小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）是一种未分化癌，属于恶性程度较高的上皮源性恶性肿瘤，常发生于肺、胃肠道及子宫颈等部位 ^{［ 1 , 2 , 3 ］} 。发生于唾液腺的小细胞癌较罕见，SCNEC在所有唾液腺肿瘤中的比例小于1% ^{［ 4 , 5 ］} ，因其临床特点不典型，且常伴有区域淋巴结及远处脏器转移，需依靠病理检查及免疫组化染色明确诊断。本文报告1例经病理诊断为舌下腺原发SCNEC伴颈部淋巴结转移，旨在提高病理医师和临床医师对SCNEC的认识，为SCNEC的诊断和治疗提供参考。

1.一般资料：患者男性，63岁，主诉“右侧口底破溃疼痛1个月”，2024年7月就诊于十堰市人民医院（湖北医药学院附属人民医院）口腔科。患者既往体健，否认高血压、糖尿病等系统性病史。专科检查显示，患者42—46对应口底黏膜见一处“火山口”样溃疡面，突出于黏膜表面，表面破溃，见少许渗出（ 图1A ），触诊疼痛明显；伸舌居中，舌体活动良好。双侧颈部未触及明显肿大淋巴结。

2.辅助检查：口咽部增强MRI显示，右侧舌下腺见团块状长T1混杂T2信号，边界尚清，大小为23 mm×14 mm×24 mm，磁共振弥散加权成像为高信号，增强后呈中度不均匀强化。颈部、咽旁见多发淋巴结高密度影，较大者位于右侧，短径约12 mm，增强后呈强化（ 图1 B~D）。行单光子发射计算机体层扫描：静脉注射锝亚甲基二膦酸盐注射液，3 h后行前、后位全身骨扫描及局部扫描，结果显示全身骨骼显影清晰，对比良好，显像剂分布不均匀，双肩关节、双膝关节、双踝关节见显像剂异常浓聚影，余骨未见明显异常显像剂浓聚或缺损区，双肾及膀胱生理性显影（ 图1E ）；双肺多层螺旋CT轴位平扫未见病变；肝胆脾胰腺腹膜后超声未见明显异常。

3.治疗：术前检验及检查均无明显手术禁忌，完善术前准备后行外科手术，术中快速冰冻切片显示，镜下见大量异形细胞，可见核分裂象，考虑恶性肿瘤。根据术前讨论方案，行右侧口底肿瘤扩大切除术+右侧肩胛舌骨上颈部淋巴结清扫术+左侧股前外侧游离皮瓣移植术，术中送检切缘：前缘、后缘、外侧缘，内侧缘及基底部均未见肿瘤累及。

4.术后诊断：标本大体为3.0 cm×1.5 cm×1.2 cm肿物1块，切面灰白，实性，质中，可见包膜；镜下可见肿瘤呈不规则巢状，向周围唾液腺组织浸润性生长，间质伴纤维组织增生，局部可见菊形团和血管周假菊形团结构，肿瘤细胞一致较小，胞质少，细胞核呈角、圆形、椭圆形，深染，核仁不明显，染色质较细腻，可见较多病理性核分裂象（ 图2 A~C）。免疫组化显示肿瘤细胞表达低分子量细胞角蛋白（cytokeratin，CK）8、CK18、神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，CD56）、上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA），突触素（synaptophysin，Syn）、胰岛素瘤相关蛋白1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）；不表达黑色素细胞抗原A（melanoma antigen，MelanA）、噬铬粒蛋白（chromograninA，CgA）、CK20、CK7；Ki-67增殖指数约90%，P53呈突变型表达（ 图2 D~H）。结合组织学及免疫表型特点诊断为低分化SCNEC。右颈深上淋巴结：低分化癌浸润，结合免疫组化结果，符合小细胞癌淋巴结转移（1/3），其余清扫淋巴结及结缔组织未见肿瘤细胞（0/12）。

5.术后辅助治疗及随访：患者术后2周至肿瘤内科行辅助治疗，给予EP化疗（第1~3天静脉注射依托铂苷注射液100 mg/m ²，奈达铂75 mg/m ²，3周1次，共2次），化疗结束后1周行右侧口底及颈部放射治疗30次（转移淋巴结区引流，每天1次，95% 60 Gy，30次）。综合治疗后1、3、6个月均未出现局部复发和远处脏器转移。

SCNC的概念由Barnard WG于1926年提出，最常出现于肺部及胃肠道，原发于唾液腺的SCNEC是一种罕见的恶性程度高的肿瘤，由未分化或低分化的小细胞组成，均表现出神经内分泌分化的特点，在所有唾液腺肿瘤中占比不足1% ^{［ 4 , 5 ］} 。2022年世界卫生组织WHO更新了唾液腺上皮神经内分泌肿瘤分类，将低分化神经内分泌癌分为大细胞型和小细胞型 ^{［ 6 ］} 。

SCNEC在不同部位有不同的组织学特点，但其有一定的免疫组化特征 ^{［ 7 ］} ，常见免疫组化标志物包括CK、EMA等上皮源性标志物。以及CgA、Syn和CD56等神经内分泌肿瘤共有标志物。值得注意的是，CK20对预后判断具有重要参考价值，Nagao等 ^{［ 8 ］} 研究显示，肿瘤直径>3 cm和CK20阴性患者的平均生存时间显著降低。SCNEC需与其他恶性肿瘤相鉴别，如高分化神经内分泌癌、Merkel细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌、腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）、淋巴造血系统恶性肿瘤以及未分化癌等 ^{［ 9 ］} 。①高分化神经内分泌癌：是一种高分化肿瘤，光学显微镜下可见表现出神经内分泌特征，即细胞单形性、无核增多症、点状核染色质和不同的生长模式（巢、小梁、绳索、花彩、玫瑰花结） ^{［ 10 ］} 。②Merkel细胞癌：从形态学角度分析，Merkel细胞癌由单形肿瘤细胞的实性排列组成，具有细胞核/胞质比高、核染色质污迹、核仁不明显、免疫组化染色呈现神经内分泌的特点，而角蛋白核周“点状”染色，尤其是CK20阳性表达是Merkel细胞癌的特征，Ki-67增殖指数通常极高（常>90%） ^{［ 11 , 12 ］} 。③基底细胞样鳞状细胞癌：低倍镜下可见类似于SCNEC肿瘤细胞特点，肿瘤细胞显示多形性，细胞核深染，细胞质稀少，但紧密堆积的基底细胞缺乏明显的角化，小叶、腺样结构或肿瘤细胞岛表现出周围栅栏、增厚的基底膜样物质和中央坏死，原位癌或高分化（角化珠形成）区域的存在可为诊断提供参考。广谱细胞角蛋白、p40和p63通常具有强烈且弥漫的免疫反应性，而神经内分泌标志物呈阴性，SOX10、CD117和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）在基底细胞样鳞状细胞癌中强阳性表达，SCNC则不存在上述特征 ^{［ 13 ］} 。④ACC：传统ACC（筛状型或管状型）的组织学特点非常典型且易诊断，具有典型的筛状结构，由上皮-肌上皮细胞和管腔嗜碱性基质排列的双层小管；而实性型ACC可类似于SCNEC，由弥漫的基底样细胞片组成，基本不存在标志性的筛状腺或小管，这些肿瘤通常具有较多的有丝分裂和肿瘤坏死。通过免疫组化可与SCNEC相鉴别，ACC显示上皮细胞标志物CK7、CEA、EMA以及肌上皮标志物中枢神经特异性蛋白100（soluble in 100% ammonium sulfate，S-100）、SRY-box转录因子10、平滑肌肌动蛋白、钙黏蛋白等均呈阳性表达，而神经内分泌标志物呈阴性，CD117阳性在ACC和SCNEC中均可见，因此缺乏特异性 ^{［ 14 ］} 。⑤淋巴造血系统恶性肿瘤：某些B细胞淋巴瘤可呈巢状排列，细胞间似有黏附性，易与SCNEC混淆，结外NK/T细胞淋巴瘤也可以表达CD56，但淋巴瘤表达B细胞或T细胞，且不表达CK和Syn ^{［ 15 ］} 。

SCNEC恶性程度高，预后差，易向区域淋巴结及远处脏器转移，Servato等 ^{［ 16 ］} 研究显示，唾液腺SCNEC患者1、2和5年的生存率分别为75.3%、56.4%和36.6%。唾液腺SCNEC的治疗尚无统一标准，目前主要以参考小细胞肺癌的治疗为主。Brennan等 ^{［ 17 ］} 研究发现，单纯手术或联合放疗不能实现对神经内分泌癌的有效控制，还需要联合化疗药物的应用，针对转移或非转移的胃肠道及呼吸系统外低分化神经内分泌癌的一线化疗方案是EP方案（顺铂+依托泊苷），反应率为42%~67%。此外，如果生长抑素受体结果阳性，则可考虑使用生长抑素类似物（奥兰肽或兰瑞肽）。Kawasaki等 ^{［ 18 ］} 对神经内分泌癌的治疗进行文献综述，肿瘤的广泛切除和区域淋巴结清扫至关重要，放射治疗联合化疗是控制局部进展的关键因素，舒尼替尼、顺铂-依托铂苷等几种药物在临床试验中显示出抗癌活性 ^{［ 19 ］} 。林森等 ^{［ 20 ］} 对颌面部11例神经内分泌癌的临床特点进行分析发现，发生于颌面部神经内分泌癌主要以低分化小细胞癌为主，预后较差，手术切除后行辅助放化疗患者的总生存期（30.0个月）较单纯手术切除明显延长（10.0个月），局部复发或转移SCNEC患者仍可进行二次手术，并且可延长总生存期（53.3个月）。面对有限的治疗选择，还可以考虑辅助分子靶向治疗，而免疫治疗在治疗高级别神经内分泌癌中更有效 ^{［ 21 ］} 。本病例通过手术联合EP化疗及放疗综合治疗后1、3及6个月随访期内未出现局部复发和远处脏器转移，远期效果还需进一步追踪随访，参考小细胞肺癌的随访指南 ^{［ 22 ］} ，综合治疗完成后每3个月进行一次CT扫描，共2年，第3年每6个月进行一次，之后每年进行一次，除了原发病灶及区域淋巴结的筛查外，还需要注意肺部及颅脑的影像学检查。

唾液腺SCNEC是一种较罕见的恶性肿瘤，恶性度高，且易局部浸润及远处脏器转移，目前的治疗方式主要是手术联合放化疗，因其临床特点不典型，需引起临床医师关注，全面筛查隐匿性病灶，积极治疗，密切临床随访。