Eleftheriou D ,et al. Bayesian methods for the design and interpretation of clinical trials in very rare diseases[J]. Statist Med, 2014,33(24):4186-4201. DOI: 10.1002/sim.6225 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[34]
Gelman A , Carlin JB , Stern HS ,et al. Bayesian data analysis[M]. 3rd ed. New York:Chapman and Hall/CRC, 2013. DOI: 10.1201/b16018 .
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备注信息
A
陈峰，Email： nc.defudabe.umjnnehcgnef
B

高源：数据整理、论文撰写；仲子航、陆梦依：研究指导、论文修改；陈峰：研究指导、论文修改、经费支持

C
高源, 仲子航, 陆梦依, 等. 罕见病小样本临床试验的统计设计及其应用[J]. 中华流行病学杂志, 2024, 45(12): 1700-1704. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20240705-00401.
D
Gao Y, Zhong ZH, Lu MY, et al. Statistical design and application of clinical trials with small sample sizes for rare diseases[J]. Chin J Epidemiol, 2024, 45(12):1700-1704. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20240705-00401.
E
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