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ENGLISH ABSTRACT
真实世界患者中替格瑞洛对血清尿酸水平的影响
周子涵
刘德敏
陈慧
姚一鸣
王倩
耿雪
刘阔
崔炜
作者及单位信息
·
DOI： 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.01.006
Impact of ticagrelor on serum uric acid levels in real-world
Zhou Zihan
Liu Demin
Chen Hui
Yao Yiming
Wang Qian
Geng Xue
Liu Kuo
Cui Wei
Authors Info & Affiliations
Zhou Zihan
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Liu Demin
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Chen Hui
Data Center, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Yao Yiming
Data Center, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Wang Qian
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Geng Xue
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Liu Kuo
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Cui Wei
Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
·
DOI： 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.01.006
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摘要

目的明确真实世界患者接受替格瑞洛治疗后血清尿酸水平的变化及血清尿酸升高的发生率，并进一步探讨影响替格瑞洛相关血清尿酸升高的危险因素。

方法单中心、横断面研究。连续入选2015年1月至2023年10月于河北医科大学第二医院电子病历系统登记的多次住院并应用双联抗血小板药物治疗的患者11 778例(其中男性8 219例，69.8%)，分为氯吡格雷组6 492例和替格瑞洛组5 286例。收集患者的基线临床资料和再次住院时的血清尿酸水平。使用倾向性评分匹配(PSM)对两组患者的基线资料和影响尿酸水平变化的因素进行校正，分别比较两组患者用药后尿酸水平的变化及尿酸升高的发生率。将替格瑞洛用药患者血清尿酸升高(2 552例)与未升高(2 734例)两组单因素分析中 P<0.05的变量，纳入多因素 logistic回归分析替格瑞洛相关血清尿酸水平升高的独立危险因素，根据受试者工作特征(ROC)曲线评估上述危险因素对血清尿酸水平升高的预测价值。

结果替格瑞洛组和氯吡格雷组的基线和用药后血清尿酸水平比较，差异均有统计学意义(均为 P<0.001)。为了平衡基线混杂因素，对两组患者按1∶1比例进行PSM分析。经匹配后，替格瑞洛组用药后血清尿酸水平高于氯吡格雷组，差异有统计学意义[(339.27±101.54)μmol/L比(328.43±96.68)μmol/L， t＝5.471， P<0.001]；替格瑞洛组用药后尿酸升高的绝对值和百分比均高于氯吡格雷组，差异均有统计学意义[(10.54±88.87)μmol/L比(1.56±82.39)μmol/L， t＝5.242， P<0.001；6.8%±47.0%比3.5%±27.7%， t＝4.364， P<0.001]；此外，替格瑞洛组血清尿酸升高发生率高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(48.4%比41.9%， χ 2＝43.146， P<0.001)。 Logistic回归分析显示，体重( OR＝1.011，95% CI：1.006～1.017)、基线肌酐水平( OR＝1.010，95% CI：1.006～1.013)和袢利尿剂( OR＝1.548，95% CI：1.172～2.044)为替格瑞洛组血清尿酸升高的独立危险因素；而再次住院间隔时间( OR＝1.000，95% CI：1.000～1.000)、基线尿酸水平( OR＝0.990，95% CI：0.990～0.991)、血钾( OR＝0.824，95% CI：0.700～0.970)、贝特类药物( OR＝0.312，95% CI：0.110～0.888)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂( OR＝0.553，95% CI：0.444～0.689)和质子泵抑制剂( OR＝0.825，95% CI：0.728～0.935)为替格瑞洛组血清尿酸升高的保护因素(均为 P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，基线尿酸水平预测替格瑞洛组血清尿酸升高的最佳截断点为318.85 μmol/L，ROC曲线下面积为0.681(95% CI：0.667～0.695， P<0.001)，敏感度和特异度分别为62.3%和63.8%。

结论本研究显示，真实世界中接受替格瑞洛治疗的患者约有48.4%出现血清尿酸水平升高，升高百分比约为6.8%。大体重、高基线肌酐水平、使用袢利尿剂、短住院间隔时间、低基线尿酸水平和低血钾是影响替格瑞洛相关血清尿酸升高的危险因素，其中基线尿酸水平对血清尿酸升高具有预测价值。

替格瑞洛;尿酸;真实世界研究
ABSTRACT

ObjectiveTo clarify the changes and the incidence of elevation in serum uric acid levels in real-world patients treated with ticagrelor, and to further explore the risk factors associated with ticagrelor-related serum uric acid elevation.

MethodsThis was a single-center, cross-sectional study. A total of 11 778 patients (8 219 males, 69.8%) who were admitted multiple times to the Second Hospital of Hebei Medical University between January 2015 and October 2023, and were registered in the electronic medical record system with dual antiplatelet therapy, were included in this study. Patients were divided into clopidogrel group (6 492 cases) or ticagrelor group (5 286 cases). Baseline clinical data and serum uric acid levels during subsequent admissions were collected. Propensity score matching (PSM) was used to adjust for baseline data and factors affecting changes in uric acid levels between two groups. The change of serum uric acid and the incidence of elevation in serum uric acid levels were compared between groups. Variables with P<0.05 in univariate analysis between ticagrelor-related serum uric acid elevation group (2 552 cases) and non-elevation group (2 734 cases) were included in multivariate logistic regression analysis to identify the independent risk factors for ticagrelor-related serum uric acid elevation. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive value of the above risk factors.

ResultsThe comparison of baseline and post-medication serum uric acid levels between ticagrelor and clopidogrel groups showed statistically significant differences (all P<0.001). In order to balance the baseline confounding factors, a PSM analysis was conducted at a 1∶1 ratio between two groups. After matching, post-medication uric acid level in ticagrelor group was higher than that in clopidogrel group [(339.27±101.54)μmol/L vs. (328.43±96.68) μmol/L, t=5.471, P<0.001]. The absolute and percentage increase in uric acid levels post-medication were significantly higher in ticagrelor group compared to clopidogrel group, [(10.54±88.87)μmol/L vs.(1.56±82.39)μmol/L, t=5.242, P<0.001] and (6.8%±47.0% vs. 3.5%±27.7%, t=4.364, P<0.001) respectively. Furthermore, the incidence of serum uric acid elevation was significantly higher in ticagrelor group than in clopidogrel group (48.4% vs. 41.9%, χ 2=43.146, P<0.001). Logistic regression analysis showed that weight ( OR=1.011, 95% CI: 1.006-1.017), creatinine ( OR=1.010, 95% CI: 1.006-1.013) and loop diuretics ( OR=1.548, 95% CI: 1.172-2.044) were found to be independent risk factors for elevated serum uric acid, while interval between hospitalizations ( OR=1.000, 95% CI: 1.000-1.000), baseline uric acid levels ( OR=0.990, 95% CI: 0.990-0.991), potassium ( OR=0.824, 95% CI: 0.700-0.970), fibrates ( OR=0.312, 95% CI: 0.110-0.888), sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors ( OR=0.553, 95% CI: 0.444-0.689) and proton pump inhibitors ( OR=0.825, 95% CI: 0.728-0.935) served as protective factors (all P<0.001). ROC curve analysis indicated that a baseline uric acid level of 318.85 μmol/L was the cutoff value for predicting increased serum uric acid in ticagrelor group, with an area under the curve of 0.681 (95% CI: 0.667-0.695, P<0.001). The sensitivity and specificity were 62.3% and 63.8%, respectively.

ConclusionsThis study shows that approximately 48.4% of patients treated with ticagrelor in the real-world experienced an elevation in serum uric acid levels, and the percentage increase is about 6.8%. High bodyweight, elevated baseline creatinine level, use of loop diuretics, short interval between hospitalizations, low baseline uric acid level and hypokalemia are risk factors of ticagrelor-related serum uric acid elevation. Among these, the baseline uric acid level plays a role as a potential predictor in ticagrelor-related serum uric acid elevation.

Ticagrelor;Uric acid;Real-world study
Cui Wei, Email: nc.defudabe.umbehh2bhiewiuc
All articles published represent the opinions of the authors, do not reflect the official policy of the Editorial Board, unless this is clearly specified
引用本文

周子涵,刘德敏,陈慧,等. 真实世界患者中替格瑞洛对血清尿酸水平的影响[J]. 中国心血管杂志,2025,30(01)：28-34.

DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2025.01.006

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阿司匹林和P2Y 12受体抑制剂的双联抗血小板治疗已被公认为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入治疗术后患者的标准治疗方法 [ 1 ]。随着替格瑞洛在临床应用日益普及，其引起血清尿酸水平升高这一不良反应也逐渐引起关注 [ 2 ]。2009年新英格兰杂志发表的PLATO(PLATelet inhibition and patient Outcomes)经典研究显示，在接受替格瑞洛(180 mg负荷剂量；90 mg/次，每日2次)治疗的9 333例ACS患者中，有2 053例(22.0%)出现血清尿酸升高，1和12个月时的平均血清尿酸水平分别较基线增加了14%和15% [ 3 ]。PEGASUS-TIMI 54研究纳入21 162例存在心肌梗死病史患者，经过为期33个月的随访，结果发现替格瑞洛90 mg组和60 mg组分别有636例(9.10%)和612例(8.80%)患者发生尿酸升高，血清尿酸水平较基线分别增加了6.3%和5.6% [ 4 ]。本研究通过回顾性分析接受双联抗血小板治疗的住院患者资料，探究真实世界中替格瑞洛对血清尿酸水平的影响，并进一步明确影响替格瑞洛相关血清尿酸水平升高的危险因素，旨在通过识别高危人群指导临床医生及时调整治疗策略，进而减少不良事件发生。
1　对象和方法
1.1　研究对象
本研究为单中心、横断面研究。基于河北医科大学第二医院电子病历系统，2015年1月至2023年10月于河北医科大学第二医院多次住院并应用双联抗血小板治疗的患者共12 246例，根据入排标准最终纳入研究对象11 778例，其中男性8 219例、女性3 559例，年龄27～91岁，平均(60.5±9.8)岁，中位住院间隔时间180 d。入选标准：(1)首次入院年龄≥18岁且<100岁；(2)存在至少2次我院住院记录；(3)住院期间接受替格瑞洛(90 mg/次，每日2次)或氯吡格雷(75 mg/次，每日1次)治疗，且出院医嘱需长期服用上述两种药物。排除标准：(1)首次入院年龄<18岁或≥100岁；(2)痛风、严重肝功能不全(Child-Pugh评分B级和C级) [ 5 ]、肾功能不全(估算的肾小球滤过率<30 ml·min －1·1.73 m －2)者；(3)存在替格瑞洛用药禁忌者；(4)临床资料数据不全者；(5)同时口服降尿酸药物者；(6)出院后不能坚持服用替格瑞洛或氯吡格雷者。将研究对象依据出院时长期口服的P2Y 12受体抑制剂类型分为替格瑞洛组5 286例(44.9%)和氯吡格雷组6 492例(55.1%)。本研究已经河北医科大学第二医院科研伦理委员会审核批准(伦审批号：2015110)，所有患者均知情同意。
1.2　临床资料收集
由经过统一培训的调查医生查阅电子病历收集资料。包括一般临床资料(年龄、性别、身高、体重、体质指数和再次住院间隔时间)；临床疾病诊断资料(不稳定型心绞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、高血压和糖尿病等)；实验室检查资料(白细胞计数、红细胞计数、血清尿酸、血清肌酐、总胆固醇和三酰甘油等)；用药资料[阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、噻嗪类、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)等]。临床资料经2次核对后录入数据库。
1.3　血清尿酸水平的测定
于清晨空腹条件下，收集研究对象静脉血5 ml置于EDTA抗凝管中，在低温条件下运输保存，测定前平衡至室温(10℃～30℃)。采用尿酸酶法检测患者血清尿酸水平 [ 6 ]，尿酸测定试剂盒购自迈克公司，使用血清尿酸迈克或日立生化分析仪，严格按照试剂盒说明书操作，参数设定：(1)方法：终点法；(2)样本/试剂：1/50；(3)主波长：546 nm；(4)副波长：700 nm；(5)反应温度：37℃；(6)反应时间：10 min。将尿酸酶加入到离心后的血清中，使其与尿酸发生反应，产生黄色产物。加入底物和标准品，用于校准仪器和计算结果。将反应后的溶液放入分光光度计或荧光分光光度计中，测量其在特定波长下的吸光度值。根据标准品标示值与吸光度变化值确定校准曲线，根据标准曲线计算出待测样本中的尿酸含量。精密度：批内变异系数(CV)≤4.0%。
1.4　血清尿酸升高的定义
既往研究均默认血清尿酸升高的定义是高于基线(入院时)血清尿酸水平，没有考虑到实验室检验数据的CV对结果可靠性的干扰。本研究所使用的血清尿酸数据来自迈克或日立生化分析仪，采用尿酸酶法测定，其CV≤4.0%。因此，本研究将血清尿酸升高定义为重新评估时血清尿酸水平较基线(入院时)升高超过4.0%。
1.5　统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用 ± s表示，组间比较采用 t检验；非正态分布的计量资料用M(Q 1，Q 3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分构成比表示，组间比较采用卡方检验。采用倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)法，以影响血清尿酸升高的危险因素为匹配变量进行1∶1匹配以消除两组基线资料差异，匹配变量包括性别、年龄、体重、住院间隔时间、心力衰竭、糖尿病、高脂血症、白细胞计数、肌酐、基线尿酸、β受体阻滞剂、ACEI、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、MRA、SGLT2i和PPI，卡钳值为0.015，得到组间均衡性良好的替格瑞洛组和氯吡格雷组。将替格瑞洛用药患者血清尿酸升高与未升高两组单因素分析中 P<0.05的变量，纳入多因素 logistic回归分析替格瑞洛相关血清尿酸水平升高的独立危险因素。根据受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线及曲线下面积(area under curve，AUC)评价危险因素对血清尿酸水平升高的预测价值。所有显著性检验均为双侧， P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　替格瑞洛组和氯吡格雷组基线特征比较
与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者的身高、体重和体质指数较高，男性、合并ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和心力衰竭的比例较高，白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容、血小板计数、白蛋白、丙氨酸转氨酶、血清肌酐、基线尿酸、血钾、血氯和血糖较高，出院口服吲哚布芬、β受体阻滞剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、袢利尿剂、MRA、沙库巴曲缬沙坦、伊伐布雷定、二甲双胍和SGLT2i的比例较高，差异均有统计学意义(均为 P<0.05)。
此外，替格瑞洛组患者年龄较小，两次住院间隔时间较短，合并不稳定型心绞痛、快速型心律失常、缺血性脑血管病、慢性阻塞性肺疾病和贫血的比例较高，血钠、出院口服阿司匹林、ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、硝酸酯类、利伐沙班、华法林、曲美他嗪、α葡萄糖苷酶抑制剂、硫脲类、PPI和抗焦虑药物的比例较低，差异均有统计学意义(均为 P<0.05)。
两组间稳定型心绞痛、高血压、心脏瓣膜病、心肌病、缓慢型心律失常、糖尿病、高脂血症、甲状腺疾病、肝功能不全和肾功能不全的比例，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平，出院口服铝镁匹林、α受体阻滞剂、ACEI、他汀类、噻嗪类利尿剂、Ⅰ类抗心律失常药、Ⅲ类抗心律失常药、地高辛、磺脲类、格列奈类、甲状腺素制剂、黏膜保护剂、保肝药、护肾药和糖皮质激素的比例相比较，差异均无统计学意义(均为 P>0.05)，部分见 表1 。
项目 匹配前 t/ Z/ χ 2值 P值 匹配后 t/ Z/ χ 2值 P值
替格瑞洛组(5 286例) 氯吡格雷组(6 492例) 替格瑞洛组(5 004例) 氯吡格雷组(5 004例)
一般临床资料
男性[例(%)] 3 860(73.0) 4 359(67.1) 47.755 <0.001 3 601(72.0) 3 576(71.5) 0.308 0.579
年龄( ± s，岁) 59.3±9.7 61.5±9.8 11.948 <0.001 59.9±9.3 60.2±9.9 1.751 0.080
体重( ± s，kg) 73.48±11.53 71.59±11.30 8.937 <0.001 73.01±11.23 72.70±11.33 1.404 0.160
再次住院时间间隔[M(Q 1，Q 3)，d] 133(36，517) 217(46，730) 9.248 <0.001 149(37，546) 192(45，624) 5.505 <0.001
临床诊断[例(%)]
心力衰竭 298(5.6) 267(4.1) 14.833 <0.001 243(4.9) 234(4.7) 0.178 0.673
糖尿病 1 601(30.3) 1 883(29.0) 2.301 0.129 1 480(29.6) 1 458(29.1) 0.233 0.629
高脂血症 1 335(25.3) 1 697(26.1) 1.192 0.275 1 267(25.3) 1 297(25.9) 0.472 0.492
实验室检查资料
白细胞计数[M(Q 1，Q 3)，×10 9/L] 7.19±2.50 6.92±2.18 4.916 <0.001 7.10±2.43 7.12±2.26 1.744 0.735
血清肌酐( ± s，μmol/L) 74.31±18.73 73.16±18.59 3.335 0.001 73.99±18.54 74.10±18.88 0.295 0.768
基线血清尿酸( ± s，μmol/L) 331.33±94.43 321.49±90.10 5.769 <0.001 328.73±92.67 326.87±92.26 1.007 0.314
用药后血清尿酸( ± s，μmol/L) 341.51±102.46 323.09±94.90 10.106 <0.001 339.27±101.54 328.43±96.68 5.471 <0.001
血清尿酸变化绝对值( ± s，μmol/L) 10.15±90.09 1.60±81.43 5.400 <0.001 10.54±88.87 1.56±82.39 5.242 <0.001
血清尿酸变化百分比( ± s，%) 6.3±28.8 3.5±27.6 5.453 <0.001 6.8±47.0 3.5±27.7 4.364 <0.001
血清尿酸升高[例(%)] 2 552(48.3) 2 752(42.4) 40.805 <0.001 2 422(48.4) 2 095(41.9) 43.146 <0.001
用药资料[例(%)]
β受体阻滞剂 4 070(77.0) 4 738(73.0) 24.891 <0.001 3 811(76.2) 3 829(76.5) 0.179 0.672
ACEI 1 312(24.8) 1 854(24.4) 0.279 0.598 1 227(24.5) 1 275(25.5) 1.228 0.268
二氢吡啶类钙通道阻滞剂 1 657(31.3) 2 308(35.6) 23.064 <0.001 1 623(32.4) 1 639(32.8) 0.116 0.733
MRA 1 034(19.6) 1 091(16.8) 14.964 <0.001 929(18.6) 886(17.7) 1.244 0.265
SGLT2i 453(8.6) 334(5.1) 54.814 <0.001 348(7.0) 301(6.0) 3.640 0.056
PPI 1 807(34.2) 2 619(40.3) 47.092 <0.001 1 766(35.3) 1 790(35.8) 0.251 0.616
替格瑞洛组和氯吡格雷组倾向性评分匹配前后资料比较

注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；MRA，醛固酮受体拮抗剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；PPI，质子泵抑制剂

2.2　真实世界中替格瑞洛对血清尿酸水平的影响
经PSM后，两组患者的基线尿酸水平差异无统计学意义( P＝0.314)。PSM分析结果显示，替格瑞洛组用药后血清尿酸水平高于氯吡格雷组[(339.27±101.54)μmol/L比(328.43±96.68)μmol/L]，尿酸升高的绝对值和百分比均高于氯吡格雷组[(10.54±88.87)μmol/L比(1.56±82.39)μmol/L；6.8%±47.0%比3.5%±27.7%]，并且尿酸升高发生率高于氯吡格雷组(48.4%比41.9%)，差异均有统计学意义( P<0.001)，见 表1 。
2.3　替格瑞洛相关血清尿酸升高的影响因素分析
将替格瑞洛组患者分为尿酸升高组(2 552例)和尿酸未升高组(2 734例)。以发生尿酸升高为因变量，单因素分析发现体重、再次住院间隔时间、不稳定型心绞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容、白蛋白、丙氨酸转移酶、血清肌酐、基线尿酸、血钾、阿司匹林、吲哚布芬、β受体阻滞剂、ACEI、钙通道阻滞剂、袢利尿剂、MRA、SGLT2i和PPI在两组间比较，差异均有统计学意义(均为 P<0.05)，见 表2 。
项目 血清尿酸升高组(2 552例) 血清尿酸未升高组(2 734例) t/ Z/ χ 2值 P值
体重( ± s，kg) 73.11±11.19 73.83±11.83 2.272 0.023
再次住院时间间隔[M(Q 1，Q 3)，d] 98(33，434) 185(41，593) 7.577 <0.001
不稳定型心绞痛[例(%)] 1 647(64.5) 2 067(75.6) 77.354 <0.001
STEMI[例(%)] 506(19.8) 360(13.2) 47.739 <0.001
NSTEMI[例(%)] 396(15.5) 301(11.0) 23.430 <0.001
心力衰竭[例(%)] 164(6.4) 134(4.9) 5.771 0.016
白细胞计数[M(Q 1，Q 3)，×10 9/L] 6.89(5.60，8.50) 6.56(5.47，8.03) 4.807 <0.001
红细胞计数( ± s，×10 12/L) 4.43±0.50 4.47±0.83 2.914 0.004
血红蛋白( ± s，g/L) 136.56±14.33 137.87±14.44 3.301 0.001
红细胞比容( ± s，%) 40.71±4.21 41.02±4.21 2.670 0.008
白蛋白( ± s，g/L) 40.85±4.22 41.60±4.04 6.634 <0.001
丙氨酸转氨酶[M(Q 1，Q 3)，U/L] 23.00(15.60，36.80) 22.20(15.60，33.00) 8.778 0.043
血清肌酐( ± s，μmol/L) 73.28±18.51 75.28±18.89 3.883 0.001
基线血清尿酸( ± s，μmol/L) 300.73±82.62 359.90±95.82 23.966 <0.001
血钾( ± s，mmol/L) 4.03±0.37 4.08±0.40 4.425 0.014
三酰甘油( ± s，mmol/L) 1.66±1.06 1.79±1.26 3.947 0.115
阿司匹林[例(%)] 2 412(94.5) 2 538(92.8) 6.282 0.012
吲哚布芬[例(%)] 137(5.4) 188(6.9) 5.202 0.023
β受体阻滞剂[例(%)] 2 003(78.5) 2 067(75.6) 6.198 0.013
ACEI[例(%)] 696(27.3) 616(22.5) 15.904 <0.001
二氢吡啶类钙通道阻滞剂[例(%)] 747(29.3) 910(33.3) 9.879 0.002
贝特类[例(%)] 6(0.2) 17(0.6) 4.556 0.033
袢利尿剂[例(%)] 397(15.6) 279(10.2) 33.894 <0.001
MRA[例(%)] 586(23.0) 448(16.4) 36.277 <0.001
SGLT2i[例(%)] 192(7.5) 261(9.5) 6.894 0.009
PPI[例(%)] 810(31.7) 997(36.5) 13.108 <0.001
替格瑞洛用药患者血清尿酸升高组和未升高组特征比较

注：STEMI，ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死；ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；MRA，醛固酮受体拮抗剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；PPI，质子泵抑制剂

多因素 logistic回归分析结果显示，在调整其他因素后，体重、血清肌酐和袢利尿剂为替格瑞洛用药后血清尿酸升高的独立危险因素，而再次住院间隔时间、基线尿酸水平、血钾、贝特类药物、SGLT2i和PPI为替格瑞洛用药后血清尿酸升高的保护因素(均为 P<0.05)，见 表3 。
变量 β值 SE Wald χ 2值 P值 OR值 95% CI
体重 0.011 0.003 15.317 <0.001 1.011 1.006～1.017
再次住院间隔时间 0.000 0.000 27.151 <0.001 1.000 1.000～1.000
血清肌酐 0.010 0.002 25.575 <0.001 1.010 1.006～1.013
基线尿酸 －0.010 0.000 504.330 <0.001 0.990 0.990～0.991
血钾 －0.194 0.083 5.411 0.020 0.824 0.700～0.970
贝特类药物 －1.163 0.533 4.764 0.029 0.312 0.110～0.888
袢利尿剂 0.437 0.142 9.491 0.002 1.548 1.172～2.044
SGLT2i －0.592 0.112 27.831 <0.001 0.553 0.444～0.689
PPI －0.192 0.064 9.092 0.003 0.825 0.728～0.935
多因素 logistic回归分析替格瑞洛相关血清尿酸升高的危险因素

注：SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；PPI，质子泵抑制剂

2.4　不同因素对替格瑞洛用药后出现血清尿酸升高的预测价值
ROC曲线分析结果显示，基线尿酸水平预测替格瑞洛用药后血清尿酸升高的AUC为0.681(95% CI：0.667～0.695， P<0.001)，当基线尿酸水平为318.85 μmol/L时，其诊断的敏感度和特异度分别为62.3%和63.8%。血清肌酐预测替格瑞洛用药后血清尿酸升高的AUC为0.535(95% CI：0.519～0.550， P<0.001)，当肌酐为64.95 μmol/L时，其诊断的敏感度和特异度分别为65.0%和66.6%。血钾预测替格瑞洛用药后血清尿酸升高的AUC为0.532(95% CI：0.517～0.548， P<0.001)，当血钾为4.15 mmol/L时，其诊断的敏感度和特异度分别为64.1%和4.1%。再次住院间隔时间预测替格瑞洛用药后血清尿酸升高的AUC为0.560(95% CI：0.545～0.576， P<0.001)，当再次住院间隔时间为106 d时，其诊断的敏感度和特异度分别为51.6%和59.1%。体重预测替格瑞洛用药后血清尿酸升高的AUC为0.517(95% CI：0.502～0.533， P<0.001)，当体重为78.8 kg时，其诊断的敏感度和特异度分别为65.2%和39.5%，见 图1 。
不同因素对替格瑞洛相关血清尿酸升高的预测价值
3　讨论
自替格瑞洛批准上市以来，3项随机对照试验 [ 3 , 4 , 7 ]和1项队列研究 [ 8 ]报道了替格瑞洛相关血清尿酸升高的发生率，结果各不相同。PLATO研究 [ 3 ]表明，在用药12个月时血清尿酸升高的发生率为22.0%。而纳入人群同样为ACS患者、随访时间同样为12个月的PHILO研究 [ 7 ]则表明，仅6.70%的患者出现血清尿酸升高。这可能是由于PHILO的研究人群为亚裔人群，对替格瑞洛的耐受性较好所致。既往研究由于研究对象的选择、随访时间的确定、用药剂量以及尿酸测定方法等方面存在差异，所得到的替格瑞洛用药后血清尿酸水平的变化及血清尿酸升高的发生率并不一致，对临床用药指导意义有限 [ 9 ]。
与以往研究不同，本研究是在真实世界患者中观察替格瑞洛对血清尿酸水平的影响，并与氯吡格雷进行比较。结果显示，出院口服替格瑞洛的患者中约48.4%出现血清尿酸升高，血清尿酸升高的发生率明显高于既往研究结果。这种异质性可能源于本研究为横断面研究，纳入的研究对象限制较少，存在众多影响患者尿酸水平的混杂因素，在一定程度上干扰了替格瑞洛相关血清尿酸水平升高的发生率。此外，本研究发现出院口服氯吡格雷的患者中约41.9%同样出现血清尿酸升高，而氯吡格雷的不良反应中并未明确提及会引起尿酸升高，因此本研究人群血清尿酸升高的高发生率并不完全是药物所致，可能还受到其他未被充分控制的混杂因素的影响。例如，饮食习惯、地域差异、体重变化等都可能对血清尿酸水平产生影响。
本研究发现，服用替格瑞洛治疗的患者血清尿酸水平较基线升高约6.8%。国外PLATO研究 [ 3 ]结果提示，替格瑞洛组患者第1个月和第12个月的平均血清尿酸水平分别较基线升高约14%和15%，升高幅度高于本研究结果。国人研究在第1个月和第12个月评估血清尿酸升高的幅度，结果均低于PLATO结果 [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]。由于PLATO研究中亚裔人群仅占5.8%，而本研究及国人研究所纳入的患者均为国内患者，提示相比于其他人种，亚裔可能对替格瑞洛的耐受性更好。
尽管既往研究发现替格瑞洛是血清尿酸升高的危险因素，但是影响替格瑞洛相关血清尿酸升高的危险因素尚不清楚。既往研究均默认血清尿酸升高的定义是高于基线(入院时)血清尿酸水平，没有考虑到实验室检验数据的CV对结果可靠性的干扰。根据美国临床实验室改进修正法案(CLIA’88)的规定，CV的容限为4.3%，这意味着只有当血清尿酸水平较基线(入院时)升高超过4.3%时，这种变化才具有临床意义。自2010年国家临床检验中心启动了血清尿酸测定的1类外部质量评估(EQA)以来，实验室间CV呈现出持续下降趋势 [ 15 ]。本研究所使用的血清尿酸数据来自迈克或日立生化分析仪，采用尿酸酶法测定，其CV≤4.0%。为减少CV对结果的干扰，本研究将血清尿酸升高定义为重新评估时血清尿酸水平较基线(入院时)升高超过4.0%。研究发现，在服用替格瑞洛的患者中，血清尿酸升高与较低的基线尿酸水平相关。在考虑体重、肌酐等与血清尿酸水平相关的其他因素后，这种关系仍然显著。提示基线尿酸水平作为替格瑞洛相关血清尿酸升高的一种保护因素，有望成为其预测指标，为临床上替格瑞洛用药后血清尿酸升高的预防和早期干预提供参考。
本研究为基于医院电子病历系统进行的真实世界研究，样本量大，研究结果的外推性较好；并采用PSM进行组间基线矫正，尽可能减少了混杂因素的影响，研究结果可参考性较高。但也存在以下局限：(1)本试验为真实世界研究，依赖于医疗记录数据，可能存在缺失数据、记录错误或信息不完整的问题；(2)纳入患者两次住院期间存在院外就诊可能性，无法明确院外药物调整情况；(3)在真实世界条件下，患者对治疗方案的遵循程度各异，这可能导致治疗效果的估计出现偏差；(4)未对患者进行随访以及时获取饮食、饮酒等其他影响尿酸代谢的信息，有待后续研究改进。
综上，真实世界中接受替格瑞洛治疗的患者约有48.4%出现血清尿酸水平升高，增幅约为6.8%。大体重、高肌酐水平、使用袢利尿剂、短住院间隔时间、低基线尿酸水平和低血钾是影响替格瑞洛相关血清尿酸升高的危险因素，其中基线尿酸水平对血清尿酸升高具有预测价值。
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