心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)是最常见的慢性非传染性疾病之一 ^{[ 1 , 2 ]}，全球每年有超过1 700万人死于CVD，约占全球死亡总数的1/3，对医疗和经济造成严重影响 ^{[ 3 ]}。核酸作为重要的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或非感染性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)被模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别后激活免疫信号通路，参与宿主防御。核酸激活环鸟苷酸-腺苷酸合酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)及其下游的干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)，通过促进Ⅰ型干扰素(type Ⅰ interferon，IFN-Ⅰ)的产生，调节机体免疫防御系统包括固有免疫系统激活、心肌肥大、心肌细胞死亡、增殖和心脏成纤维细胞转分化。PAMPs和DAMPs是炎症的触发因素，由不同的成分组成，如细胞壁成分、蛋白聚糖和核酸。核酸作为DNA传感器激活cGAS，而位于细胞周期间期的细胞质通过结合外源DNA并将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)转化为第二信使环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP)激活STING受体。STING是一种受体蛋白，位于内质网，激活TANK结合激酶1(tank-binding kinase 1，TBK1)，使干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)磷酸化，诱导IFN-Ⅰ转录，进而激活包括IFN-α受体1(IFN-α receptor 1，IFNAR1)和IFN刺激基因(interferon stimulated genes，ISGs)的转录信号级联。先天免疫和cGAS-STING途径先天免疫系统是我们的第一道防线，由体液和细胞部分组成。细胞成分包括吞噬细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，以及自然杀伤细胞和树突状细胞。体液系统包括补体系统、天然抗体，以及细胞因子如IFN、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)等。目前，CVD与STING途径相关分子机制仍有待阐明，大量新的治疗靶点仍有待探索，本文将概述STING通路在CVD发生发展过程中作用的最新研究进展。

STING是一种保守的哺乳动物细胞质受体，与其天然配体cGAMP结合后，STING经历了构象变化，并从内质网转移到高尔基体和核内体，执行多种生物学功能。STING作为一种天然免疫大分子，是IFN-Ⅰ介导免疫信号转导的慢性全身炎症蛋白。STING(也被命名为TMEM173，MITA，MPYA和ERIS)是一种内质网膜蛋白，由一个N端跨膜结构域(包含四个跨膜螺旋)、一个胞质配体结合结构域(ligand-binding domain，LBD)和一个C端尾(C-terminal tail，CTT，包含一个磷酸化基序和一个TBK1结合基序)组成。跨膜结构域，也被称为N端区域，在物种中较为保守，由四个假定的跨膜区组成，并作为内质网膜支持物发挥重要作用。另外，C端结构域由LBD和CTT组成，CTT容纳了最保守的TBK1结合基序，与IRF3相互作用，通常负责结合、蛋白相互作用和信号转导。在稳态条件下，LBD通过与其胞质结构域二聚化产生一个V形配体口袋，与cGAMP结合后转化为四聚体或更高阶的寡聚体结构，迁移到内质网-高尔基体中间部分或高尔基体。TBK1是由激酶结构域、泛素样结构域、支架和二聚化结构域组成的二聚体，活化的二聚体将两个CTT(TBK1结合基序)与相邻STING二聚体的磷酸化LxIS基序残基结合，激活其转录活性，进入细胞核，触发IRF3依赖的IFN-Ⅰ反应 ^{[ 4 ]}。除了引起IFN-Ⅰ反应外，STING还可触发下游核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等信号转导。TBK1及其同源IκB激酶ε(IκB kinase ε，IKKε)被STING激活后引起IKK复合体的活化，进而激活转录因子NF-κB，诱发炎症应答。人源STING(hSTING)由C端结构域和跨膜结构域组成，主要在心脏、脾脏、外周血白细胞、肺和肾中广泛表达 ^{[ 5 ]}。STING作为慢性全身性炎症的驱动因子，与内质网应激、炎症小体诱导、裂解性细胞死亡信号转导等发生交互作用，驱动CVD和代谢性疾病进展。STING信号过度转导促进代谢紊乱CVD的发生发展。

随着对STING研究扩展，发现cGAS是STING激活过程中部分必需的上游蛋白。cGAS是一种w522氨基酸蛋白，属于核苷基转移酶家族，被鉴定为介导STING信号转导的双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)氢化物传感器，能够感知来自细胞死亡和功能失调的细胞器(尤其是线粒体)的自身DNA进入细胞质。cGAS通过结合微生物、反转录病毒和死亡细胞等外源性来源DNA和内源性来源染色质片段，包装成微核缺陷DNA和线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)，从而获得dsDNA。在CVD方面，代谢紊乱导致的线粒体应激会促进线粒体基因组紊乱。基因组不稳定性和核酸损伤可释放大量DNA激活cGAS，内质网应激激活STING和IRF，并通过直接相互作用促进应激细胞自噬 ^{[ 5 ]}。cGAS-STING通路是负责识别胞质DNA免疫应答的主要通路，cGAS作为胞质DNA受体，可被DNA和(或)Mn ^2＋激活并利用ATP和GTP合成第二信使2′3′-cGAMP，后者进一步激活STING并诱导IFN-Ⅰ等细胞因子的产生，从而介导抗感染/肿瘤免疫反应 ^{[ 6 ]}。研究表明，多种病原微生物入侵及各种压力胁迫，如氧化应激、代谢紊乱和DNA损伤等都可导致胞质DNA的累积及Mn ^2＋浓度的升高，从而激活cGAS-STING通路。因此，cGAS-STING信号通路在炎症免疫相关疾病的发生发展中发挥关键作用。

STING是一种重要的慢性炎症分子，STING及其下游级联信号激活固有免疫系统，是诱导炎症反应的重要信号通路之一。cGAS作为利用ATP和GTP催化第二信使cGAMP合成，与STING活性位点结合，触发其下游信号激活，活化的STING由囊泡通过内质网-高尔基体中间隔室转运，并激活TBK1、IRF3、NF-κB和其他下游信号分子 ^{[ 4 ]}。IRF3和NF-κB的激活可上调IFN和炎症因子的水平，过度的炎症导致宿主组织损伤并诱发器官功能障碍，进而调节多种自身免疫性疾病、代谢紊乱和CVD的进展( 图1 )。

STING作为内质网衔接蛋白在人体组织(主要是心脏、脾脏、外周血白细胞、肺和肾)中广泛表达，参与线粒体、高尔基体、内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞等氧化应激和炎症反应，驱动包括CVD和代谢性炎症性疾病。

STING途径是CVD的重要危险因素，靶向cGAS-STING介导的炎症治疗可降低心血管疾病损伤。此外，可通过降低STING功能来预防肥胖相关的代谢性疾病和CVD。

STING途径是CVD的重要危险因素，参与CVD的发生发展，靶向通路成员可能有助于减轻机体炎症，为CVD防治提供新靶标。STING可作为药物作用新靶标为肥胖依赖性代谢性疾病和CVD的防治提供新的方向。在本文中，我们介绍了cGAS和STING蛋白的最新基本分子结构，以及导致感知自身DNA、合成cGAMP、激活STING和产生细胞因子的分子步骤。STING信号通路参与内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌等细胞的氧化应激、炎症和焦亡等代谢，与心力衰竭、心肌梗死和肥大、动脉粥样硬化等CVD和慢性炎症性代谢性疾病的发生发展相关联。总之，STING靶向治疗或许可成为慢性炎症疾病的有效手段，但其机制尚不明确。因此，进一步研究STING与CVD发生发展的关系十分重要，为STING作为CVD药物作用的新靶点提供新的方向。