随着肝癌诊断及治疗技术水平的提升、新型抗肿瘤药物的研发及应用，分子靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）系统治疗的主要方案获得了一定临床效果，而对治疗药物安全性及相关肝损伤的管理，是确保抗肿瘤效果及改善预后的重要策略。自2020年以来，随着阿替利珠单克隆抗体（简称单抗）联合贝伐珠单抗在欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）《原发性肝癌诊疗指南》中被推荐为不可切除HCC一线治疗方案，多种新型靶向药物、ICIs及联合治疗方案获得指南推荐并应用于临床。为更好地指导临床医师及时发现、及时诊断及合理、规范处理相关肝损伤、提高抗肿瘤治疗客观缓解率、改善患者生活质量及延长其生存期，中华医学会肝病学分会组织国内肝病学、肿瘤学、肝胆外科学等领域专家，依据国内外HCC分子靶向药物及ICIs治疗相关指南及共识，在启动治疗前对肝脏储备功能及肝脏生物化学指标的评估，治疗过程中不同治疗方案肝毒性及相关肝损伤的发生时机、主要机制、临床病理学特征以及预防、监测及诊断、治疗的研究进展，制定《肝细胞癌靶向药物及免疫检查点抑制剂相关肝损伤管理共识（2024年版）》。

本共识经由中华医学会组织、遴选相关专家收集HCC治疗方面相关文献，将荟萃分析、随机对照研究、非对照研究、观察研究、队列研究、病例报告、共识及指南意见、专家观点等纳入本共识的参考文献，共识的制定过程遵循国内外权威学术组织制定指南共识的基本流程和程序，确定目标人群、使用者和临床问题等，采用德尔菲法和名义群体法等得出推荐意见及等级。“共识”制定遵循世界卫生组织在内的国际组织证据等级与推荐分级的评价、制定与评估（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation system，GRADE）循证医学原则，推荐意见的证据质量分为A、B、C、D等级，推荐等级分为强（1）和弱（2），见 表1 。旨在为肝病及相关专业的临床医师提供有关HCC分子靶向药物及ICIs治疗前、治疗过程中相关肝损伤的监测、诊断、预防及救治的合理建议和决策参考。临床医师可依据本“共识”，充分了解相关病因疾病状况、HCC治疗相关肝损伤的危险因素、发病时机及特点，在全面考虑患者具体病情及治疗需求的基础上，制订全面合理的肝损伤预防、监测、救治及管理方案。随着新型分子靶向药物及ICIs的研发及临床应用经验的积累，本“共识”将根据最新临床医学证据不断更新和完善。

1. HCC：肝实质细胞异常增生发生的恶性肿瘤，肝组织病理学分化程度可依据世界卫生组织高、中、低分化或Edmondson-Steiner四级（Ⅰ～Ⅳ）分级法。中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC）包括CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb及Ⅳ期。

2. HCC分子靶向药物：通过抗血管生成而发挥抗肿瘤作用的一类药物，包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs，如仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等）、血管内皮生长因子受体拮抗剂（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR拮抗剂，如阿帕替尼等）及VEGF/VEGFR单抗（如贝伐单抗、雷莫芦单抗等）。

3.ICIs：免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，包括程序性细胞死亡蛋白受体1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等，ICIs以PD-1、PD-L1、CTLA-4为作用靶点调节机体自身的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。

4. ICIs介导免疫性肝损伤（immune-mediated liver injury caused by immune checkpoint inhibitors，ILICI）：抗肿瘤ICIs导致的肝脏免疫相关不良事件，其原因可能为ICIs脱靶效应引发的不良反应，与免疫效应细胞过度激活、调节性T淋巴细胞减少、肠道菌群改变等相关。可分为免疫相关性肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）及免疫相关性胆管炎（immune-mediated cholangitis，IMC）。

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》 ^{［ 1 ］} 、美国临床肿瘤学会（America Society of Clinical Oncology，ASCO）的《晚期肝细胞癌系统治疗指南更新版》 ^{［ 2 ］} 等，均推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合替西木单抗为HCC患者一线优选治疗方案，同时推荐索拉非尼、仑伐替尼、度伐利尤单抗作为一线及二线治疗药物。中国指南结合我国国情推荐信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、度伐利尤单抗联合替西木单抗、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼作为一线治疗方案，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、雷莫芦单抗为二线治疗方案。上述药物获得HCC治疗效果的同时，所导致肝损伤的早期发现、分级评估及处理是保障抗肿瘤治疗方案实施的重要方面。分子靶向药物和ICIs作为中晚期肝癌的主要治疗方案及早期肝癌抗复发治疗方案，均有导致不同程度肝损伤的报道。

HCC分子靶向药物及ICIs相关肝损伤主要表现为肝脏生物化学指标异常，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBil）水平增高，重症肝损伤患者可出现低蛋白血症、凝血功能障碍、腹水及肝衰竭等。TKIs诱发肝脏生物化学指标异常率依次为：ALT 8.97%～17.13%、AST 13.66%～24.60%、TBil 9.64～18.92% ^{［ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ］} 。VEGFR拮抗剂阿帕替尼所致肝损伤发生率高于TKIs，ALT、AST及TBil增高，依次为24.90%、38.13%和21.79% ^{［ 5 ］} 。仑伐替尼治疗人群约7.8%碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）增高，6.7% γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）增高 ^{［ 8 ］} 。应用索拉非尼和瑞戈非尼偶见腹水和低蛋白血症（4%～7%） ^{［ 9 ］} 。索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗均有致命性肝损伤的报道 ^{［ 3 ， 6 , 7 ］} 。

PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等所致肝损伤的ALT、AST及TBil升高率依次为9.00%～25.80%、12.04%～26.73%和9.03%～19.35% ^{［ 10 , 11 , 12 ］} ；PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂如纳武利尤单抗联合替西木单抗治疗不可切除肝细胞癌（un-resectable hepatocellular carcinoma，uHCC）的ALT、AST及TBil升高率依次为9.28%～16.33%、12.37%～20.41%和5.15% ^{［ 13 ］} ；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗uHCC，ALT、AST升高率分别为12.84%和17.57% ^{［ 14 ］} 。

分子靶向药物联合ICIs治疗中晚期HCC的荟萃分析显示 ^{［ 15 ］} ，TKIs联合ICIs肝损伤的发生率高于VEGFR/VEGFR单抗联合ICIs，TBil升高尤为常见，ALT、AST及TBil升高率依次为12.60%～49.60%、16.41%～54.04%和26.84%～42.65%，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗肝损伤发生率最低，3级以上ALT、AST及TBil的升高率分别为1.32%～12.87%、1.84%～16.54%及5.00%～8.82%。欧洲一项真实世界研究报道，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗方案的肝损伤发病率为22.1/100病人年，其中，1～2级肝损伤为14.2/100病人年，3～4级肝损伤为8.6% ^{［ 16 ］} 。

TKIs及/或ICIs联合肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）或肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）治疗中晚期HCC在临床应用逐步广泛。中国一项回顾性研究，TACE联合PD-1治疗晚期HCC所致肝损伤中，ALT、AST及TBil异常率依次为29.8%、44.6%和21.3%，44.6%伴有低蛋白血症，但未发现3级以上TBil异常 ^{［ 17 ］} 。TACE联合卡瑞利珠单抗治疗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA阳性BCLC-C级HCC，有致死性肝衰竭的报道 ^{［ 18 ］} 。

TKIs+ICIs联合TACE治疗HCC的ALT、AST升高率分别为24.24%～46.30%和14.60%～30.80% ^{［ 19 , 20 , 21 ］} 。Han等 ^{［ 22 ］} 回顾性分析171例uHCC患者资料，TACE组45例、TACE+TKIs组76例、TACE+TKIs+ICIs组50例，3级以上ALT和AST升高分别为17.8%、18.4%、22.0%和17.8%、19.7%、30.0%，各组间差异无统计学意义 ^{［ 22 ］} 。另有研究报道，晚期HCC 71例，选用仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC治疗，ALT、AST升高率分别为64.79%、69.01% ^{［ 23 ］} ，提示TKIs+ICIs联合HAIC的肝损伤发生率显著高于其他联合方案。

1.基础肝病：慢性HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染及肝脏储备功能不足是靶免治疗诱发肝损伤的重要危险因素。HBV和HCV相关HCC（HBV-HCC，HCV-HCC）患者，应用分子靶向药物联合1～2种ICIs患者乙型、丙型肝炎病毒再激活（hepatitis B virus reactivation，HBVr/hepatitis C virus reactivation，HCVr）发生率分别为9%和10% ^{［ 14 ］} ；未抗病毒治疗人群病毒再激活（HBVr、HCVr）发生率约为抗病毒治疗人群的5～8倍 ^{［ 24 ］} 。ICIs治疗3级以上肝损伤发生率显著高于非病毒性肝炎患者（28%与6%， P=0.023） ^{［ 25 ］} 。PD-1治疗HBV-HCC人群HBVr发生率约为5.3% ^{［ 26 ］} 。未应用直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）的HCV-HCC患者，应用CTLA-4抑制剂HCVr发生率约7.5% ^{［ 27 ］} 。基线肝脏储备功能与分子靶向药物所致肝损伤有关，索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼在Child-Pugh B级患者中诱发肝损伤概率明显高于Child-Pugh A级患者 ^{［ 28 , 29 , 30 ］} ，瑞戈非尼在Child-Pugh B级患者中导致胆红素升高率明显高于Child-Pugh A级患者（15.3%与3.6%） ^{［ 30 ］} 。

2.遗传多态性：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）和1A9（UGT1A9）分别参与索拉非尼和瑞戈非尼的代谢，对携带UGT1A1*28多态性的HCC患者，索拉非尼可诱发高胆红素血症 ^{［ 31 , 32 ］} ；UGT1A9与瑞戈非尼诱发肝脏毒性发生、发展相关 ^{［ 33 ］} 。瑞戈非尼因肝毒性被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加以黑框警告 ^{［ 34 ］} 。

3.药物种类：阿帕替尼在分子靶向药物中肝损伤发生率最高，ALT、AST及TBil升高率依次为24.90% 、38.18%和21.79% ^{［ 5 ］} 。联合方案中以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝损伤发生率最高，ALT、AST及TBil升高率依次为46.69% 、54.04%和42.64% ^{［ 35 ］} 。

4.其他因素：年龄、合并用药等对ICIs诱发肝损伤有一定的影响，30～50岁和50～70岁人群肝损伤发生风险为70岁以上人群的4.9倍和2.7倍；同时服用对乙酰氨基酚风险增加2.1倍 ^{［ 36 ］} 。

1.肝脏功能评估及处理：多个指南推荐Child-Pugh评分≤7分，或ALT≤3×正常值上限（upper limit of normal，ULN）、TBil≤1.5×ULN为HCC分子靶向药物及ICIs治疗适宜人群。白蛋白/胆红素比值（albumin bilirubin，ALBI）可作为评估肝脏储备功能的参考指标，1～2级为适宜人群 ^{［ 37 , 38 ］} 。如存在明显肝损伤，需采取病因治疗及抗炎保肝等改善肝脏功能措施，部分肝硬化患者出现低蛋白血症、腹水及食管胃静脉曲张或伴发出血，经有效的对症支持治疗，部分患者可恢复至达到启动治疗的标准。在评估及改善肝脏储备功能基础上，行食管胃十二指肠镜（简称胃镜）检查了解食管胃底静脉曲张情况，必要时，可行胃镜下食管胃静脉套扎、硬化剂或组织胶治疗。中～重度腹水、肝性脑病患者，应积极对症支持治疗，病情稳定达到标准方可考虑抗肿瘤治疗。

2.基础肝病：（1）慢性HBV、HCV感染：参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》 ^{［ 39 ］} ，HBV-HCC患者在开始靶免治疗前至少1周应用一线抗病毒药物恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate tablets，TAF）、艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF），以减少或避免HBVr所致肝损伤。HCV-HCC患者，及早采用DAAs治疗，参照《丙型肝炎防治指南（2022年版）》 ^{［ 40 ］} 。

（2）自身免疫性肝病：系统综述报道，123例自身免疫性肝病患者应用ICIs抗肿瘤治疗，75%肝损伤加重，多经糖皮质激素治疗好转，约16%患者需加用免疫抑制剂 ^{［ 41 ］} 。22例自身免疫性肝病患者应用ICIs抗肿瘤治疗，肝损伤发生率为13.6%，无3级以上肝损伤发生 ^{［ 42 ］} 。因此，合并自身免疫性疾病并非ICIs治疗的禁忌证，但需密切监测。

（3）药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）：已明确诊断的DILI患者，处于活动期或正在接受抗炎保肝等治疗，不建议启动HCC分子靶向药物及ICIs治疗。停用可疑损肝药物，经上述治疗肝损伤控制良好，在密切监测下可谨慎使用分子靶向药物及/或ICIs。

推荐意见1：HCC患者应用分子靶向药物及/或ICIs治疗前评估并管理基础肝病，肝脏功能评分Child-Pugh评分≤7分；肝脏生物化学指标ALT与AST≤3×ULN、TBil≤1.5×ULN，白蛋白（albumin，Alb）≥30 g/L，可启动分子靶向药物、ICIs或联合治疗方案（A1）。

推荐意见2：所有接受分子靶向药物及/或ICIs治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、抗-HBc及/或HBV DNA、抗-HCV；抗-HCV阳性者进一步筛查HCV RNA（A1）。

推荐意见3：对于HBsAg和/或HBV DNA阳性者，在开始分子靶向药物及/或ICIs治疗前至少1周应用抗病毒药物治疗，以减少或避免病毒学再激活导致的肝损伤（A1）。HCV RNA阳性者，可于抗肿瘤治疗前或同时应用DAAs治疗（B1）。

1.分子靶向药物肝损伤的发生机制：分子靶向药物导致的肝损伤多为固有型或特异质型药物性肝损伤，多种损伤机制同时存在，可能机制包括：（1）药物代谢转运体功能受抑制：药物及其代谢产物抑制肝细胞膜表面药物代谢转运体的功能，影响药物代谢 ^{［ 43 , 44 , 45 , 46 ］} ；（2）基因多态性：药物代谢酶如细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450）、UGT等的基因多态性与肝损伤有关，CYP2D6、UGT1A9可增加肝损伤发生风险 ^{［ 33 ， 47 ］} ；（3）线粒体损伤：药物引起线粒体损伤时，可诱导线粒体通透性转变，导致细胞凋亡和坏死 ^{［ 48 , 49 ］} ；（4）活性氧产生增多及谷胱甘肽耗竭：药物可通过多种机制（如线粒体损伤等）导致活性氧产生增多，破坏蛋白质和核酸等大分子，同时耗竭谷胱甘肽并引起氧化应激，改变细胞内稳态，引起肝损伤 ^{［ 50 , 51 , 52 ］} ；（5）免疫介导性损伤：固有性免疫及适应性免疫均与肝损伤有关 ^{［ 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ］} ，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1 ^*07∶01及HLA-B ^*57∶01可增加肝损伤的发生风险 ^{［ 58 , 59 ］} 。

2. ICIs所致肝损伤的发生机制：ILICI为免疫介导的肝损伤，属间接型肝损伤，目前发生机制尚未完全阐明，T细胞介导的细胞免疫是肝损伤发生的主要原因，其可能涉及：（1）表位扩散：ICIs激活T淋巴细胞免疫，肿瘤组织与正常组织的T淋巴细胞抗原重叠，CD8 ⁺T细胞攻击正常组织器官 ^{［ 60 , 61 , 62 , 63 , 64 ］} ；（2）调节性T淋巴细胞减少：CTLA-4抑制剂与调节性T淋巴细胞上表达的CTLA-4结合后通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用导致调节性T淋巴细胞耗竭，抗炎细胞因子分泌减少 ^{［ 60 ， 65 , 66 , 67 ］} ；（3）辅助性T淋巴细胞克隆增殖：ICIs可影响多种辅助性T淋巴细胞亚群的招募，包括Th1、Th2、Th17，如CTLA-4抑制剂可诱导Th1细胞的增殖，从而增加促炎细胞因子（白细胞介素2、干扰素γ、肿瘤坏死因子）的水平，激活细胞毒性T淋巴细胞及固有免疫细胞 ^{［ 60 ， 66 , 67 ］} 。体液免疫及其他因素在ILICI中的作用尚不明确。

1.临床症状：分子靶向药物和ICIs导致的肝损伤为药物性肝损伤的一种类型，主要包括肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。肝损伤一般发生在分子靶向药物治疗后4～12周或应用ICIs治疗1～3个周期后 ^{［ 68 ］} 。CTLA-4抑制剂导致肝损伤症状重于PD-1/PD-L1抑制剂，且出现症状更早（3周与14周），CTLA-4抑制剂导致的发热比PD-1/PD-L1更常见（71%与11%） ^{［ 69 ］} 。轻型一般无特异性临床表现，部分患者可出现发热、疲乏、食欲下降、恶心、肝区不适、体质量下降等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、尿黄等。进展为肝衰竭者可出现进行性黄疸，皮肤瘀点及瘀斑，甚至出现腹水、腹腔感染、肝性脑病等 ^{［ 68 ， 70 , 71 ］} 。

分子靶向药物常见肝外不良反应：累及心血管系统导致高血压；累及肾脏可出现蛋白尿及肌酐升高；累及皮肤黏膜表现为手足综合征、皮疹等；累及消化道可出现腹痛、腹泻等结肠炎表现；累及血液系统可出现全血细胞减少，尤以血小板减少多见。

ICIs治疗累及肝外其他脏器，如肺脏表现为免疫性肺炎、间质性肺炎；累及皮肤黏膜可出现皮疹、瘙痒、血管痣、免疫性唇炎；累及心脏导致高血压、免疫性心肌炎；累及胰腺导致胰腺炎；还可累及内分泌器官导致甲状腺功能减退/亢进、下垂体炎、肾上腺皮质功能减退症、糖尿病等疾病。

2.实验室检查：HCC应用分子靶向药物及/或ICIs所致的肝损伤患者主要表现为肝脏生物化学指标升高，病情严重者可伴有Alb的降低和凝血酶原时间的延长，血常规指标多数与基线无明显变化。

（1）肝脏生物化学指标：ALT、AST、TBil、ALP、GGT等指标升高，严重者可伴随Alb、胆碱酯酶等反映肝脏合成功能指标的下降。

（2）凝血功能指标：凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间等指标显著延长，凝血酶原活动度<40%应考虑病情已进展至肝衰竭，需立即采取停药及保肝治疗。

（3）合并肾损伤可出现肌酐、尿素氮、尿蛋白等升高，累及骨髓可出现白细胞、血小板等降低。

（4）病毒性肝炎标志物：如发生病毒再激活可出现HBV DNA、HCV RNA的升高。

3.肝组织病理学：肝活组织病理学检查适应证：（1）肝损伤与HCC治疗无明确关系，需进一步明确病因；（2）疑似ILICIs，停用ICIs并应用糖皮质激素治疗，肝脏生物化学指标持续升高或有肝功能指标恶化；（3）在有效病因治疗（如抗HBV、抗HCV）基础上，出现疑似原有疾病进展的肝损伤 ^{［ 72 , 73 , 74 ］} 。

（1）分子靶向药物相关肝损伤：分子靶向药物导致肝损伤与其他药物导致的肝损伤肝组织病理学表现相似，亦可表现为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型，小叶内肝细胞炎症或坏死，严重者可发生融合性坏死和/或桥接坏死，可有胆管炎性损伤，不同程度的汇管区炎症及纤维化 ^{［ 33 ， 75 , 76 , 77 , 78 ］} 。

（2）ILICI：ILICI可分为IMH及IMC。PD-1/PD-L1抑制剂相关肝损伤可表现为IMH或IMC或同时存在。CTLA-4抑制剂相关肝损伤较重，常表现为IMH。

PD-1/PD-L1相关肝损伤，病理具有较高异质性，表现为程度不等的小叶内或汇管区肝炎，肝细胞水肿，伴空泡变、点灶状坏死等，少见桥接坏死，部分肝细胞内胆汁淤积。炎性细胞由CD4 ⁺及CD8 ⁺T细胞共同构成，偶见中央静脉内皮炎 ^{［ 69 ， 79 , 80 ］} 。少数病例表现为肝脏再生结节性增生 ^{［ 81 ］} 和脂肪变性 ^{［ 79 ］} 。少数发生严重肝损伤的患者可发现门静脉纤维化或淋巴细胞性胆管炎致胆管缺失综合征（ 图1 ）。

CTLA-4相关的肉芽肿性肝炎，多为广泛肝小叶病变，包括肝窦组织细胞增生和中央静脉内皮炎性病变；呈纤维蛋白环肉芽肿性肝炎，由上皮样细胞组成，中央可出现有巨噬细胞环绕的脂质空泡，外围为纤维蛋白环，最外层为组织细胞，炎性细胞主要为CD8 ⁺T细胞，常伴有中央静脉内皮炎 ^{［ 69 ， 79 ］} 。

IMC可表现轻-中度汇管区炎症，无明显界面炎，浆细胞少见，可见胆管上皮细胞损伤、脱落，偶见胆管缺失 ^{［ 72 ， 79 ］} 。

4.肝脏及胆道系统超声影像学表现：分子靶向药物和ICIs治疗所致肝损伤影像学检查通常无特征性表现，PD-1抑制剂肝损伤患者超声可见非特异性异常，如肝脂肪变、肿大、门静脉周围水肿、胆囊水肿和门静脉旁或腹膜后淋巴结肿大 ^{［ 82 ］} 。肝衰竭患者可出现肝脏缩小，实质回声增强、增密，不均匀，伴有肝静脉走行迂曲、僵直等。

1.诊断：HCC患者应用分子靶向药物1周以上，ICIs治疗4～12周（1～3疗程）。出现以下的2项以上可诊断：（1）出现发热、乏力、恶心或周身不适等症状，伴有肝脏生物化学指标异常（包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb等）；（2）经RUCAM量表评估，符合DILI诊断条件；（3）减量或停用分子靶向药物及/或ICIs后肝损伤减轻，继续用药肝损伤进行性加重，或肝功能恢复后重启靶免治疗再次诱发肝损伤；（4）可伴有高血压、腹泻、免疫相关肺炎、心肌炎及胰腺炎等与TKIs和ICIs药物治疗相关的多器官系统损害表现；（5）肝组织病理学检查提示药物性肝损伤或ICIs相关肝损伤特点。

2.严重程度分级：参照常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE） ^{［ 83 ］} 和美国于2003年创立的药物性肝损伤协作网络（Drug Induced Liver Injury Network，DILIN） ^{［ 84 ］} 及《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》 ^{［ 73 ］} ，结合相关临床研究证据，提出HCC分子靶向药物及ICIs相关肝损伤严重程度的优化分级标准（ 表2 ）。

HCC分子靶向药物及/或ICIs治疗相关肝损伤一旦发生，应按照不同等级进行管理。基本管理原则：（1）一旦发生靶免药物相关肝损伤，积极给予抗炎保肝药物治疗；（2）依据肝损伤程度分级权衡停药和应用糖皮质激素治疗的风险；（3）发生3～4级肝损伤应立即停药，并考虑避免再次应用同类抗肿瘤药物。

参照《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》 ^{［ 73 ］} 及临床相关研究进展，抗炎保肝药物主要包括抗炎类和利胆类药物，抗炎降酶药物如双环醇、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等甘草酸类、水飞蓟素等，肝细胞膜修复保护剂如多烯磷脂酰胆碱 ^{［ 87 ］} ，利胆退黄药物如腺苷蛋氨酸 ^{［ 88 ］} 和熊去氧胆酸。重症或肝衰竭患者可选用N-乙酰半胱氨酸，伴发肝性脑病患者可应用门冬氨酸鸟氨酸，必要时人工肝支持治疗。早期HCC围手术期辅助治疗所致肝衰竭可考虑肝移植。

一项回顾性真实世界研究（GM-DILI-002研究），纳入1 710例（HCC 633例）应用分子靶向药物或ICIs治疗的恶性肿瘤患者，对比分析异甘草酸镁与糖皮质激素治疗肝损伤的效果，ALT、AST、TBil复常率分别为57.9%、42.1%、61.4%和70.2%、57.9%、75.4%，两组治疗效果的差异无统计学意义 ^{［ 89 ］} 。

1.HCC分子靶向药物相关肝损伤的评估管理：HCC分子靶向药物相关肝损伤分级管理的具体药物调整原则参见 表3 。

1级肝损伤：应积极给予抗炎保肝药物治疗，可继续应用分子靶向药物，每1～2周检测肝脏生物化学指标，直至复常 ^{［ 90 ］} 。

2级肝损伤：积极抗炎保肝治疗。仑伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼等可减量治疗；每1～2周监测肝脏生物化学及凝血功能指标。

3级肝损伤：应暂时停药，给予抗炎保肝、对症支持治疗，每3日监测肝脏生物化学及凝血功能指标；肝损伤复常并稳定1～2周，可重启分子靶向药物治疗 ^{［ 90 ］} 。仑伐替尼、阿帕替尼可减量后重新启动治疗。

4级肝损伤：立即停用分子靶向药物，积极抗炎保肝、对症支持治疗，必要时选择血浆置换（plasma exchange，PE）或双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorb system，DPMAS）联合PE人工肝支持治疗。每1～3日监测肝脏生物化学、肾功能及凝血功能指标，至肝损伤复常并稳定2周以上。若分子靶向药物治疗获益大于风险，可考虑重启不同类别药物治疗。

推荐意见7：分子靶向药物治疗所致的1级肝损伤无需停药，可给予口服抗炎保肝药物治疗，每1～2周监测肝脏生物化学指标；2级肝损伤可减低靶向药物剂量，积极抗炎保肝治疗，直至肝功能复常（A1）。

推荐意见8：分子靶向药物治疗所致的3级肝损伤，可减低药物剂量或暂时停药，积极抗炎保肝及对症支持治疗，每3日监测肝功能指标；4级肝损伤应永久性停药，积极抗炎保肝及对症支持治疗，每1～3日监测肝功能、凝血功能指标及血氨等，必要时人工肝支持治疗（A1）。

2. ICIs相关肝损伤的管理：ICIs相关肝损伤以IMH多见，糖皮质激素治疗为3～4级肝损伤的主要措施。西班牙一项临床试验纳入21例HCV-HCC，替西木单抗治疗肝损伤发生率为70%，3级以上肝损伤发生率为45%，均未应用糖皮质激素治疗，肝脏生物化学指标逐渐复常 ^{［ 91 ］} 。

ICIs相关肝损伤分级管理措施：

1级肝损伤：无需停止ICIs治疗，每周监测肝脏生物化学指标，同时可考虑予以口服抗炎保肝药物治疗，待肝损伤恢复后停药。

2级肝损伤：应暂停ICIs治疗，积极抗炎保肝药物治疗，同时停用其他可疑损肝药物，每3日监测肝脏生物化学指标，至复常并稳定1～2周，可重启ICIs治疗。

3级肝损伤：应停止ICIs治疗；每1～2日监测肝脏生物化学指标；积极抗炎保肝及对症支持治疗。肝损伤持续进展或经上述治疗应答不佳可给予糖皮质激素，起始剂量为甲泼尼龙0.5～1.0 mg·（kg·d） ^-1或等效剂量的其他糖皮质激素 ^{［ 92 ］} ，病情好转后可口服泼尼松0.5～1.0 mg·（kg·d） ^-1。若在糖皮质激素减量期间肝损伤加重，可以重新增加糖皮质激素剂量。

4级肝损伤：建议永久停用ICIs，每日监测肝脏生物化学、肾功能及凝血功能指标，糖皮质激素治疗剂量为1～2 mg·（kg·d） ^-1。经静脉滴注糖皮质激素≥3 d仍无好转，需及时加用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯，口服500～1 000 mg，2次/d；加用吗替麦考酚酯仍无好转，可考虑他克莫司联合治疗；必要时行人工肝支持治疗。当肝损伤改善至1级或以下时，应在4～6周内尝试糖皮质激素减量，建议总疗程≥4周。

意大利研究报道，58例接受ICIs治疗的HCC患者，9例发生3级以上肝损伤；在肝损伤降至≤1级后6例重新启动ICIs治疗，未出现肝损伤复发 ^{［ 25 ］} 。据此，3～4级肝损伤恢复后，可依据患者具体情况决定是否再次重启ICIs治疗。

糖皮质激素难治性ILICI：主要表现为糖皮质激素难治性IMH（steroid-refractory IMH，SR-IMH），接受糖皮质激素治疗3～7 d，肝功能指标未改善，应考虑为SR-IMH，建议应用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤 ^{［ 93 , 94 ］} 。糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗效果不佳或吗替麦考酚酯不耐受时，可选用他克莫司 ^{［ 95 ］} 。泼尼松≥30 mg·（kg·d） ^-1、预期持续应用糖皮质激素或联合免疫抑制剂3周以上者，可考虑使用H2受体阻抗剂（histamine H2-receptor antagonist，H2RA）预防应激性溃疡。伴发IMC者，可在免疫抑制剂基础上加用熊去氧胆酸。

推荐意见9：1级ILICI无需停用ICIs治疗，可予以口服抗炎保肝药物治疗，如双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二铵、复方甘草酸苷等，每周检测肝脏生物化学指标，至稳定1～2周（C1）。

推荐意见10：2级ILICI，暂停用ICIs，予以异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等抗炎保肝药物治疗，每3日评估肝脏生物化学指标，至稳定1～2周后可重启ICI治疗（B1）。

推荐意见11：3级ILICI，应停用ICIs，每1～2日检测1次肝脏生物化学、凝血功能指标，积极抗炎保肝治疗，必要时可口服或静脉滴注糖皮质激素0.5～1.0 mg·（kg·d） ^-1，病情好转后可口服等量泼尼松，逐渐减量至肝功能复常。肝功能稳定1～2周后，可考虑选择不同PD-1或PD-L1单抗重新启动ICIs治疗（B2）。

推荐意见12：4级ILICI，应永久停用ICIs，立即静脉滴注甲泼尼龙1～2 mg·（kg·d） ^-1，并住院治疗，每日监测肝脏生物化学、凝血功能指标等；降至1级后，可改为等效泼尼松口服，并逐步减量，总疗程4周以上（A1）。

推荐意见13：对SR-IMH，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤或他克莫司等治疗；必要时人工肝支持治疗（B2）。

3. HCC分子靶向药物联合ICIs相关肝损伤的管理：对于分子靶向药物联合ICIs治疗出现的肝损伤，应分析与鉴别导致肝损伤的主要药物，依据上述推荐意见管理。对ICIs联合TACE、HAIC等其他抗肿瘤方案治疗，应在评估病因及肝损伤程度基础上及时采取综合有效的抗炎保肝措施。发生3级或4级肝损伤者，是否重新启动靶向药物及/或ICIs、治疗方案选择取决于肝损伤的主要致病因素。若肝损伤非ICIs所致，肝功能恢复后可重新启用前期ICIs。

推荐意见14：对于靶免联合治疗出现的肝损伤，首先应鉴别导致肝损伤的可能药物，参照本共识及《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》 ^{［ 79 ］} 肝损伤分级及相应的治疗措施逐级管理（C1）。

对经调整分子靶向药物及ICIs治疗方案或停药、分级治疗肝功能复常，并稳定2周以上者，每4～6周返院完成一次全面复查 ^{［ 96 , 97 ］} ，包括血常规、肝肾功能指标及肿瘤标志物、腹部增强CT或MRI；每6～12个月行胸部CT、骨扫描等检查 ^{［ 98 ］} 。HBV-HCC患者每3～6个月复查血清HBsAg及HBV DNA等指标，并根据复查结果调整随访计划。

HCC分子靶向药物所致肝损伤预后与一般DILI类似。G1～2级ILICI及时处理亦无不良预后报道。≥G3级ILICI ^{［ 99 , 100 ］} 经糖皮质激素治疗，70%～80%患者ALT等指标约23～46 d复常；20%～30%治疗反应差，增加剂量或加用其他免疫抑制剂后ALT约42～70 d复常。法国一项研究纳入536例接受PD-1/PD-L1和/或CTLA-4抗肿瘤治疗的患者，3级以上肝损伤发生率为3.5%（19例），停用ICIs后38%肝损伤自行恢复至基线水平，其余病例应用小剂量糖皮质激素（0.5～1.0 mg/kg）治疗多可使肝脏生物化学指标复常，仅1例经大剂量激素联合免疫抑制剂治疗好转 ^{［ 69 ］} 。

推荐意见15：HCC患者应用分子靶向药物及/ICIs治疗所致肝损伤，经停用或治疗肝功能复常后，每4～6周复查肝脏生物化学、凝血功能指标及腹部CT或MRI；每6～12个月行胸部CT，必要时行PET-CT或骨扫描，监测肝脏及肝外肿瘤进展及转移情况（B1）。

HCC分子靶向药物/ICIs治疗管理流程见 图2 。

1. HCC分子靶向药物及ICIs相关肝损伤的分子生物学机制。

2.不同分子靶向药物或ICIs肝损伤人群差异、宿主基因多态性与肝损伤的关系。

3.监测和早期诊断HCC分子靶向药物及ICIs相关肝损伤的高灵敏度和特异度血清学标志物。

4.预防性应用保肝药物对分子靶向药物及ICIs相关肝损伤的应用价值。

5.靶向药物和/或ICIs治疗不同分期HCC的肝损伤发病情况差异。

执笔专家（按贡献排序）：

赵素贤（河北医科大学第三医院）、黄莎（福建省肿瘤医院）、高沿航（吉林大学第一医院）、刘梅（首都医科大学附属北京佑安医院）、刘领弟（河北医科大学第三医院）、陈誉（福建省肿瘤医院）、南月敏（河北医科大学第三医院）、徐小元（北京大学第一医院）

讨论专家（按姓氏拼音排序）：

安纪红（内蒙古自治区人民医院）、陈红松（北京大学人民医院）、陈煜（首都医科大学附属北京佑安医院）、陈誉（福建省肿瘤医院）、党双锁（西安交通大学第二附属医院）、丁惠国（首都医科大学附属北京佑安医院）、范建高（上海交通大学医学院附属新华医院）、傅青春（上海市公共卫生临床中心）、高沿航（吉林大学第一医院）、郭亚兵（南方医科大学南方医院）、韩涛（南开大学人民医院）、胡鹏（重庆医科大学附属第一医院）、胡和平（海军军医大学第三附属医院）、华海清（解放军东部战区总医院）、黄莎（福建省肿瘤医院）、黄缘（清华大学附属北京清华长庚医院）、荚卫东（中国科学技术大学附属第一医院）、贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院）、李君（浙江大学医学院附属第一医院）、李婕（南京大学医学院附属鼓楼医院）、李军（南京医科大学第一附属医院）、李荣宽（大连医科大学附属第二医院）、李树臣（哈尔滨医科大学第二附属医院）、李文聪（河北医科大学第三医院）、蔺淑梅（西安交通大学第一附属医院）、刘晖（首都医科大学附属北京佑安医院）、刘梅（首都医科大学附属北京佑安医院）、刘景丰（福建省肿瘤医院）、刘领弟（河北医科大学第三医院）、刘小静（西安交通大学第一附属医院）、刘志红（广西医科大学第一附属医院）、鲁凤民（北京大学医学部）、鲁晓擘（新疆医科大学第一附属医院）、陆伦根（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、罗新华（贵州省人民医院）、马雄（上海交通大学医学院附属仁济医院）、茅益民（上海交通大学医学院附属仁济医院）、南月敏（河北医科大学第三医院）、彭智（重庆医科大学附属第二医院）、饶慧瑛（北京大学人民医院）、任红（重庆医科大学附属第二医院）、任万华（山东省立医院）、尚佳（河南省人民医院）、石荔（西藏自治区人民医院）、苏明华（广西医科大学第一附属医院）、王杰（北京大学医学部）、王磊（山东大学第二医院）、魏来（清华大学附属北京清华长庚医院）、吴超（南京大学医学院附属鼓楼医院）、谢雯（首都医科大学附属北京地坛医院）、谢尧（首都医科大学附属北京地坛医院）、徐京杭（北京大学第一医院）、徐小元（北京大学第一医院）、杨明（清华大学附属北京清华长庚医院）、杨积明（天津市第二人民医院）、杨长青（上海市同济医院）、尤 红（首都医科大学附属北京友谊医院）、张大志（重庆医科大学附属第二医院）、张缭云（山西医科大学第一医院）、张岭漪（兰州大学第二医院）、张欣欣（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张跃新（新疆医科大学第一附属医院）、赵景民（解放军第五医学中心）、赵素贤（河北医科大学第三医院）、周光德（首都医科大学附属北京佑安医院）、周永健（广州市第一人民医院）、祖红梅（青海省第四人民医院）、左维泽（石河子大学医学院第一附属医院）、庄辉（北京大学医学部）