心血管疾病是威胁我国居民健康的首要原因，具有发病率高、死亡率高的特点。随着基础医学和临床研究的发展，高血压、冠心病、心律失常和心力衰竭等心血管疾病得到了一定程度的预防和控制。然而，目前仍然有很多患者在接受改善生活方式、药物、血运重建等规范治疗后，症状反复发作，并发症发生率高，严重影响生活质量。因此，迫切需要寻找心血管疾病诊疗的新技术和新方法。近年来，中枢神经和外周脏器之间的生理学交互引发人们的关注，围绕脑心轴的研究更是逐渐成为国内外研究的热点，本文将围绕脑心轴的研究进展以及与心血管疾病的关系作一论述。

脑心轴由中枢自主神经系统、心脏内自主神经系统和心脏外自主神经系统、复合激素/细胞因子等构成。大脑和心脏的生理连接是双向的，大脑作为中枢神经与支配心脏的自主神经之间相互依赖、不断交互。大脑是人体的"电池"，通过神经电活动整合传入信息，经神经体液等机制对外周脏器的功能进行调控；而心脏是人体的"发动机"，处于为全身脏器供血的核心地位。大脑通过神经-内分泌系统支配外周脏器活动，在此过程中心脏作为载体将营养、激素和其他溶质运输到外周器官，同时也受到神经-内分泌系统的调控。

从解剖上来说，自主神经系统的调节中枢可能涉及大脑皮层(岛叶、前扣带回)、边缘系统(杏仁核、海马、下丘脑)、脑干区域及一系列复杂的神经核团如延髓腹外侧核、疑核和孤束核 ^{[ 1 ]}。脑心轴由脑到心脏的通路始于内侧前额叶和岛叶皮层，最终到达心肌细胞和冠状动脉上皮细胞。由心到脑的通路则始于外周循环系统的化学感受器和压力感受器，通过丘脑传递，最终传导至岛叶皮质。有学者认为岛叶皮层是脑心轴的核心，因为刺激岛叶后会导致房室传导阻滞，进而发展为完全性心脏传导阻滞、QT间期延长、心肌损伤，最终导致心跳停止，类似于脑卒中或癫痫后出现的心律失常 ^{[ 2 ]}。然而，基底节出血的患者更容易出现高血压和心动过速，这表明脑心轴可能不仅限于岛叶皮层 ^{[ 3 ]}。杏仁核受到前额叶的抑制性调控，并与下丘脑和脑干核相连，参与了负向情绪对心脏的影响，尤其是与创伤后应激障碍引起的心脏风险有关。心脏自主神经系统一般是根据来自外周受体的反射效应或传入信号和来自高级中枢的前馈信号或中枢命令两种机制来调节心脏和血管系统的功能。如动脉压是通过由支配心脏和血管的交感神经和支配心脏的迷走神经组成的自主神经所调节的。支配心脏的交感神经由位于脑干下部和下丘脑的交感前运动神经元调节。延髓腹外侧核投射到胸椎脊髓中间外侧角的节前交感神经元，不仅为心脏，还为血管系统、肾脏、肾上腺和其他受交感神经支配的结构提供传出交感神经驱动。支配心脏的副交感神经主要来自延髓的疑核和迷走神经背核(节前神经元) ^{[ 4 ]}，沿着迷走神经走行，并与心内神经节内的节后神经元形成突触。副交感神经纤维不仅支配心房传导系统和心肌，还投射到心室 ^{[ 5 ]}。这些神经节中神经活动的传递和调节机制尚不清楚，比简单的中转站更复杂。除了中枢的控制，交感神经和副交感神经活动之间的平衡也受到心肌和冠状动脉释放的各种神经递质(如利钠肽和血管紧张素Ⅱ)，交感神经和副交感神经末梢释放的神经递质(如神经肽Y和血管活性肠肽)，与内源性神经递质(如一氧化氮)的共同影响。

既往认为，心率、血压和体温主要由自主神经系统控制，自主神经不受意志的控制，按照自己的节奏和规律，自动地进行工作。自主神经系统从脊髓直到大脑皮层的各个水平都有调节与控制自主性功能的中枢。它们都能影响交感与副交感神经活动，因此，自主神经系统并不完全自主。一些生物反馈技术，如基于心率变异性的自主神经生物反馈调节技术为评估脑功能和整体情绪、压力状态提供了新的思路。自主神经功能异常的指标，如心率变异性下降也被认为与脑卒中、脑外伤患者的预后密切相关 ^{[ 6 ]}。经颅磁刺激和经皮电刺激等技术可通过直接作用于大脑来改善外周脏器自主神经系统的功能。这些结果建立了大脑与自主神经系统的联系，证实了大脑与外周脏器的交互作用，尤其是脑与心脏的交互作用。2024年， Science杂志报道了大脑可稳定控制心率的研究 ^{[ 7 ]}。该研究建立了一个大鼠的心率反馈实验模型，发现大鼠可以通过生物反馈强化学习来调节自己的心率。训练结束后，大鼠的心率会持续低于训练前的基线水平，至少持续10 d。进一步研究发现，前扣带回皮质(anterior cingulate cortex，ACC)到丘脑腹内侧核(ventromedial thalamic nucleus，VMT)的θ振荡参与了操作性缓慢心率的调控过程，并通过光遗传学方法推测这种操作性心率降低是通过ACC到VMT的神经通路调控实现的。结合病毒示踪技术等验证了从ACC到心脏的多突触神经通路：ACC→VMT→DMH(下丘脑背内侧核)→Amb(疑核)，认为这条通路可能是"自上而下"调控心率的重要机制。从临床转化的角度来说，焦虑和抑郁时心率会发生变化，同样心率的加快也会加剧引发焦虑或恐惧反应，如果能够控制心率降低则有助于改善焦虑相关行为。这项研究为脑心轴的研究开辟了新的途径，未来可以通过经颅磁刺激等非侵入手段精准调控脑区，通过控制心率等改善焦虑症、抑郁症患者的症状。

脑也可以控制血压，2021年德国学者 ^{[ 8 ]}报道了激活大脑第三脑室前部的终板血管器官神经元可以增加延髓头端腹外侧脑区的交感神经元放电，导致平均动脉血压显著增加。2024年国内学者 ^{[ 9 ]}报道了下丘脑室旁核(PVN)脑区的小胶质细胞反应性激活、促炎症因子增加，诱发交感神经元过度兴奋，参与高血压的进展。这些研究从中枢自主神经系统层面进一步完善了高血压发生发展的交感神经系统过度激活理论。目前已经普遍认为体温调节的中枢位于下丘脑，但决定温度效应器活性的关键传出神经元的兴奋性驱动机制还不是完全清楚 ^{[ 10 ]}。

脑心轴在很多常见心血管疾病中发挥重要作用，其病理生理学基础包括自主神经系统功能失调、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的过度激活、系统性炎症反应等。神经源性促炎过程在心血管疾病中的作用已被知晓 ^{[ 11 ]}，如在高血压和心力衰竭模型中，将促炎细胞因子或抗炎细胞因子注入中枢神经系统会显著影响交感神经传出，改变动脉压，重构心肌。在一些神经体液反应中，脑-肾轴、脑-肠轴、脑-脾脏轴也为脑心交互提供重要的信号转导桥梁 ^{[ 12 , 13 ]}。应激性心肌病就是一种典型的脑心轴疾病，常见于脑外伤、卒中、癫痫发作、抑郁和失去亲人等创伤性情绪，以急性心理或躯体应激为主要诱因，是一种以短暂可逆性心室局部收缩功能障碍为特征的心肌病，发生机制可能与急性应激后儿茶酚胺激增导致冠状动脉痉挛或心脏微血管功能障碍有关。

心血管疾病和脑血管疾病共同的危险因素包括年龄、高血压、糖尿病、血脂异常等。在病理生理机制上，心脑血管疾病都能受到全身炎症、动脉粥样硬化、血管痉挛、微栓塞和神经内分泌功能障碍的影响。其中，动脉粥样硬化是心脑卒中的重要危险因素，主要病理变化为动脉内膜的粥样硬化斑块形成，斑块会诱发免疫细胞逐步渗出至动脉外膜。2022年，有学者报道了大脑可以通过支配动脉外膜上的神经纤维影响斑块的进展 ^{[ 14 ]}。这条神经-免疫-血管之间的神经环路可逆行追踪至室旁核、杏仁核等脑的高级中枢，自上而下由交感神经支配动脉外膜。进一步用腹腔神经节切除术或药物阻断病变动脉和大脑之间的交感神经连接后发现，动脉粥样硬化外膜神经-免疫-心血管界面解体，减缓了动脉粥样硬化病变进展。这些研究显示了大脑对动脉粥样硬化斑块的感知和控制能力，如果能在临床试验中进一步证实抑制动脉外膜的交感神经支配后增强斑块稳定性，可有助于同时减少心肌梗死和脑梗死的发生率，为深入理解脑心轴提供了更强的理论依据。也有证据表明，脑卒中后会通过诱导外周内皮细胞衰老和促炎表型转化，加速斑块进展以及外周血管炎症发生 ^{[ 15 ]}。因此，从循环系统入手，控制心脑血管疾病的危险因素，可以做到"脑心同治"。

心脏和大脑健康之间存在密切的双向联系。心血管疾病可能会导致脑卒中、痴呆、脑小血管病和阿尔茨海默病等神经精神类疾病的发生 ^{[ 16 ]}。例如，心房颤动与痴呆和无症状脑梗死有关，心力衰竭患者由于脑供血不足会出现阿尔茨海默病 ^{[ 17 ]}。反之，患有脑卒中、精神分裂症、躁郁症、癫痫或抑郁症的人群，也更容易罹患心血管疾病 ^{[ 18 ]}。例如，急性精神压力可能因应激引发血管炎症和白细胞迁移，导致动脉粥样硬化的风险增加 ^{[ 19 ]}。脑卒中后岛叶或室旁核等相关脑结构激活炎症反应，节前和节后自主神经末梢在细胞外心肌大量释放儿茶酚胺，引发肾上腺素能反应，损害心肌细胞，造成心律失常或心肌梗死 ^{[ 20 ]}。因此，大脑和心脏之间的解剖学、影像学和病理生理学关键需要进行明确。2023年，美国有学者 ^{[ 21 ]}对超过40 000人的磁共振成像数据和基因信息进行了研究。研究人员使用心脏磁共振成像数据，提取出82项特征，包括心脏腔室、主动脉部分和区域特征的测量。与此同时，从不同形式的大脑磁共振成像数据中提取了大量神经影像特征，包括结构、扩散和功能性测量，来全面了解脑部异常和连接情况。他们发现，心脏磁共振成像特征在不同成像模式下与大脑健康明显相关。进一步通过全基因组关联研究(GWAS)，研究人员成功揭示了心脏和大脑连接的遗传结构，找出了与心脏磁共振成像特征相关的80个基因座。心脏表型与大脑复杂特征及各种疾病之间存在共享遗传影响和共定位。例如，不良的心肌壁厚度与卒中风险增加有遗传联系。运用孟德尔随机化探索其中的因果遗传联系发现，心脏不良特征可能对精神障碍和抑郁症具有遗传因果效应。这项研究中的多器官视角为减轻重要器官疾病对彼此的负面影响并改善人的整体健康提供了新的策略。国内赵继宗院士 ^{[ 22 ]}提出以心和脑两个重要器官的血管疾病为核心，整体评估患者全身血管状态，确定个体化治疗方案。建立"脑心同治、脑心同研、脑心同防、脑心同康、中西医同用"(五同)的脑心理念，建立脑心同治新学科，有助于切实提升心脑血管共患病的统筹诊治能力。

虽然早在19世纪人们就从急性心理压力和应激造成的猝死病例中意识到了脑和心脏的联系 ^{[ 23 ]}，但却一直低估了脑心轴的作用，目前已有充分证据表明脑心轴可成为解决很多心脑血管疾病的手段。近年来有学者提出"癫痫性心脏病(epileptic heart)"概念，即慢性癫痫由于反复儿茶酚胺激增和低氧血症导致生物电传导和心脏机械功能障碍，造成心脏和冠状动脉血管结构受损 ^{[ 24 ]}。也有更多研究者关注卒中心脏综合征(stroke-heart syndrome)，即卒中可能导致心血管并发症，如心律失常、心肌损伤和心脏功能紊乱等 ^{[ 25 ]}。这些进展均提示脑心轴在调控心脑血管疾病中的潜力作用亟需挖掘。通过神经调控方式治疗心血管疾病已逐渐成为临床推荐的术式( 图1 )，包括：根据心内自主神经系统的多个位点对心房颤动进行神经消融，即神经节丛消融术减轻心房颤动；去肾交感神经术降低交感神经兴奋性治疗难治性高血压 ^{[ 26 ]}；迷走神经电刺激降低心率改善心力衰竭；低强度迷走神经刺激抗心律失常、治疗心房颤动 ^{[ 27 ]}；脊髓电刺激刺激脊髓背柱的纤维，激活抑制性中间神经元，治疗难治性心绞痛 ^{[ 28 ]}。因此，基于脑心轴的理论，从大脑这个高级中枢出发可以寻找调控心脏功能的靶点。2024年，以色列理工学院研究团队 ^{[ 29 ]}报道了激活大脑奖赏系统中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)可促进急性心肌梗死后的恢复。他们通过化学遗传方法激活VTA多巴胺能神经元，发现改善了心肌梗死后的心肌重构过程和再血管化，心肌纤维化显著减少，心脏功能与对照组相比有所增强。这些效应是通过多种生理机制介导的，包括激活VTA导致心肌自身的局部免疫细胞群中总体免疫细胞减少，单核细胞和巨噬细胞的数量也显著减少。此外，他们发现激活VTA引起肝脏交感神经活动变化，去甲肾上腺素水平下降，肝脏中补体C3的产生增加，继而诱导新生血管形成，这也是心肌梗死后心肌恢复的关键因素。这项研究提示，通过药物或生物干预来激活大脑奖赏系统，可能成为心肌梗死治疗的新途径。

基于脑心轴的调控治疗在临床应用方面可能面临两方面的挑战：一方面是大脑深部结构内的相关核团功能复杂，既能通过神经递质、网络连接、传导通路等方式影响大脑本身功能，也影响外周内脏系统，如何有效控制其影响的方式和方向是重要议题；另一方面，如何通过外周或中枢的实时变化，建立闭环调控模式，是提高疗效、减少不良反应的可能模式。一般来说，在中枢自主神经至心脏自主神经系统的脑心轴路径上，可以先明确整体神经环路以及系统机制，再由下至上进行靶向调控心脏功能更有实践意义。因为更高级的中枢往往支配更多的神经功能。所以需要谨慎指出，从基础向临床的转化过程面临很多挑战。脑区的功能不一定与心脏功能是一一对应关系，有可能是错综复杂的影响，脑区的靶点有可能也同时影响其他外周脏器的功能。在调控某个脑区时，要综合评估对其他神经功能的影响，否则会带来新的并发症。

脑心轴与脑机接口技术的结合可以为神经调控心脑血管疾病提供有效的工具。未来可在以下3个方向进行突破：(1)神经环路机制：现有的神经示踪技术已经捕捉到了部分调控心脏功能的脑区，但尚不完善，现有的研究过多关注单一的神经环路联系，没有深入理解多个神经元连接起来形成的整体网络结构和集体行为方式。可以通过光遗传学、化学遗传学结合钙成像、双光子成像、脑组织透明化成像技术等先进的技术手段明确脑心轴调控不同功能的环路，并建立起神经网络图谱，明确神经炎症效应。(2)神经成像验证：通过多模态神经成像技术手段，如脑电图/脑磁图-功能磁共振成像结合心脏动态心电图/磁共振成像等，同时获得脑和心脏的结构和功能图像，可以得到比单独使用脑电图(脑磁图)或功能磁共振成像更高的时空分辨率，从而解决单一成像在空间分辨率、时间分辨率和特异性上的矛盾。(3)实验范式设计：心脏传导系统产生和传递电信号，控制心脏的日常收缩和舒张功能，调节心率，以适应不同的生理需求。而心脏传导系统受到自主神经系统的调节，如果能同时记录和检测心脏电活动和脑电活动，建立起对应的联系，形成新型脑心耦合指数，将有助于在脑心轴理论上构建有效的交互关系。

脑心轴之间的交互机制复杂，心脏的神经支配方面有待于发现和验证高级中枢的调控作用，需要从神经环路、神经内分泌、神经免疫、肝肾脾多器官参与等方面多维度建立起脑心之间的双相联系。基于脑心轴破译脑网络连接与心脏之间的耦合联系可以判断机体的健康或疾病状态，也有助于对心血管疾病的诊疗提出更多的解决方案。