1972年，Rubler等报道了4例心力衰竭患者的尸检病例，这些患者没有瓣膜疾病、严重冠状动脉粥样硬化、高血压或其他CVD，病理检查显示心脏纤维化和肥大。从临床角度来看，糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是一种排他诊断，定义为糖尿病患者的心脏功能障碍，无法用冠状动脉疾病、高血压或其他已知的心脏病来解释。研究表明，DCM的关键病理特征是心肌细胞和内皮细胞的细胞凋亡和坏死导致的细胞流失，以及一系列微血管异常，包括毛细血管微动脉瘤形成、动脉增厚和毛细血管密度降低。

研究表明，DCM患者的高血糖水平会导致心肌和肾小管细胞内的葡萄糖清除率降低伴随能量代谢异常，导致心脏和肾脏的能量供应不足。DCM患者的心肌对脂肪酸的依赖性增加，过量的脂肪酸代谢会导致毒性物质的积累，损害心肌细胞功能，进而影响心脏泵血能力。此外，DCM患者体内促炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等)水平升高，这些促炎因子不仅损伤心肌细胞，还通过影响肾小管和肾小球滤过功能，加重肾脏负担。糖尿病患者同样伴随有交感神经系统过度兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活。导致血压升高，增加心脏和肾脏负担。DCM通过代谢紊乱、氧化应激、微血管病变、炎症反应及RAAS激活等多种机制相互作用，导致充血性心力衰竭，降低有效循环血量，从而影响肾脏功能，使患者更易发展为CKM。然而，由于各信号通路之间联系紧密，发病机制复杂，这给寻找有效的治疗靶点带来了挑战。

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CAD)是由于冠状动脉的粥样硬化引起的心肌供血不足，主要表现为心绞痛和心肌梗死。糖尿病患者中，约70%～80%可能合并有CKD，而这些患者罹患CAD的风险更高。CAD的主要危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和肥胖等。CAD不仅影响心脏功能，还会对其他器官系统产生负面影响，尤其是肾脏。急性CAD患者可能由于有效循环血量减少，影响肾脏灌注，降低肾小球滤过率，导致一过性的急性肾损伤，这会进一步加重CKD的风险。此外，临床上慢性CAD继发CKD的患者较多，虽然慢性炎症状态、氧化应激、电解质失衡和RAAS激活等病理机制能够部分解释发病机制，但由于这些机制复杂且涉及多个脏器，其具体发病机制仍需进一步研究。

长期高血压会导致心脏左心室泵血的阻力增加，左心室长期处于超负荷状态。为了应对这种压力，左心室会逐渐肥厚、扩张，心肌耗氧量增加，但相应的供血并没有增加，这会导致心肌出现缺血和缺氧 ^{[ 6 ]}。高血压患者常出现蛋白尿或微量白蛋白尿，这是CKD的重要标志。微量白蛋白尿不仅是肾脏损害的早期指标，也与全身性血管内皮功能受损相关，因此可以作为CKM的独立预测因子。此外，最新研究表明，内皮素系统在高血压导致的CKM的过程中发挥关键作用。高血压能够导致内皮素系统过度激活，刺激肾小管细胞生成一氧化氮(nitric oxide，NO)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，导致肾脏炎症和纤维化，从而促进CKM的发生发展 ^{[ 7 ]}。

心力衰竭是心室充盈和(或)射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征，是各种心脏疾病发展到晚期的终末阶段。如上所述，心力衰竭所致的肾脏灌注不足直接影响肾小球的滤过、肾小管的重吸收和分泌功能，进而引起肾前性的肾功能损害。此外，肾脏低灌注会降低肾小球传入小动脉的静压，并减少输送到密集黄斑的钠，交感神经过度兴奋，刺激RAAS激活。RAAS的激活引起血管收缩、血压升高以及水钠潴留，这些效应都会进一步加重肾脏负担。此外，血管紧张素Ⅱ不仅可以促进心脏重构和纤维化，还刺激醛固酮的合成，导致血管收缩和水钠潴留，从而加重肾脏负担。对于心力衰竭患者，主要治疗目标是延缓病情进展，并改善心脏及肾脏功能。

CKD是一种进展缓慢的疾病，其定义基于持续的肾功能下降和结构损伤。研究表明，CKD患者中约70%～80%会伴有CVD，这与肾脏损害引起的代谢紊乱、炎症反应及氧化应激密切相关。CKD通过直接和间接的机制参与CKM的发生发展。CKD对心脏的直接影响包括体液和电解质失衡，CKD导致肾脏无法有效排出体内多余的水分和电解质，尤其是钠和钾。这种失衡会引起高血压和水肿，增加心脏负担，导致心室肥厚和心力衰竭。长期的高血压状态会进一步恶化心脏功能。其次，CKD患者常伴随心肌重构，心肌细胞在高血压、液体超负荷和电解质失衡作用下会发生肥大和纤维化，导致心脏的收缩和舒张功能障碍。

CKD对心脏的间接影响包括导致机体代谢紊乱，CKD患者常出现蛋白尿，蛋白质的丧失不仅导致营养不良，还会引起体内毒素积累，影响心脏健康。尿毒症毒素(如尿素、肌酐等)对心肌细胞具有毒性作用，可能导致心肌细胞凋亡和功能障碍。CKD常伴随钙磷代谢紊乱。高磷血症可导致甲状旁腺激素和成纤维细胞生长因子23的升高，促进动脉硬化和心肌钙化加速CVD的发展 ^{[ 8 ]}。在CKD患者中，肾小管和肾小球的损伤会导致肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的释放，激活核因子κB信号通路，加剧局部和全身的炎症反应并促进心肌细胞凋亡和心脏纤维化，促进CKM的发生发展 ^{[ 9 ]}。此外，CKD患者体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高，线粒体、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增加和一氧化氮合酶过度激活是ROS水平升高的主要原因。ROS不仅会通过激活心肌细胞促凋亡信号途径，引起心肌细胞死亡，还会促进成纤维细胞增殖和胶原沉积，加重心脏纤维化。总之，CKD通过多种机制，包括体液和电解质失衡、炎症反应、氧化应激等，直接或间接地导致了CKM的发展。这一过程强调了在临床管理中需要关注心脏与肾脏之间的相互作用，以便采取有效措施改善患者预后。

肾性贫血是指由于CKD导致的贫血，主要由红细胞生成素分泌不足、铁代谢紊乱以及慢性炎症状态等因素引起 ^{[ 10 ]}。肾性贫血导致体内红细胞数量减少，降低了氧气的运输能力，促使心脏需要更大心排血量来维持足够的氧输送，长期的超负荷工作会使心脏逐渐扩大、心室肥厚。肾性贫血还可能引起冠状动脉供血不足，导致心肌缺血，严重时可能引发心肌梗死等不良后果 ^{[ 8 ]}。此外，心肌细胞在缺氧状态下会发生代谢紊乱，乳酸等代谢产物增加，并且伴随全身炎症反应、氧化应激及神经内分泌紊乱，从而促进CKM的发生发展 ^{[ 11 ]}。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是CKD最常见的病因之一，主要表现为肾小球滤过率下降和蛋白尿。DN患者的CVD发病率和死亡率极高。研究表明，CKD患者中约50%因CVD死亡 ^{[ 12 ]}。DN与各种CVD之间紧密关联的机制复杂，这一过程涉及钙磷酸盐稳态失调、动脉僵硬、贫血、醛固酮增多症、慢性炎症、NO代谢异常和内皮功能障碍。此外，DN与血小板功能障碍以及血浆凝血因子和纤维蛋白溶解介质水平的改变有关，这也是DN参与CKM的重要作用机制之一。

最新研究表明，目前全球有超过5亿糖尿病患者，其中绝大多数为T2DM。T2DM影响心血管和肾脏系统的机制复杂多样，是CKM的主要危险因素之一。T2DM的核心特征是胰岛素抵抗，细胞对胰岛素的反应减弱，导致高血糖和代谢紊乱。胰岛素抵抗不仅影响葡萄糖代谢，还与脂质代谢异常密切相关，导致血浆高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇，从而增加CVD的风险。此外，持续的高血糖状态下，细胞内过多的葡萄糖通量会导致线粒体超氧化物的产生和氧化应激的加剧，这被认为是糖尿病引起的器官损伤的主要启动事件 ^{[ 13 ]}。高血糖环境促进晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)的形成。AGE在糖尿病相关器官损伤的发病机制中扮演着重要角色，AGE通过与其受体的相互作用，激活丝裂原活化的蛋白激酶信号通路，导致核因子κB、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子表达增加，加剧氧化应激、炎症反应及纤维化过程，进而对心脏、血管及肾脏造成损害 ^{[ 14 ]}。

T2DM通过多种机制促进CKM的发展，包括胰岛素抵抗、高血糖、微血管损伤和炎症反应等。这些机制相互交织，使得T2DM患者面临更高的心脑血管疾病和CKD风险。因此，早期识别和干预这些机制对于改善CKM患者预后至关重要。

肥胖指体内脂肪过多积聚，不仅是代谢综合征的主要组成部分，也是CVD和CKD的独立危险因素。与体重正常人相比，严重肥胖患者发生CAD和脑卒中的风险增加2倍，而发生心力衰竭的风险则增加4倍 ^{[ 15 ]}。肥胖患者常伴随胰岛素抵抗和慢性低度炎症，导致高血糖、高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇水平，脂肪组织中的巨噬细胞浸润增加，从而增加CVD的风险。此外，肥胖患者腹部脂肪堆积会导致心外膜脂肪组织增多。研究发现，过多的心外膜脂肪会分泌促炎因子，从而加剧CVD的发展 ^{[ 16 ]}。

肥胖同样能够通过多种机制影响肾脏功能。研究表明，肥胖引发的并发症如糖尿病和高血压是导致CKD的重要原因。当脂肪沉积在肾脏周围时，会增加机械压力，并通过激活RAAS改变血流动力学，从而损伤肾脏。此外，肥胖患者体内通常存在高水平的瘦素和低水平的脂联素。脂联素和瘦素是由脂肪组织分泌的两种重要细胞因子，瘦素能够增强骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，同时促进肝脏对葡萄糖的储存。研究表明，瘦素的水平与胰岛素敏感性呈正相关，但在肥胖患者中，常常出现瘦素抵抗现象，使其调节作用减弱，从而导致胰岛素抵抗和高血糖。尽管瘦素具有促进能量消耗的作用，但当其水平过高时，会引发慢性低度炎症，增加CVD的风险。瘦素可促进促炎因子的释放，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。脂联素是一种具有重要生物活性的细胞因子，主要由脂肪细胞分泌，其具有显著的抗炎特性，可以通过抑制核因子κB信号通路和降低肿瘤坏死因子α的释放来减轻炎症反应。研究发现，脂联素能够引导巨噬细胞极化为抗炎状态，从而有助于减轻全身性炎症。瘦素与脂联素的平衡失调促进CKM的发生发展。

高脂血症主要表现为低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平的升高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平的降低。高脂血症通过促进动脉粥样硬化的发展，直接影响心脏健康。具体机制包括损伤血管内皮，低密度脂蛋白颗粒在动脉内膜下沉积，导致内皮细胞损伤，进而引起内皮功能障碍。血管舒张功能减退、血管通透性增加及促炎因子释放，从而加重动脉硬化。高脂血症引起的内皮损伤会激活局部炎症反应，促使单核细胞向动脉壁迁移，形成泡沫细胞并加重斑块形成。这些变化最终导致冠状动脉疾病、心绞痛和心肌梗死等严重后果。随着动脉粥样硬化的加重，心脏供血不足可能导致心力衰竭。研究表明，高脂血症患者发生心力衰竭的风险显著增加，这与心肌缺氧、心室重构及电生理异常等因素密切相关。

高脂血症对肾功能的影响主要体现在肾小球的损伤上。高脂肪酸水平可导致肾小管上皮细胞的氧化应激和凋亡，从而加速肾功能下降。这种损伤与代谢紊乱密切相关，尤其是在糖尿病患者中更为明显。高脂血症通过动脉粥样硬化、内皮损伤、慢性炎症和氧化应激等多种机制促进CKM的发展，使得高脂血症患者面临更高的心脑血管疾病和CKD风险。

胰岛素抵抗是CKM发病的核心机制之一。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用反应性降低或敏感性降低，导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，通常伴随着高血糖和高胰岛素血症。胰岛素抵抗与代谢紊乱关系密切，在胰岛素抵抗的情况下，尽管胰腺分泌更多的胰岛素以尝试降低血糖，但由于细胞对胰岛素的反应减弱，血糖水平仍然较高。持续的高血糖状态会导致心肾功能障碍。此外，胰岛素在正常情况下抑制脂肪分解，但在胰岛素抵抗时，大量脂肪分解，并导致过多游离脂肪酸释放入血。这些游离脂肪酸会影响肌肉和肝脏对葡萄糖的利用，进一步加重胰岛素抵抗，并可能导致高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇水平，从而增加心血管和肾脏疾病的风险。

脂肪组织在人体内不仅仅是能量的储存库，它还扮演着重要的内分泌角色，参与调节多种生理过程。脂肪组织能够分泌多种激素和细胞因子(如瘦素、脂联素、抵抗素等)，这些因子在调节胰岛素敏感性、炎症反应和代谢过程中发挥重要作用。当脂肪组织发生功能失调时，会导致一系列健康问题，包括肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征，这些都与CKM密切相关。

脂毒性引起的三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇升高可导致动脉粥样硬化性CVD风险增加。这些脂质成分在血管壁的沉积会形成斑块，导致血管狭窄和阻塞，从而引发CAD、心肌梗死等CVD。脂毒性相关的脂代谢紊乱还可通过多种途径诱发肾脏损伤。例如，脂质在肾脏的沉积可导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化等病变，进而引发CKD和终末期肾病。不仅如此，脂毒性会导致炎症反应，引发全身炎症反应，导致炎症因子(如C反应蛋白、白细胞介素6等)水平升高。这些炎症因子不仅加重胰岛素抵抗，还促进动脉粥样硬化和肾脏病变的发展 ^{[ 17 ]}。氧化应激是脂毒性导致组织损伤的重要机制之一。过多的游离脂肪酸和脂质过氧化产物可导致细胞内氧化应激水平升高，进而损伤细胞结构和功能。脂毒性还可导致凝血和纤溶状态失衡，使血液处于高凝状态，引发心脏和肾脏血管内血栓形成，进一步促进CKM的发生发展。

血管内皮是血管壁的内层细胞，具有多种重要功能，包括维持血管通透性、调节血流动力学、抗炎和抗凝作用。内皮功能障碍会导致血管调节机制失效，增加CKM风险。肥胖、糖尿病和高血压等代谢综合征的危险因素会引发全身炎症反应，导致内皮细胞损伤。此外，促炎因子的释放会激活内皮细胞表达黏附分子，促进白细胞的黏附和迁移，加重局部炎症 ^{[ 18 ]}。NO是由内皮型一氧化氮合酶合成的重要信号分子，其具有强大的血管舒张作用。内皮功能障碍时，内皮型一氧化氮合酶活性下降，会导致NO合成减少，从而使得血管收缩能力增强，增加外周阻力，引发高血压 ^{[ 19 ]}。肾小动脉由于血管内皮损伤导致舒张功能障碍，降低肾脏灌注压力，进而引发CKD。因此，改善内皮功能可能有助于CKM的预防和治疗 ^{[ 20 ]}。

血流动力学是指血液在循环系统中的流动特性，包括血流量、血压和血管阻力等。血流动力学的正常功能对于维持器官灌注、氧气供应和代谢废物的清除至关重要。当血流动力学紊乱时会影响心脏和肾脏的功能，是CKM的重要诱因之一。心脏功能障碍导致心排血量下降，直接影响肾脏灌注。研究表明，心排血量减少会引起肾小管缺血，导致急性肾损伤和CKD的加重。由于肾脏无法有效排出体内的代谢废物，进一步加重心脏负担。随着心脏功能的下降，中心静脉压通常会升高，静脉充血，增加"肾脏后负荷"，肾小管的有效滤过功能降低。研究指出，中心静脉压升高与肾脏灌注不足密切相关，进而促进了CKM的发展。血流动力学失衡会激活RAAS和交感神经系统，导致水钠潴留和高血压，加重心脏和肾脏的负担。血流动力学紊乱还会引发炎症反应和氧化应激，损害内皮功能，加剧心肾损伤。因此，改善血流动力学状态可能是防治CKM的关键治疗措施。

神经体液调节是指通过神经系统和体液相互作用来维持机体内环境的稳定，主要涉及的系统包括交感神经系统、RAAS和抗利尿激素。交感神经兴奋可增加心率和心肌收缩力，然而，长期的高负荷状态会导致心脏结构重构和功能障碍。交感神经对肾脏的刺激可引起肾小动脉收缩，降低肾灌注，导致急性和慢性肾损伤。神经体液异常还会引发炎症反应和氧化应激。此外，研究表明，肾脏传入神经通过反馈机制影响中枢神经系统，从而调节交感神经兴奋并形成恶性循环。

RAAS的激活会导致醛固酮分泌增加，促进肾小管对钠和水的重吸收，增加容量负荷，加重心脏负担。此外血管紧张素Ⅱ的生成增加，导致全身血管收缩，提高血压，进一步加重心脏和肾脏的损伤。因此，抑制交感神经系统和RAAS的过度激活有助于CKM的预防和治疗。

慢性低度炎症是CKM的显著特征。长期慢性炎症可引发心肌细胞凋亡、心脏肥大和局灶性心肌坏死，直接影响心脏功能，导致泵血能力下降，进而可能引发心力衰竭等严重后果。炎症反应还能影响心脏的电生理活动，增加心律失常的易感性，尤其在交感神经系统与RAAS过度激活时，加剧心律失常风险。炎症在动脉粥样硬化的发生与发展中起关键作用。长期慢性炎症可损伤血管内皮细胞，促进脂质沉积和血小板聚集，最终形成动脉粥样硬化斑块，增加CAD等CVD的风险。

在肾脏方面，炎症反应可导致肾小球内压力增高和滤过膜通透性改变，引起蛋白尿和血尿等临床表现。持续的炎症还会加速肾小球硬化和间质纤维化，导致肾功能逐渐下降。炎症可能损伤肾小管上皮细胞，影响其重吸收和分泌功能，加重肾脏负担并促进CKD进展。炎症细胞在肾间质中的浸润会促进纤维母细胞增殖和胶原蛋白合成，导致肾间质纤维化，这是CKD向终末期肾病进展的重要过程。炎症反应还会通过多种机制影响胰岛素信号通路和胰岛β细胞功能，导致胰岛素抵抗，并促进脂质在肝脏和脂肪组织中的沉积，导致高脂血症和脂肪肝等代谢性疾病。这些代谢异常进一步加剧炎症反应和CKM的进展。在CKM中，炎症反应导致心脏与肾脏的病变相互促进，加重对方损伤，并形成恶性循环，使得CKM的治疗变得复杂而困难。

氧化应激是指ROS和活性氮的产生超过抗氧化防御系统的能力，从而导致细胞损伤和功能障碍。这些氧化中间产物具有强氧化性，能够攻击生物膜中的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化，形成脂质过氧化物，进而分解为更小的氧化物，如丙二醛，损害细胞和组织。在心脏方面，氧化应激可导致心肌细胞凋亡和坏死，降低心脏泵血功能，可能引发心力衰竭。此外，氧化应激在动脉粥样硬化的发生与发展中也起着关键作用，它促进血管内皮细胞损伤、脂质沉积和血小板聚集，加速动脉粥样硬化的进程，并可能通过影响心脏电生理活动增加心律失常的风险 ^{[ 21 ]}。在肾脏中，氧化应激可导致肾小球内压力增高和滤过膜通透性改变，引起蛋白尿和血尿等临床表现。长期的氧化应激还会加速肾小球硬化和间质纤维化，导致肾功能逐渐下降。此外，它可能损伤肾小管上皮细胞，影响其重吸收和分泌功能，从而干扰肾脏对水分和电解质的调节能力，加重肾脏负担并促进疾病进展。综上所述，CKM是一个多因素交互作用的复杂疾病。近年来的基础和临床研究为理解CKM的复杂机制提供了新的视角。

CKM是近年来医学研究的一个重要领域，涉及CVD、CKD和代谢性疾病之间的复杂相互作用，但在理解这些机制方面仍存在重大空白。已有研究表明，胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、血流动力学紊乱、血管内皮功能障碍、脂肪组织功能失调均可能参与CKM的发生发展( 图1 )。但是CKM与特殊类型心力衰竭(如射血分数保留的心力衰竭)和心律失常之间的机制尚不明确。此外，CVD与后期肾脏疾病风险增加之间的关系也待进一步研究。CKM的风险在不同种族和民族群体中差异显著，其中性别、表观遗传因素、生活方式和环境对CKM的影响尚未充分理解。