高级检索
中国基层医药
期刊首页
过刊列表
高级检索
稿件发表
• 病例报告 •
ENGLISH ABSTRACT
NIPBL基因新变异（c.7201G > T）致德朗热综合征1例
冯琼琼
李守卫
尹晓光
张媛媛
王晓潇
宋常捷
刘雷
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn341190-20240616-00747
A case of Cornelia de Lange syndrome caused by a new variant of NIPBL gene (c.7201G > T)
Feng Qiongqiong
Li Shouwei
Yin Xiaoguang
Zhang Yuanyuan
Wang Xiaoxiao
Song Changjie
Liu Lei
Authors Info & Affiliations
Feng Qiongqiong
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
Li Shouwei
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
Yin Xiaoguang
Department of Neonatology, Anhui Province Maternity & Child Health Care Hospital, Hefei 230001, Anhui Province, China
Zhang Yuanyuan
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
Wang Xiaoxiao
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
Song Changjie
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
Liu Lei
Department of Neonatology, Huainan Maternal and Child Health Hospital, Huainan 232000, Anhui Province, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.cn341190-20240616-00747
0
0
0
0
0
0
PDF下载
APP内阅读
摘要

患儿，女，27 d。2023年11月8日因“面色青紫1次”入住淮南市妇幼保健院新生儿科。个人史：G 1P 1，孕35 +6周，10月12日因“慢性高血压并发子痫前期？妊娠期糖尿病、胎儿宫内生长受限、房间隔缺损”行剖宫产出生，出生体质量2.0 kg（< -3SD），头围28.5 cm（位于-2SD~3SD），身长41 cm（位于-2SD~-3SD），Apgar评分9~10分，羊水清。出生后因“新生儿肺透明膜病、肺炎、早产儿、多发畸形（手、足、腭裂）”在安徽省妇幼保健院住院治疗，11月3日治愈出院。出院后在家自行予鼻饲喂养，一次30 mL左右。母孕史：孕19 +1周产检心脏彩超提示：胎儿右位主动脉弓、左位动脉导管、迷走左锁骨下动脉（U型血管环形成）。孕35 +3周心脏彩超提示：胎儿体质量小于同孕龄第3百分位数。入院时体检：体质量2.1 kg（位于-2SD~-3SD），身长41.5 cm（位于-2SD~-3SD），神清，反应一般，多毛，头围29 cm（位于-2SD~-3SD），前囟2.9 cm×2.9 cm，前囟平，颈短，双耳位低，全腭裂，张口困难、声音嘶哑，舌小，舌系带短，舌根后坠落，浓眉、拱形眉，塌鼻梁，人中长，上唇薄，小下颌，双手小，掌厚，呼吸急促，60次/min，吸凹征（+），心率135次/min，律齐，可闻及Ⅲ级杂音，腹平、软，肝肋下1 cm，脾无肿大，脐带未脱落，外生殖器无异常，四肢肌张力尚可，生理反射稍弱。辅助检查：血常规、粪便常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、免疫八项均正常，胸片提示新生儿肺炎，颅脑CT提示：两侧脑室前角水平高密度影，颅脑出血？心脏彩超：房间隔缺损、动脉导管未闭。治疗经过：经空混氧吸入，抗感染，预防出血，鼻饲喂养，静脉营养支持等对症治疗。于11月21日携带胃管治愈出院。

引用本文

冯琼琼,李守卫,尹晓光,等. NIPBL基因新变异（c.7201G > T）致德朗热综合征1例[J]. 中国基层医药,2025,32(03)：453-455.

DOI:10.3760/cma.j.cn341190-20240616-00747

PERMISSIONS

Request permissions for this article from CCC.

评价本文
*以上评分为匿名评价

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

患儿，女，27 d。2023年11月8日因“面色青紫1次”入住淮南市妇幼保健院新生儿科。个人史：G 1P 1，孕35 +6周，10月12日因“慢性高血压并发子痫前期？妊娠期糖尿病、胎儿宫内生长受限、房间隔缺损”行剖宫产出生，出生体质量2.0 kg（< -3SD），头围28.5 cm（位于-2SD~3SD），身长41 cm（位于-2SD~-3SD），Apgar评分9~10分，羊水清。出生后因“新生儿肺透明膜病、肺炎、早产儿、多发畸形（手、足、腭裂）”在安徽省妇幼保健院住院治疗，11月3日治愈出院。出院后在家自行予鼻饲喂养，一次30 mL左右。母孕史：孕19 +1周产检心脏彩超提示：胎儿右位主动脉弓、左位动脉导管、迷走左锁骨下动脉（U型血管环形成）。孕35 +3周心脏彩超提示：胎儿体质量小于同孕龄第3百分位数。入院时体检：体质量2.1 kg（位于-2SD~-3SD），身长41.5 cm（位于-2SD~-3SD），神清，反应一般，多毛，头围29 cm（位于-2SD~-3SD），前囟2.9 cm×2.9 cm，前囟平，颈短，双耳位低，全腭裂，张口困难、声音嘶哑，舌小，舌系带短，舌根后坠落，浓眉、拱形眉，塌鼻梁，人中长，上唇薄，小下颌，双手小，掌厚，呼吸急促，60次/min，吸凹征（+），心率135次/min，律齐，可闻及Ⅲ级杂音，腹平、软，肝肋下1 cm，脾无肿大，脐带未脱落，外生殖器无异常，四肢肌张力尚可，生理反射稍弱。辅助检查：血常规、粪便常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、免疫八项均正常，胸片提示新生儿肺炎，颅脑CT提示：两侧脑室前角水平高密度影，颅脑出血？心脏彩超：房间隔缺损、动脉导管未闭。治疗经过：经空混氧吸入，抗感染，预防出血，鼻饲喂养，静脉营养支持等对症治疗。于11月21日携带胃管治愈出院。
基因检测：经与近亲属沟通且同意后，签署知情同意书，采集患儿及父母静脉血2 mL，利用DNA建库试剂盒（华大扩增引物）ABclonal RK20211，提取3人（患儿及其父母）基因组DNA，行增强全外家系（含母子线粒体）-trio全外显子组测序检测。全外显子组测序采用IDT The xGen Exome Research Panel v2.0全外显子捕获芯片捕获并测序完成，结合致病突变数据库、正常人基因组数据库、已知四千种遗传病临床特征数据库等及基因数据分析算法，对数十万个基因变异进行分类分析，变异分类采用三要素分类体系以及ACMG（美国医学遗传学会和基因组学学会）基因变异分类体系。
通过全外显子组测序方法检测发现患儿5号染色体上NIPBL基因第42号外显子存在一个新生突变，关联疾病为：德朗热综合征1型；德朗热综合征（CdLS）（OMIM：122470）。7201号核苷酸由原来的G碱基突变为T碱基（c.7201G > T）的截断突变，该变异导致第2401号氨基酸甘氨酸提前终止翻译，后面有404个氨基酸未翻译（见 图1 ）。根据ACMG指南，变异为致病（Pathogenic）先证者杂合denovo突变，符合常染色体显性遗传疾病发病机制。该患儿临床表型有：小颌畸形，短颈、腭裂、房间隔缺损、胎儿宫内发育迟缓等，跟德朗热综合征相关临床表型匹配度较高，提示此例NIPBL基因变异（c.7201G > T）的危害性与患者表型存在相关性。根据CdLS首部诊断和管理国际共识声明 ［ 1 ］ ：本例患儿可诊断为德朗热综合征。运用Sanger测序对患儿父母进行该变异位点进行验证，结果证实了患儿NIPBL基因变异（c.7201G > T）为新发变异。
德朗热综合征患儿全外显子组测序结果
讨论
CdLS是一种常染色体显性或X连锁遗传性疾病，具有显著的遗传异质性，由发育基因调控缺陷引起的遗传综合征 ［ 2 ］ 。1849年荷兰解剖学家和病理学家Willem V第一个报告了CdLS的病例，随后1916年Winfried博士也对单个病例进行了描述。1933年荷兰医生Cornelia de Lange博士描述了三个不相关的病例，并以此命名 ［ 3 ］ 。国外报道，活产新生儿中发病率为1/10 000~1/30 000 ［ 4 ］ ，我国尚缺乏对CdLS发病率的统计。因CdLS发病率低，临床罕见报道，对于CdLS的诊断和治疗还存在认识上的不足，对该疾病的特点和表型分析的研究都较少，临床上易出现误诊或漏诊。
CdLS的临床特征包括明显的颅面部特征（小头畸形、弓形眉毛、浓眉、人中长、上唇薄、嘴角凹陷、上颚弓高/腭裂、耳朵位置低/后旋）和生长发育迟缓、智力发育落后、上肢异常、多毛、胃食管功能障碍等。这些特征在不同的患者中差异很大，从相对轻到严重不等 ［ 5 ］ 。上肢差异的严重程度可能不同，从小手、单掌纹和拇指斜指到各种形式的少指和或并指，最严重的表现是几乎完全没有上肢，部分患儿还可能出现肠道旋转不良、先天性膈疝、听力损失、近视、生殖器发育不良、孤独症和自残等行为 ［ 6 , 7 ］ 。CdLS的诊断主要是依据临床识别，对于具有CdLS典型面部特征，生长发育落后，肢体发育异常的患儿，通过已知的导致该疾病的基因的分子分析来证实 ［ 8 ］ 。CdLS国际共识提出，诊断应结合患者临床特征评分进行临床诊断，结合分子诊断标准进一步确诊 ［ 1 ］ 。本例患儿具有CdLS基本特征（连眉/浓眉2分、塌鼻梁2分、长人中2分、上唇薄2分），提示性的特征（全面发育迟缓1分、胎儿宫内发育迟缓1分、小手1分、多毛1分），CdLS 临床特征评分12（≥ 11）分，且包含4个基本特征，符合典型 CdLS诊断。
相关研究指出，CdLS发病与黏连蛋白的相关基因变异有关，其是部分染色体生物学的重要调控因子，包括了染色体结构、基因表达的调控和基因转录及其稳定性的维持等功能 ［ 9 ］ 。五个已知的基因（NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8和RAD21）变异被证实是CdLS的主要原因。杂合子或半合子变异的基因编码这五种蛋白质可导致CdLS的发生。超过60%CdLS存在NIPBL的基因致病性变异，与患有其他原因变异的患者相比，存在NIPBL变异的患者可能表现出更严重的“经典”临床特征和更多的认知功能受损。而其他基因的致病变异，如ANKRD11、EP300、AFF4、TAF1和BRD4，导致的CdLS，临床症状往往较轻，以轻度至中度表型为主 ［ 1 ］ 。NIPBL是一种316-kDa蛋白，它与内聚蛋白结合，位于5p13.2染色体上，长度超过190 kb，由47个外显子组成，编码两种deangin同种异构体；A和B分别由2804和2697个氨基酸组成 ［ 10 , 11 ］ 。到目前为止，人类基因突变数据库已经报道了CdLS患者中NIPBL基因的500多种不同变异，其中多为是错义、无义、移码或经典剪接变异 ［ 12 ］ 。大多数的错义变异较少出现严重的肢体缺陷。肢体缩小缺陷几乎只见于NIPBL突变的个体 ［ 6 ］ 。国际专家组认识到CdLS的表型变异性很大，所致临床表现存在一定差异。本例患儿为NIPBL基因第42号外显子存在一个新生突变，该变异导致第2401号氨基酸甘氨酸提前终止翻译，后面有404个氨基酸未翻译。临床表现以典型CdLS面容，发育迟缓，及肢体发育异常为主，并未出现先天性膈疝，少指（趾）畸形等严重畸形，可能与患者NIPBL基因变异c.7201G > T导致的截断变异为无义突变有关。
对于CdLS 的治疗仍缺乏有效的治疗方法，临床以对症治疗及康复治疗为主。喂养困难是常见的问题，由于腭裂、小下颌畸形导致CdLS患儿普遍存在喂养困难，早期可以选择鼻饲喂养，较为安全且易于操作，后期可行腭裂修补术及小下颌矫正术以改善喂养情况。对于生长发育迟缓患儿，应使用生长曲线进行体格评价，注意营养供给及康复治疗干预。CdLS 患儿应根据病情定期随访，随访项目根据患儿年龄、疾病严重程度及累及系统制定 ［ 13 ］ 。随访本例患儿在出院后至南京某医院行小下颌矫正术，术后经口喂养有所改善，随访至3个月龄发育评估较前好转，但仍落后于正常同龄儿。
综上所述，CdLS是一种罕见的遗传综合征，对于具有典型面部特征、生长发育落后、肢体异常的患儿容易被早期识别，但并不是所有的CdLS患儿都具有经典的表型，以及其表现可以有很大的差异，需要临床医生加强认识。产前诊断可以帮助早期识别 ［ 14 ］ ，对于有CdLS家族史的孕妇，或者虽没有家族病史，但B超检查结果提示有CdLS的特征（如面部畸形，肢体发育异常，宫内发育迟缓，心脏畸形等），可以对绒毛取样或羊膜穿刺进行产前分子测试，以实现优生优育。生后确诊的CdLS患儿，需要进行针对性的评估，以制定干预措施，并进行长期随访，以提高患儿的生存质量。
试读结束，您可以通过登录机构账户或个人账户后获取全文阅读权限。
参考文献
[1]
Kline AD , Moss JF , Selicorni A ,et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome:first international consensus statement[J]. Nat Rev Genet, 2018,19(10):649-666. DOI: 10.1038/s41576-018-0031-0 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[2]
Shi MZ , Liang YY , Xie BB ,et al. Case report:a novel heterozygous synonymous variant in deep exon region of NIPBL gene generating a non-canonical splice donor in a patient with Cornelia de Lange syndrome[J]. Front Genet, 2022,13:1056127. DOI: 10.3389/fgene.2022.1056127 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[3]
Oostra RJ , Baljet B , Hennekam RC . Brachmann-de Lange syndrome "av ant la lettre" [J]. Am J Med Genet, 1994,52(3):267-268. DOI: 10.1002/ajmg.1320520303 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[4]
Bottai D , Spreafico M , Pistocchi A ,et al. Modeling cornelia de Lange syndrome in vitro and in vivo reveals a role for cohesin complex in neuronal survival and differentiation[J]. Hum Mol Genet, 2019,28(1):64-73. DOI: 10.1093/hmg/ddy329 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[5]
Kaur M , Blair J , Devkota B ,et al. Genomic analyses in Cornelia de Lange syndrome and related diagnoses:novel candidate genes,genotype-phenotype correlations and common mechanisms[J]. Am J Med Genet A, 2023,191(8):2113-2131. DOI: 10.1002/ajmg.a.63247 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[6]
Mehta D , Vergano SAS , Deardorff M ,et al. Characterization of limb differences in children with Cornelia de Lange syndrome[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2016,172(2):155-162. DOI: 10.1002/ajmg.c.31498 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[7]
Panarotto M , Davidson IF , Litos G ,et al. Cornelia de Lange syndrome mutations in NIPBL can impair cohesin-mediated DNA loop extrusion[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022,119(18):e2201029119. DOI: 10.1073/pnas.2201029119 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[8]
De Falco A , De Brasi D , Della Monica M ,et al. A novel variant in RAD21 in Cornelia de Lange syndrome type 4:case report and bioinformatic analysis[J]. Genes, 2023,14(1):119. DOI: 10.3390/genes14010119 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[9]
Watrin E , Kaiser FJ , Wendt KS . Gene regulation and chromatin organization:relevance of cohesin mutations to human disease[J]. Curr Opin Genet Dev, 2016,37:59-66. DOI: 10.1016/j.gde.2015.12.004 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[10]
Tonkin ET , Smith M , Eichhorn P ,et al. A giant novel gene undergoing extensive alternative splicing is severed by a Cornelia de Lange-associated translocation breakpoint at 3q26.3[J]. Hum Genet, 2004,115(2):139-148. DOI: 10.1007/s00439-004-1134-6 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[11]
Davidson IF , Peters JM . Genome folding through loop extrusion by SMC complexes[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2021,22(7):445-464. DOI: 10.1038/s41580-021-00349-7 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[12]
Qiao FC , Zhang CP , Wang Y ,et al. Case report:prenatal whole-exome sequencing to identify a novel heterozygous synonymous variant in NIPBL i n a fetus with Cornelia de Lange syndrome [J]. Front Genet, 2021,9:628890. DOI: 10.3389/fgene.2021.628890 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[13]
Grazioli P , Parodi C , Mariani M ,et al. Lithium as a possible therapeutic strategy for Cornelia de Lange syndrome[J]. Cell death discovery, 2021,7(1):34. DOI: 10.1038/s41420-021-00414-2 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
[14]
Avagliano L , Bulfamante GP , Massa V . Cornelia de Lange syndrome:to diagnose or not to diagnose in utero?[J]. Birth Defects Res, 2017,109(10):771-777. DOI: 10.1002/bdr2.1045 .
返回引文位置Google Scholar
百度学术
万方数据
备注信息
A
冯琼琼，Email： mocdef.qabq352315789
B

冯琼琼：起草文章及修改；李守卫：文章校对及修改；尹晓光：母孕史及新生儿出生史信息采集；张媛媛：起草文章；王晓潇：起草文章；宋常捷：信息采集；刘雷：信息采集

C
冯琼琼, 李守卫, 尹晓光, 等. NIPBL基因新变异（c.7201G > T）致德朗热综合征1例[J]. 中国基层医药,2025,32(3):453-455. DOI:10.3760/cma.j.cn341190-20240616-00747.
D
所有作者声明不存在利益冲突
评论 （0条）
注册
登录
时间排序
暂无评论，发表第一条评论抢沙发
最新推荐
更多
阿伐替尼治疗异基因造血干细胞移植后分子生物学阳性的伴KIT突变CBF-AML的疗效及安全性
王娟 等
中华血液学杂志 2024,45(08)
TLS-ERG融合基因阳性急性髓系白血病9例并文献复习
韩梦媛 等
白血病·淋巴瘤 2022,31(10)
克隆性基因突变对接受强化巩固治疗的CBFβ-MYH11融合基因阳性急性髓系白血病预后的影响
王隽 等
中华血液学杂志 2020,41(10)
SET/CAN和DEK/CAN融合基因阳性急性髓系白血病一例并文献复习
石玉
白血病·淋巴瘤 2017,26(11)
MedAI助手（体验版）
文档即答
智问智答
机器翻译
回答内容由人工智能生成，我社无法保证其准确性和完整性，该生成内容不代表我们的态度或观点，仅供参考。
生成快照
文献快照

你好，我可以帮助您更好的了解本文，请向我提问您关注的问题。

0/2000

《中华医学会杂志社用户协议》 | 《隐私政策》

《SparkDesk 用户协议》 | 《SparkDesk 隐私政策》

网信算备340104764864601230055号 | 网信算备340104726288401230013号

技术支持：

历史对话
本文全部
还没有聊天记录
设置
模式
纯净模式沉浸模式
字号
小中大