成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP)是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于二肽基肽酶4家族，由活化的成纤维细胞特异性表达，存在于多种病理生理情况或过程中，如癌症、炎性病变、伤口愈合 ^{[ 1 , 2 ]}。放射性核素标记的FAP抑制剂(FAP inhibitor, FAPI)具有靶向结合FAP的能力。

FAP在骨关节炎、纤维化、损伤修复相关的组织重塑部位(如软骨细胞)过度表达 ^{[ 2 , 3 ]}，并且炎性反应细胞及其调节因子(如白细胞介素-1)会促进软骨细胞增殖、骨化和进一步表达FAP ^{[ 4 ]}；成纤维细胞也可分化为成骨细胞，通过大量表达FAP并沉积Ⅰ型胶原和骨细胞蛋白以参与各种成骨活动。研究者推测，炎性反应下血管和毛细血管通透性增加所带来的高灌流和血池效应可导致FAPI摄取水平增加 ^{[ 5 ]}。骨髓通常表现出较低的生理性FAPI摄取也是FAPI PET/CT评估骨骼疾病的优点之一 ^{[ 6 ]}。本文主要综述近年探讨FAPI PET/CT显像在骨与关节疾病包括恶性肿瘤骨转移、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease, ECD)等疾病中应用价值的研究，部分为临床前研究，以期进一步了解这一新型显像剂并扩展其临床应用。

1．FAPI显像在恶性肿瘤骨转移中的应用。在骨转移检测灵敏度方面，Wu等 ^{[ 7 ]}比较了多种类型癌症骨转移 ⁶⁸Ga-FAPI与 ¹⁸F-FDG PET/CT影像，结果显示 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对骨转移的诊断灵敏度更高(100%与81.7%， P<0.01)且SUV _max更高(中位数：9.1与4.5， P<0.01)；在溶骨性和成骨性转移中， ⁶⁸Ga-FAPI摄取水平均明显高于 ¹⁸F-FDG，并且这一特点在肺癌、甲状腺癌和肝癌等癌症中更加明显。但 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT的假阳性率较 ¹⁸F-FDG PET/CT高，提示医师在解读骨转移灶PET/CT影像时须谨慎，以确保诊断的准确性。

在骨转移检测特异性方面，Liu等 ^{[ 8 ]}研究发现， ¹⁸F-FAPI PET/CT在识别肺癌颅骨转移方面比 ¹⁸F-FDG PET/CT更为精准(肿瘤/本底比值：54.2±13.5与0.6±0.2， P＝0.02)；非小细胞肺癌的骨转移灶 ¹⁸F-FAPI SUV _max通常高于小细胞肺癌(7.3±2.7与3.7±1.1， P<0.001)。Qin等 ^{[ 9 ]}回顾性分析129例接受 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像的患者，发现295个骨(关节)病灶(转移94个、良性201个) ⁶⁸Ga-FAPI摄取水平增加；对比分析显示，虽然骨转移灶SUV _max明显高于良性疾病(7.14±4.33与3.57±1.60， P<0.001)，但两者之间存在较大重叠，致SUV _max不能用于区分良恶性；良性疾病各亚组间比较，以牙周炎摄取最为明显。此外，有研究显示关节炎、骨赘和Brodie脓肿等也容易导致FAPI假阳性 ^{[ 10 , 11 ]}，需进行鉴别诊断。良性病变是造成恶性肿瘤患者骨转移影像诊断假阳性的主要因素。因此，深入了解患者的骨与关节病史，对于减少骨转移误诊率具有重要意义。

综上，FAPI PET/CT在检测恶性肿瘤患者骨转移方面具有较高的灵敏度，且较常规 ¹⁸F-FDG PET/CT显像能够发现更多被遗漏的溶骨性和成骨性转移病灶，有助于肿瘤分期、再分期和治疗选择，可对患者进行危险分层管理。但是，良恶性病变之间容易存在混淆，致检测特异性不足，并且不同类型癌症和不同部位骨转移灶对FAPI的摄取水平有所差异，因此FAPI PET/CT在肿瘤患者骨转移检测特异性上仍存在挑战。

2．FAPI显像在RA中的研究进展。RA是一种由免疫失调介导的慢性全身性炎性病变，通常表现为侵蚀性、对称性多关节炎。活化成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes, FLSs)是RA病情进展的关键效应细胞 ^{[ 12 ]}，其高表达的FAP是RA活动的特异性标志物 ^{[ 13 ]}。由于疾病异质性和个体差异，监测RA活动和治疗反应对患者不可或缺 ^{[ 14 ]}。

动物实验方面，Ge等 ^{[ 15 ]}对胶原诱导关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)小鼠模型进行 ¹⁸F-FAPI-04和 ¹⁸F-FDG PET/CT显像，结果显示，在CIA模型早期炎性病变关节中， ¹⁸F-FAPI-04比 ¹⁸F-FDG摄取水平更高，且与关节炎评分呈正相关( r＝0.834， P<0.001)，同时体外实验证实了FAPI与FLSs结合的特异性。Zhang等 ^{[ 16 ]}对CIA小鼠模型进行 ¹⁸F-FAPI-04 PET/CT显像，也获得与上述研究一致的发现，并且研究显示在组织学检查发现关节畸形之前，相应病变部位就已经有 ¹⁸F-FAPI-04的摄取；对CIA小鼠模型分别给予甲氨蝶呤和依那西普治疗，4周后关节炎评分和足爪厚度得到明显改善，同时伴随着 ¹⁸F-FAPI-04显像信号降低，HE染色也显示滑膜增生受抑制、软骨破坏减轻和FAP在滑膜组织中表达明显降低，证实 ¹⁸F-FAPI-04 PET/CT可用于监测RA治疗反应。

临床应用方面，Luo等 ^{[ 17 ]}对20例RA患者进行前瞻性 ⁶⁸Ga-FAPI和 ¹⁸F-FDG双显像剂PET/CT显像研究，结果显示2种显像剂联合检测到244个受累关节，所有受累关节呈 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT阳性，但有15个FAPI阳性关节(6.1%)在 ¹⁸F-FDG PET/CT中未被检测到，患者受影响最严重关节的 ⁶⁸Ga-FAPI SUV _max均高于 ¹⁸F-FDG SUV _max(9.54±4.92与5.85±2.81， P＝0.001)。FAPI阳性关节数及其关节指数评分也与大多数临床疾病活动性变量和关节损伤影像学进展呈正相关( P<0.05)。此外，对于类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阴性RA患者， ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT仍能有效检测出包括双侧肩关节、肘关节、腕关节、髋关节、膝关节、踝关节以及双手指关节在内的大、小关节受累情况 ^{[ 18 ]}，表明FAPI PET/CT检测RA受累关节灵敏度高。

以上研究表明，放射性核素标记FAPI PET/CT显像具备诊断和监测RA治疗反应的能力，可在分子水平上进行活化FLSs成像并提供研究诊疗RA的条理脉络，指导医师适时干预治疗，防止相邻关节软骨、骨骼破坏。

3．FAPI显像在滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis, SAPHO)综合征中的应用。SAPHO综合征是以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎等组成的一系列异质性疾病 ^{[ 19 ]}，其病理学特征是非特异性骨髓炎伴炎性反应细胞浸润，以及骨硬化和骨髓纤维化 ^{[ 20 ]}。骨关节受累是SAPHO综合征的主要表现，且与患者生活质量明显相关 ^{[ 21 ]}。Xu等 ^{[ 22 ]}纳入了19例SAPHO综合征患者，行 ⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT和 ⁹⁹Tc ^m-亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonate, MDP)骨显像，结果示这2种方法共检出84个骨关节病灶，检出率分别为96.4%和91.7%， ⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT还发现另外5处膝关节和髋关节滑膜炎，表明其在评价SAPHO综合征骨关节病变、滑膜病变方面较 ⁹⁹Tc ^m-MDP骨显像灵敏。另外，Xu等 ^{[ 23 ]}报道了1例SAPHO综合征患者 ⁹⁹Tc ^m-MDP骨显像和 ⁶⁸Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid, DOTA)-FAPI-04 PET/CT影像，患者的骨显像图缺乏典型的"牛头"胸骨病变征象，而FAPI PET/CT显示胸骨和右膝关节显像剂摄取水平增加，他们认为FAPI PET/CT有助于评估SAPHO综合征的受累部位，为该病提供更多的诊断证据。Wang等 ^{[ 24 ]}对比分析21例SAPHO综合征患者 ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04和 ¹⁸F-FDG PET/CT影像，其中 ¹⁸F-FDG PET/CT检测出28个病灶， ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT检测出38个病灶，同时 ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04在骨骼受累部位中显示出更高的靶/非靶比；FAPI阳性病变与骨关节病变之间的一致性较高( κ＝0.79， P<0.001)，而 ¹⁸F-FDG摄取水平与临床症状之间的一致性较低( κ＝0.52， P<0.001)。

以上研究表明，在SAPHO综合征病情诊断层面，相较于 ⁹⁹Tc ^m-MDP骨显像和 ¹⁸F-FDG PET/CT， ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT无创显像能更准确地提供受累骨关节和滑膜相关的病变信息，从而帮助SAPHO综合征患者早期明确诊断，评估病变涉及范围，并制定下一步治疗方案。

4．FAPI显像在ECD中的应用。ECD是一种罕见、全身多系统和器官累及、临床表现广泛的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症。ECD的发生与促丝裂原活化蛋白激酶通路和B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase, BRAF) ^V600E基因突变有关 ^{[ 25 ]}。病变最常累及的部位是长骨干骺端及骨干，尤以下肢多见 ^{[ 26 ]}。Ma等 ^{[ 27 ]}的研究显示， ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检出全部14例有骨受累的ECD患者， ¹⁸F-FDG PET/CT只检出12例。虽然病变骨骼的 ⁶⁸Ga-FAPI SUV _max均值高于 ¹⁸F-FDG SUV _max均值(8.6与7.3)，但两者图像之间无明显差异。Wu等 ^{[ 28 ]}报道了1例被怀疑是恶性肿瘤的女性患者， ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT显像发现患者双侧长骨、眶周区、右髌骨和骨骺显像剂摄取水平明显增加，影像表现高度提示ECD，最后组织病理学证实影像诊断结果无误。

以上研究表明， ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT可能是评估ECD患者骨骼病变特征和严重程度的一种有前途和独特的方法，但由于ECD发病率较低，研究患者数量有限，对其临床特征尚缺乏系统性认识，仍需要大量临床研究样本来验证。

5．FAPI显像在关节置换术中的研究进展。随着人口老龄化，关节置换的数量持续增加，其并发症发生率也同步增加。在关节置换的并发症中，无菌性松动最常见，而关节假体周围感染(periprosthetic joint infection, PJI)最具破坏性 ^{[ 29 ]}。据统计，初次髋关节置换术后发生PJI的概率为1%～3%，髋关节翻修术后发生PJI的概率为3%～15% ^{[ 30 , 31 ]}。

动物实验方面，Wang等 ^{[ 32 ]}根据细菌浓度将PJI兔模型分为10 ⁴、10 ⁵、10 ⁶和10 ⁷组并进行 ¹⁸F-FDG PET/CT和 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT显像实验，发现每组 ¹⁸F-FDG的SUV _max均大于 ⁶⁸Ga-FAPI SUV _max，10 ⁴组 ⁶⁸Ga-FAPI的SUV _max和SUV _mean均明显大于其他组(均 P<0.05)，同一组内 ⁶⁸Ga-FAPI的感染代谢面积均大于 ¹⁸F-FDG。这表明 ⁶⁸Ga-FAPI在感染检测方面的显像机制与 ¹⁸F-FDG完全不同，利用 ⁶⁸Ga-FAPI特异性结合FAP的特点来检测更大PJI边界是可行的，因为随着感染时间的推移以及免疫微环境的变化，巨噬细胞从促炎亚型(M1)被诱导转变为促纤维化亚型(M2) ^{[ 33 , 34 ]}，同时细菌菌膜的纤维连接蛋白也分泌FAP ^{[ 35 ]}； ⁶⁸Ga-FAPI的SUV _max和SUV _mean可能是区分少量或大量的细菌感染的指标，但机制尚未明确，可能与细菌数量少或低毒力感染会导致FAP表达增加有关。Wang等 ^{[ 36 ]}对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌PJI兔模型和无菌性松动兔模型进行 ¹⁸F-FDG和 ⁶⁸Ga-FAPI显像比较，发现在PJI诊断灵敏度和特异性层面上， ⁶⁸Ga-FAPI比 ¹⁸F-FDG更具优势且无肠道或肌肉摄取干扰； ⁶⁸Ga-FAPI的感染代谢面积比 ¹⁸F-FDG大，提示 ⁶⁸Ga-FAPI具有更准确定义病变范围的潜力。但 ⁶⁸Ga-FAPI的SUV _max未能用于区分PJI和无菌性松动，两者间的鉴别诊断标准还需要进一步探索。

临床应用方面，Wang等 ^{[ 37 ]}对28例PJI患者进行 ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT显像研究，发现在鉴别SUV _max与WBC计数、C反应蛋白、血红细胞沉降率、 D-二聚体、白细胞介素-6等血清学试验对PJI的诊断ROC曲线中，SUV _max AUC为0.898，优于其他比较对象(灵敏度：100%，特异性：72%)，证实 ⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT对PJI诊断效果良好。Wang等 ^{[ 38 ]}报道4例症状性全髋关节置换术患者(2例感染和2例松动)在行 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT显像后，发现当病变位于骨与假体之间时，可利用PET/CT图像差异来鉴别松动与感染。无菌性松动的影像表现以骨与假体之间低强度线性摄取为主，而PJI则以高强度弥漫性摄取为主。Wang等 ^{[ 39 ]}对1例陶瓷-陶瓷全髋关节置换术后多发假肿瘤患者进行 ⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT显像，发现左侧髋部软组织周围有肥皂泡状 ⁶⁸Ga-FAPI-04摄取。医师利用PET/CT图像定位范围并完全去除假瘤，提示在疑似假瘤的情况下， ⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT是值得尝试的诊断工具。

综上，FAPI PET/CT有助于更好地发现和诊断PJI并确定病变波及范围，鉴别诊断PJI与无菌性松动，定位假瘤发生位置，协助临床对关节置换并发症及时干预和对患者进行预后跟踪。同时，FAPI可能是研究细菌浓度高低、细菌毒力强弱对FAP表达影响的门径。

6．FAPI显像在骨肉瘤中的应用。骨肉瘤是一种起源于间质的异质性恶性肿瘤。目前用于骨肉瘤患者的可靠的影像学方法主要包括CT、MRI和 ¹⁸F-FDG PET/CT。虽然 ¹⁸F-FDG PET/CT被公认为骨肉瘤的一种有效方法 ^{[ 40 ]}，但是在 ¹⁸F-FDG PET/CT显像时，生理摄取或炎性反应会导致假阳性诊断，血糖水平升高会导致假阴性诊断，因此替代或联合 ¹⁸F-FDG的靶向探针日益发展。Kessler等 ^{[ 41 ]}使用 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像对骨或软组织肉瘤进行了系统性研究，发现 ⁶⁸Ga-FAPI摄取水平与组织病理学FAP表达之间存在明显相关性( r＝0.43， P＝0.03)，经组织病理学验证，对患者的阳性预测值为100%，对区域的阳性预测值为97%；在组织病理学验证的病例中，对患者的检测灵敏度为96%，对区域的检测灵敏度为94%；对18.6%的患者，结合 ¹⁸F-FDG与 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像进行了重新分期，对30%的患者，结合 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像后临床管理发生了变化，证实 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像是肉瘤患者有价值的诊断工具。但与 ¹⁸F-FDG相比， ⁶⁸Ga-FAPI对局部和远处淋巴结的检测效率略低(11.6%与16.3%；11.6%与18.6%)，提示 ¹⁸F-FDG联合 ⁶⁸Ga-FAPI PET显像更能提升骨或软组织肉瘤诊断和分级的准确性。Yang等 ^{[ 42 ]}对1例鼻腔软骨肉瘤患者进行 ⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT显像，结果显示鼻腔内软组织肿块摄取水平增高(SUV _max＝6.8)，此外还观察到鼻中隔骨质破坏。软骨肉瘤主要发生在长骨和骨盆，罕见于鼻窦或鼻旁窦，提示 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT在异位原发性软骨肉瘤诊断中具有潜在价值。

综上，FAPI PET/CT显像在未来有可能成为核医学诊断骨或软组织肉瘤的新兴辅助手段。与CT和MRI相比，FAPI PET/CT能在解剖图像的基础上提供骨与关节病灶FAP表达量信息，帮助医师更加精准了解病灶涉及范围与病理进展情况。而与 ¹⁸F-FDG PET/CT相比，FAPI PET/CT能减少生理性摄取或血糖等因素所带来的影响，但对于转移性淋巴结的诊断效果有所减弱。

7．FAPI显像在其他骨与关节疾病中的应用。除应用于上述骨与关节疾病外，FAPI分子探针也应用于其他骨与关节疾病。Mu等 ^{[ 43 ]}对1例骨纤维异常增殖症患者进行 ¹⁸F-FDG和 ¹⁸F-FAPI PET/CT联合显像， ¹⁸F-FDG PET/CT轴向图像只显示颅骨处轻度显像剂积聚，且最大密度投影图示全身未见任何异常病灶，但 ¹⁸F-FAPI PET/CT则显示蝶骨和枕骨显像剂明显摄取。在Pang等 ^{[ 44 ]}报道的病例中，1例35岁继发于甲状旁腺功能亢进的棕色肿瘤患者显示多个 ¹⁸F-FDG异常骨骼病灶，而其他遗漏病变被随后 ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT显像检测到。在Pan等 ^{[ 45 ]}报道的病例中，1例23岁被诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症的男性患者， ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT显示其中轴及附肢骨骼 ⁶⁸Ga-FAPI摄取，同时伴有溶解性或混合性骨破坏，与既往 ¹⁸F-FDG PET/CT显像表现相似。以上个案表明，在 ¹⁸F-FDG的基础上联合FAPI PET/CT，能为骨与关节疾病诊疗提供更多补充信息，帮助患者明确病变范围，了解疾病进程。

8．小结与展望。随着FAPI PET/CT显像技术在骨与关节疾病中的应用与发展，可检测恶性肿瘤患者骨转移情况，协助患者肿瘤分期与再分期，可评估骨与关节良性炎性病变和感染疾病，指导临床及时干预治疗和监测预后。但是现有的研究多为回顾性分析和个案报道，且部分良恶性病灶存在重叠，造成假阳性诊断，临床应用还处于萌芽阶段。因此，未来需要更多更大样本前瞻性研究，进一步系统性评估放射性核素标记FAPI PET/CT显像在骨与关节疾病诊治中的价值。