男，8岁2个月，因"阵发性腹痛4 d"于2023年2月23日入住武汉儿童医院普外科，1 d前于当地医院就诊，腹部CT检查提示左侧腹部不均质回声团，肠套叠可能（降结肠），予以肠套叠整复造影，未整复成功。既往史：1年前患儿因肠套叠于当地医院行手术治疗。入院体格检查：神清，轻度营养不良貌，消瘦，头发稀疏，大头畸形呈落日现象，头围为60 cm，呈痛苦面容，两侧扁桃体处可见异常增生（ 图1A ），全身前胸部、背部、臀部、小腿等位置可见散在多发咖啡牛奶斑（ 图1B ， 图1C ， 图1D ， 图1E ），阴茎雀斑样痣（ 图1F ），右耳及双侧小指外侧可见皮赘，腹部平坦，未见胃肠型。触诊：腹部软，左下腹压痛阳性，反跳痛阴性，左下腹可及约4 cm×3 cm×3 cm大小包块，有压痛，较固定。叩诊：移动性浊音阴性。听诊：肠鸣音正常，4次/min。直肠指诊未及包块与血便。入院查血：血红蛋白浓度为121 g/L，总白蛋白为68.7 g/L，白蛋白为44.5 g/L，前白蛋白为122.2 mg/L，尿酸为522.0 μmol/L，尿酮体（+++）。

入院后予以患儿肠套叠空气造影及整复治疗，证实肠套叠并整复成功。空气造影提示上腹部肠管内多个类圆形软组织密度影，占位。整复成功3 h后患儿再次腹痛，B型超声提示肠套叠（套入部浅，套叠部肠壁增厚伴套叠部周围系膜肿胀）。再次行空气灌肠未整复成功，完善相关检查及术前准备，于急诊全身麻醉下行剖腹探查术。术中腹腔见少量淡黄色清亮积液，肝、胆、脾及胃均未见明显异常，肠系膜淋巴结肿大，在空肠距屈氏韧带80 cm处找到套叠肠管，长约8 cm，直径4 cm。手法交替逆套入方向挤压套头，小心保护空肠浆膜完整，至完全复位。肠管血运良好，距屈氏韧带80 cm处空肠内触及3个肿物，术中诊断为小肠肿物、肠套叠、机械性肠梗阻，行空肠病损切除术+空肠吻合术。术后病理结果符合（空肠）多发性PJ息肉。免疫组织化学提示为Caldesmon阳性，支持平滑肌组织来源或平滑肌分化，详见 图2 。手术后给予抗感染补液等对症支持治疗，恢复良好。因患儿大头畸形，术后请神经内科、神经外科会诊，完善颅脑MRI平扫+增强：患儿右额叶局部脑沟旁见一椭圆形长T1长T2异常信号影，截面大小约8.1 mm×13.5 mm，病灶在T2FLAIR上呈低信号，周围见小片状高信号影。增强扫描示病灶未见强化，周围小片状影明显均匀强化，截面大小约11.4 mm×7.9 mm，边界清晰，双侧小脑半球及蚓部、脑干、左侧颞角旁、双侧基底节区及左顶叶皮层下见多发小斑片状、点状及结节状异常信号影，在T1WI上呈稍低信号，在T2WI及T2FLAIR上呈高信号，增强扫描未见强化。脑沟、裂、池无增宽，脑室系统无扩大（ 图3 ），中线结构未见移位。右额叶异常信号；肿瘤性病变多考虑；颅内多发异常信号影；术后第10天，患儿痊愈出院。后详细询问家族史，患儿父亲有类似体征，其父全身体检面部及四肢可见散在乳头状丘疹，部分呈疣状或乳头瘤样，前胸后背可见散在咖啡斑（ 图4A ），阴茎可见雀斑样色素沉着（ 图4B ）。结合患儿及家属相关症状，考虑为（Ⅰ型）神经纤维瘤病，头颅病变暂无需特殊治疗，建议完善基因检测（全外显子组测序），定期监测头颅MRI。患儿出院后6个月于门诊复查血常规及血清甲状腺功能六项水平未见异常。彩色多普勒超声提示双侧睾丸实质内所见：微小结石症多考虑。双肾未见明显异常。甲状腺结构形态尚可，血供稍丰富。双乳稍增大（呈超声BI期改变）。复习相关文献后最终诊断患儿为 PTEN基因突变的一种表型，称之为Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。

Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病。在国内仅有1例相关报道，其临床表现可有巨头伴神经系统发育迟缓、假性视神经乳头水肿、多发皮下及内脏脂肪瘤和（或）血管瘤、阴茎色素斑合并多发错构瘤性肠道息肉。该综合征患者的肠道息肉多局限在回肠末端和结肠，在组织学上与Peutz-Jeghers综合征患者的息肉相似，目前已证实在Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征患者中约60%存在 PTEN基因突变，还有一部分存在 PTEN基因的缺失 ^{[ 1 ]}。但 PTEN基因突变阴性也不能够排除Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征 ^{[ 2 ]}。

PTEN（第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因）是位于10号染色体10q23.31位上的一个肿瘤抑制基因 ^{[ 3 ]}。 PTEN基因负调控PI3K/AKT/mT0R通路，这个通路在细胞增殖的细胞周期过程中起核心作用 ^{[ 4 ]}。如果这个环节出现异常，则无法将磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯去磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-二磷酸酯，从而无法抑制AKT，这反过来又导致下游分子磷酸化，使细胞凋亡减少，细胞生长增加 ^{[ 5 ]}。 PTEN基因的胚系致病变异引起的错构瘤性过度生长的综合征统称为PTEN错构瘤肿瘤综合征（The PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS），其包括Cowden综合征、Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征 ^{[ 6 , 7 ]}、成人莱尔米特-杜克洛斯病 ^{[ 8 ]}、孤独症-大头畸形等 ^{[ 9 , 10 ]}。与等位基因病症有所不同，它们代表的是一种病症的不同表现与年龄相关的外显性 ^{[ 6 , 11 , 12 , 13 , 14 ]}。

临床上的最新发现表明，PHTS在儿童时期通常表现为Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征表型，并且患孤独症谱系疾病的风险增大，在成年后则表现Cowden综合征，伴有特定的皮肤病变，多发的良性错构瘤以及某些癌症（尤其是甲状腺癌、子宫癌和乳腺癌）的风险增加 ^{[ 15 ]}。Fargnoli等 ^{[ 16 ]}指出，Cowden综合征和Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的共同特征在同一个家族中共存，他们认为这些疾病可能有共同的遗传起源。1997年9月，Arch等 ^{[ 11 ]}报道了1例具有Bannyan-Riley-RuvalCaba特征的18月龄男婴，其染色体位置（10q23.2-q24.1）存在间质缺失，包括 PTEN基因，他们认为 BRR和 CD是等位基因。Longy等 ^{[ 17 ]}证实了这一点，他们在Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征患者中发现了 PTEN的3个新突变，从而证实了长期以来被认为是独立实体的 CD和 BRR是等位基因。目前国内没有对此类疾病家族史的报道，本例患儿及其家属也并未进行基因检测，尽管诊断Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征不需要基因检测，但是对于明确 PTEN基因变异的患者，可以针对性地进行一些相关的预防及治疗措施。

Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的诊断标准目前尚未确立，Marsh等 ^{[ 18 ]}将Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的临床诊断定义为存在4种特征中的3种即可诊断：大头畸形、脂肪瘤、血管瘤和阴茎上的斑点状色素斑。Parisi等 ^{[ 19 ]}使用的标准不太严格，他们将综合征定义为存在3种特征中的2种：大头畸形、错构瘤（包括至少1种脂肪瘤、血管瘤或肠息肉）和阴茎上的斑点。由于Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征属于PHTS的一种，因此在诊断方面可以参考PHTS的诊断标准。PHTS的诊断标准是由美国国家综合癌症网络公布并定期更新 ^{[ 20 ]}。这些标准分为主要标准和次要标准，各种组合可用于诊断。

Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的患儿在儿童时期通常容易漏诊。据研究表明，在儿童时期被诊断为PHTS主要是男孩，目前有两种可能的解释，首先是男孩头围的增大比女孩的更加显著，尤其是在非常年幼的儿童中，其次是因为男孩的生殖器雀斑比女孩更常见 ^{[ 21 ]}。需要注意的是，大头畸形随着患儿的生长发育，头围可能会逐渐趋于正常水平，从而导致临床医生的误诊。关于Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的治疗，有研究表明在动物模型中 PTEN功能丧失引起PHTS型症状，其可通过mTOR抑制剂给药而得到改善，预防性使用雷帕霉素还能抑制PHTS型病变的发展 ^{[ 22 ]}。mTOR通路抑制剂已被用于PHTS的治疗，但对于表型极端的患者只能根据具体情况使用 ^{[ 22 , 23 ]}。总之，国际上尚未就Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的治疗达成共识，筛查、警惕和预防可能发生的恶性肿瘤是治疗的基础。

本研究病例存在大头畸形、阴茎雀斑样痣、胃肠道错构瘤三大经典的体征，诊断Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征明确，其父亲的体征从表型上来看更符合Cowden综合征。本例患儿既往因肠套叠就诊于当地医院，由于基层医生对Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征缺乏认知，仅复位了患儿的肠套叠，后续并未进一步治疗。此类患儿在没有家族史的情况下，由于体格检查不严密，身上的咖啡牛奶斑被漏诊或误诊为神经纤维瘤病或者PJ综合征。阴茎色素斑点可能是诊断该病最显著和最有价值的特征。高度怀疑Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征的患儿要进行多学科的诊断，生殖器的检查尤为重要，必要时应进行基因检测。Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征患儿在婴儿期可能会出现腹泻、腹痛、无痛性直肠出血、贫血、肠套叠和肠梗阻，确诊的患儿早期的大便检查和每年1次的血红蛋白检查有助于筛查肠道错构瘤。此类患儿合并肠套叠需手术治疗时，术前需充分评估患儿的麻醉风险，因为大头畸形和头颅内的占位性病变可能会导致癫痫，同时呼吸道存在息肉可能会增加麻醉的风险。由于多发肠道息肉，术中需仔细检查肠管中的息肉，避免漏切。另外，Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征患儿结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、肾癌与子宫内膜癌的发病风险很高，术后每6个月应进行1次胃肠道、甲状腺、乳腺和肾脏的超声检查，复查2次后如无异常，则可以每年复查1次，并定期进行胃肠镜监测息肉复发情况。儿童患者还应每年进行1次健康监督访视，由主要负责治疗的医生从诊断开始进行全面的体检，包括甲状腺超声检查、皮肤科检查、神经科检查和心理检查，女性则应当增加乳腺和阴道检查。

综上所述，Bannyan-Riley-RuvalCaba综合征极为罕见且与其他几种更常见的疾病相似，容易被误诊误治。本团队通过报道该表现极为独特的罕见病例，以期拓宽临床医生对这类疾病的认识，为其诊治及后续的治疗提供帮助。