伯特-霍格-杜布综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD）是一种由卵泡素蛋白（folliculin， FLCN）基因变异所致的常染色体显性遗传性疾病，其临床特征为肺部弥漫性囊状病变、或伴自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤或毛盘瘤和多种类型的 肾脏肿瘤 ^{［ 1 ］} 。2024年7月，欧洲罕见遗传性肿瘤风险综合征协作网（European Reference Network for patients with a rare genetic tumour risk syndrome，ERN GENTURIS）在线发布了《伯特-霍格-杜布综合征患者的诊断、监测和管理临床实践指南》（简称“指南”） ^{［ 2 ］} 。该“指南”根据呼吸病学、泌尿学、放射学、皮肤病学、临床肿瘤学和临床遗传学等领域的全面文献综述和专家共识，以及患者和患者倡导组织的意见共同制定而成。“指南”主要对以下6个关键问题提出建议：（1）何时应考虑BHD的潜在诊断？（2）何时应考虑行 FLCN基因检测？（3）如何对BHD患者的靶器官（肺、肾和皮肤）进行最佳监测？（4）除肾癌外，BHD患者是否应该接受特殊的肿瘤筛查？（5）鉴于BHD患者有较高的气胸风险，是否给予特别的处理建议？（6）BHD患者的气胸和肾癌的治疗是否与普通人群不同？

2023年，伯特-霍格-杜布综合征中国共识专家组、中国罕见病联盟呼吸病学分会等共同发布了《伯特-霍格-杜布综合征诊治和管理中国专家共识》 ^{［ 3 ］} 。“指南”中的诸多观点和推荐意见与我国专家共识非常接近，但侧重点各有不同。“指南”主要从BHD的诊断、管理、监测、靶器官等四个方面提出一系列建议（ 附录表1 ），我国专家共识更多的是从BHD的定义、流行病学、临床及影像学表现、诊断和管理等方面对BHD进行系统阐述，并基于中国BHD患者的临床特点提出了针对性推荐意见。本文详细解读“指南”的重点内容，同时结合我国专家共识及临床实践进行比较，以期为我国BHD临床诊疗工作提供最新的研究参考与启示。

目前已经提出的各种BHD的临床诊断标准，总体来说是从2009年欧洲BHD共识小组提出的诊断标准衍生或改编而来（ 表1 ）。“指南”强调在确定可能诊断为BHD的临床指标时，必须在高敏感度/低特异度和低敏感度/高特异度的标准中进行选择和权衡，避免过度检查或诊断不足。此外，在某些临床情况下，尽管BHD潜在诊断的可能性小，但由于存在肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的风险，也需要进行BHD的鉴别诊断。“指南”推荐如果出现以下情况需考虑BHD的潜在诊断：（1）原发性自发性气胸；（2）不明原因的双肺多发囊状病变，尤其是下肺；（3）双侧或多灶性肾肿瘤［RCC和（或）嗜酸细胞瘤］；（4）RCC，年龄<50岁或家族性；（5）皮肤多发性丘疹，临床上与纤维毛囊瘤/毛盘瘤表现一致；（6）上述皮肤（如多发性纤维毛囊瘤/毛盘瘤）、肺部（如肺囊状病变）或肾脏表现（如RCC）出现在同一个人或其家庭成员，有或没有已知的BHD家族史。我国共识中指出BHD的主要临床表现为：（1）双肺弥漫性囊状改变和（或）自发性气胸，亚洲国家肺部受累发生率高于欧美国家 ^{［ 4 ］} ；（2）皮肤纤维毛囊瘤是患者的特征性表现，可见于90%的欧美国家BHD患者，而我国患者的皮肤病变发生率低于欧美国家，约为18%~68% ^{［ 4 , 5 ］} ；（3）约 25%~35% 的BHD患者会发生肾脏肿瘤，常为双侧、多灶性且生长缓慢，我国报道的肾脏受累发生率较低，其中肾癌约7.2%，肾脏血管平滑肌脂肪瘤约1.4%，肾囊肿约8.6%。与欧美高加索人群相比，我国BHD人群多累及肺部，主要呈弥漫性囊状病变并常导致气胸，而肾脏和皮肤受累相对少见，因此，临床医师在实际诊疗中应避免盲目照搬国际规范，需根据本地区患者的实际情况酌情应用，避免漏诊与误诊。

与我国专家共识相比，“指南”在临床表现方面进行了更为细化的阐述。例如，“指南”指出当RCC发病年龄<50岁（早发RCC）或具有家族性特点时，需要考虑BHD的潜在诊断。据报道，在BHD患者中，最早发生RCC的病例年龄为14岁 ^{［ 6 ］} ，其余均发生在20岁之后，中位诊断年龄为46岁 ^{［ 7 ］} 。BHD患者可能对RCC终生易感，有研究报道BHD患者在83岁时被诊断出RCC ^{［ 7 ］} 。“指南”指出，除早发 RCC患者外，多灶性或家族性 RCC患者也可常规进行 FLCN基因检测，作为遗传性RCC基因筛查的一部分。然而，其他情况下的RCC患者，如不伴随BHD其他临床特征，可不接受 FLCN基因检测。

“指南”与我国专家共识均肯定了 FLCN基因检测在BHD诊断中的重要价值，但同时也明确指出，并非所有疑似BHD的患者都需要进行 FLCN基因检测。患者检出 FLCN基因变异是BHD的主要诊断标准之一，但并非唯一标准。据报道，在诊断为BHD的患者中 FLCN基因变异的检出率估计为88%~96% ^{［ 2 ］} 。“指南”中提到基因组测序检测 FLCN编码区内单核苷酸变异（SNV）、短序列插入/缺失（indels）的总体敏感度达到100%，测序结果为阴性的个体可能存在未检测到的 FLCN结构变体、内含子/非编码变体或存在 PRDM10基因致病性变异 ^{［ 8 , 9 ］} 。在检测到 FLCN致病性变异后，可向有风险的家庭成员如一级亲属提供预测性基因检测，使检测结果阴性的家庭成员能够脱离常规监测及随访。如果不存在特殊适应证（如临床管理、计划潜水活动等），通常要到18岁才进行家族性BHD的预测性基因检测 ^{［ 10 ］} 。

“指南”强调，一旦明确诊断BHD，重点关注对BHD相关并发症的持续管理和监测，以降低潜在并发症的发病率。有报道称，在具有“仅家族性气胸”表型的家族中，存在一种致病性 FLCN变异体，因此认为BHD和单纯家族性气胸可能是等位基因 ^{［ 11 ］} ，建议即使个人和家族史中仅有气胸表型，也应将所有具有 FLCN致病性变异的个体视为存在肾脏肿瘤的风险，为其提供适当的肾脏监测 ^{［ 12 ］} 。临床诊断为 BHD但未检测到 FLCN致病性变异的患者，其管理方式应与检测到 FLCN致病性变异的患者类似。“指南”中提出的 PRDM10 基因相关的BHD-like综合征，是我国专家共识中未提到的新概念。2023年有研究分别报道1例皮肤纤维毛囊瘤患者和1例肾癌患者，最初诊断为BHD，但均未检测到与BHD直接相关的 FLCN致病性变异，随后通过全外显子测序发现 PRDM10 罕见错义变异（p.Cys677Tyr和p.Cys677Arg） ^{［ 13 , 14 ］} 。据推测， PRDM10是人类细胞中 FLCN 基因转录的关键调节因子， PRDM10变异可降低FLCN mRNA和蛋白质的表达水平，从而导致BHD-like综合征的发生。目前，有关 PRDM10相关的BHD-like综合征的管理信息很少，需要谨慎对待。采用与典型 BHD 患者类似的管理和监测方法可能还不够，特别是如果患者有侵袭性RCC病史这一情况下，肾肿瘤的“3 cm规则”可能不适用，需要进一步的数据来确定如何处理这类 PRDM10相关 BHD-like综合征病例。

“指南”强调，患者监测的重点是早期发现与BHD相关的肿瘤。据估计，BHD患者到70岁发生RCC的风险为15%~30%，必须进行肾肿瘤监测 ^{［ 15 ］} 。“指南”和我国共识均推荐RCC的监测通常从20岁开始，如果没有其他危及生命的疾病并征得患者同意，RCC 监测可持续终生。“指南”建议每1~2年进行1次肾脏影像学检查，最好每年1次，我国共识推荐每3年进行1次肾脏MRI扫描。一旦发现肾脏肿瘤，应增加影像随访频率，以监测生长速度并制定干预计划。

“指南”和我国共识均提出，虽然有研究表明，BHD可能易患多种其他肿瘤，包括结直肠、甲状腺和唾液腺肿瘤以及黑色素瘤，但迄今为止，这些潜在风险均未得到充分证实，因此需要进行特异度监测。

1.皮肤：“指南”建议在进行BHD诊断时进行正式的皮肤病学评估，但不需要长期进行皮肤病变的临床监测，与我国共识意见基本一致。

2.肺脏：诊断时可进行胸部HRCT检查评估肺部病变情况 ^{［ 16 ］} ，肺部囊状病变的数量和大小可能预示着气胸的风险。然而，目前没有证据支持BHD患者需要定期复查胸部影像学，也很少有关于BHD对肺功能影响的报道，因此认为无症状的BHD患者不需要常规行肺功能检查。据估计，BHD患者每次飞行的气胸风险为0.63%，每次潜水的气胸风险为0.33% ^{［ 17 ］} 。因此，计划从事飞行或潜水工作的BHD患者应寻求有关风险和潜在预防干预措施的专业建议 ^{［ 18 ］} 。BHD气胸的治疗与其他原因导致的气胸相同，复发性气胸应考虑手术干预 ^{［ 19 ］} ，与我国共识建议基本一致。

3.肾脏：如发现肾脏肿瘤，应定期进行影像学监测，当最大肿瘤直径达到3 cm，应进行保留肾脏单位的手术干预，也可考虑选择经皮消融治疗，如射频消融和冷冻消融 ^{［ 20 ］} ，但需要提前预判消融术后局部影像学的不典型变化对后续随访监测及外科手术难度的影响，与我国共识建议基本一致。

“指南”是根据现有的最佳证据和专家共识以及患者和患者倡导组织的意见共同制定的，重点在于如何诊断、监测及管理BHD，而我国专家共识是由呼吸专科医师主导，联合皮肤科、影像科、泌尿外科等多学科医师共同制定而成，重点在于对BHD进行系统阐述，使临床医师认识并了解该疾病，并与其他导致肺部弥漫性囊状病变的疾病进行鉴别，从而更好地治疗及管理BHD患者。

BHD是一种多系统罕见疾病，存在严重漏诊误诊，患者常常辗转多个科室才获得有效治疗。临床医师应及早识别并诊断BHD，并且确保对患者进行全面的监测和临床管理。“指南”还特别提到BHD患者不容忽视的心理问题和疾病对家庭关系、生育选择等多方面的影响。因此，解决BHD患者及其家庭的心理需求应成为BHD整体医疗保健的关键要素。与许多其他罕见疾病一样，制定BHD指南的一大重要限制是缺乏不同领域的研究证据（例如：BHD患者的心理问题以及解决措施等）。展望未来，为了让BHD患者得到更好的临床照护，应开展更多研究，进一步评估不同诊断方法在BHD诊断中的效用，并积极倡导前瞻性、全球合作研究共同解决BHD患者诊疗及管理中的难题。