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ENGLISH ABSTRACT
乳腺癌/新型冠状病毒感染患者中莫诺拉韦的潜在治疗靶点和机制：基于生物信息学和网络药理学分析
叶若雷
苏燕萍
华建伟
骆松梅
徐艳艳
作者及单位信息
·
DOI： 10.11655/zgywylc2025.06.009
Potential therapeutic targets and mechanisms of molnupiravir in breast cancer/COVID-19 patients: a bioinformatics and network pharmacology analysis
Ye Ruolei
Su Yanping
Hua Jianwei
Luo Songmei
Xu Yanyan
Authors Info & Affiliations
Ye Ruolei
Department of Pharmacy, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, Zhejiang 323000, Chi-na
Su Yanping
Department of Radiology, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, Zhejiang 323000, China
Zhejiang Key Laboratory of Imaging and Interventional Medicine, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, Zhejiang 323000, China
Hua Jianwei
Department of Pharmacy, 903rd Hospital of Joint Logistics Support Force, Hangzhou, Zhejiang 310000, China
Luo Songmei
Department of Pharmacy, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, Zhejiang 323000, Chi-na
Xu Yanyan
Department of Pharmacy, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui, Zhejiang 323000, Chi-na
·
DOI： 10.11655/zgywylc2025.06.009
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摘要

目的基于生物信息学分析和网络药理学探究莫诺拉韦在合并乳腺癌和新型冠状病毒感染（BRCA/COVID-19）患者中的治疗靶点和作用机制。

方法从美国癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库检索了乳腺浸润癌（BRCA）患者的RNA测序数据和临床信息，并从公共数据库获取相关的新型冠状病毒感染（COVID-19）靶点。利用单因素、多因素Cox回归分析构建BRCA/COVID-19患者的预后风险模型。通过多个指标的ROC曲线评估模型的可靠性和敏感度。根据中位风险评分将患者分为高、低风险组，分析其生存状态、分布和临床相关性。莫诺拉韦的靶点来自药物数据库，筛选出治疗BRCA/COVID-19的潜在靶基因集。生物信息学分析包括蛋白质-蛋白质相互作用网络分析（PPI）和基因本体（GO）/京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，探究中心基因和信号通路。分子对接技术分析莫诺拉韦与关键靶点基因之间的结合亲和力。

结果生物信息学方法确定BRCA/COVID-19患者筛选的潜在生物标志物。网络药理学方法揭示5个核心靶点（CDK1、EGFR、NCPAG、TOP2A和IL6）。富集分析表明，除了其抗病毒效果外，莫诺拉韦还影响细胞因子介导的信号通路、白细胞介素（IL）-17信号通路、Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路、免疫调节和炎症调控。分子对接显示了莫诺拉韦与核心靶点以及主要COVID-19蛋白酶之间的良好结合亲和力。

结论本研究揭示了BRCA/COVID-19患者的预后标志物和临床特征，确定了莫诺拉韦治疗的潜在药理靶点和作用机制，并为这一领域的基础研究提供宝贵的见解。

网络药理学;生物信息学;莫诺拉韦;新型冠状病毒感染;乳腺癌
ABSTRACT

ObjectiveTo explore the therapeutic targets and mechanisms of Molnupiravir in patients with combined breast cancer and COVID-19 (BRCA/COVID-19) using bioinformatics analysis and network pharmacology.

MethodsRNA sequencing data and clinical information of BRCA patients were retrieved from The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) database, and relevant COVID-19 targets were obtained from public databases. A prognostic risk model for BRCA/COVID-19 patients was constructed using single-factor and multi-factor Cox re-gression analysis. The reliability and sensitivity of the model were evaluated through ROC curve analysis of multi-ple indicators. Patients were stratified into high- and low-risk groups based on median risk scores, and their sur-vival status, distribution, and clinical relevance were analyzed. Potential target genes for treating BRCA/COVID-19 were identified from drug databases. Bioinformatics analysis included protein-protein interaction (PPI) network analysis and Gene Ontology (GO)/Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis to ex-plore central genes and signaling pathways. Molecular docking analysis was used to analyze the binding affinity between Molnupiravir and key target genes.

ResultsBioinformatics methods identified potential biomarkers screened for BRCA/COVID-19 patients. Network pharmacology methods revealed 5 core targets (CDK1, EGFR, NCAPG, TOP2A, and IL6). Enrichment analysis indicated that besides its antiviral effects, Molnupiravir also af-fects cytokine-mediated signaling pathways, the IL-17 signaling pathway, JAK-STAT signaling pathway, immune regulation, and inflammation control. Molecular docking showed good binding affinity between Molnupiravir and core targets as well as the main COVID-19 protease.

ConclusionThis study revealed prognostic markers and clinical characteristics of BRCA/COVID-19 patients, identified potential pharmacological targets and mechanisms of Molnupiravir treatment, and provided valuable insights for basic research in this field.

Network pharmacology;Bioinformatics analysis;Molnupiravir;COVID-19;Breast cancer
Xu Yanyan, Email: mocdef.6ab219902140yyx
引用本文

叶若雷,苏燕萍,华建伟,等. 乳腺癌/新型冠状病毒感染患者中莫诺拉韦的潜在治疗靶点和机制：基于生物信息学和网络药理学分析[J]. 中国药物与临床,2025,25(06)：387-397.

DOI:10.11655/zgywylc2025.06.009

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严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV2），类似结核病，正在与人类建立长期共生的关系 [ 1 ]。多项研究已确认癌症合并新型冠状病毒感染（COVID-19）的患者有着更差的预后以及更高的病死率 [ 2 , 3 ]。近些年，得益于乳腺癌的治疗方案不断优化，使其病死率低于肺癌和结直肠癌 [ 4 , 5 ]。然而，COVID-19的感染可能会影响其治疗效果 [ 6 ]。对于与COVID-19抗争的乳腺浸润癌（breast invasive carcinoma，BRCA）患者，迫切需要一种有效、安全的治疗药物。
莫诺拉韦是β-D-N4-羟基胞苷（beta-D-N4-hydroxycytidine，EIDD-1931）的活性前药，是一种口服核苷类似物，具有广谱抗病毒活性 [ 7 ]。它在体内转化为EIDD-1931，再通过宿主激酶代谢为EIDD-1931-5'-三磷酸盐。EIDD-1931-5'-三磷酸盐在功能上模拟病毒RNA依赖的RNA聚合酶，通过与病毒RNA竞争，导致病毒基因组的致命突变 [ 8 , 9 ]。许多临床研究证实了给予COVID-19患者莫诺拉韦后，其住院率和病死率的降低 [ 10 , 11 ]。然而，这些临床试验均未将癌症患者纳入其中，使得在患癌群体中，莫诺拉韦的临床有效性产生不确定性。因此，探究莫诺拉韦在治疗BRCA/COVID-19患者中的药理靶点和作用机制是非常必要的。
本研究通过生物信息学分析和网络药理学方法，探讨莫诺拉韦在BRCA/COVID-19患者中的潜在治疗靶点及其作用机制。我们从美国癌症基因组图谱计划（the cancer genome atlas program，TCGA）数据库中获取了BRCA患者的RNA测序数据和临床信息；OMIM数据库、Therapeutic Target数据库、美国国家生物技术信息中心（national center for biotechnology information，NCBI）数据库和Gene Cards数据库用于筛选COVID-19相关靶点；而莫诺拉韦的潜在靶点则来源于Swiss Target Prediction、Target Net、BATMAN-TCM、Drug bank和Pharm Mapper数据库。所有数据库均为公开可访问，提供广泛的生物医学信息，为本研究的分析提供坚实的数据基础。通过综合这些数据，本研究识别BRCA/COVID-19相关的核心基因，并揭示莫诺拉韦可能的治疗机制。
1　对象与方法
1.1　BRCA/COVID-19中的差异表达基因
从TCGA数据库（https：//portal.gdc.cancer.gov/）获取BRCA患者的RNA测序数据，并对数据进行标准化处理。利用R语言中的"Limma-voom""edgeR"和"DESeq2"包（FDR<0.05，|logFC|>1）确定与BRCA相关的差异表达基因（differential gene expression，DEGs）。确定共有的基因作为最终的差异基因集，并使用"ggplot2"包生成火山图。此外，从OMIM数据库（https：//omim.org/），Therapeutic Target数据库（https：//db.idrblab.net/ttd/），NCBI数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）和GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）中鉴别COVID-19的疾病靶点。最后，筛选出BRCA/COVID-19相关的基因。
1.2　BRCA/COVID-19相关基因的临床分析
为了确定与BCRA/COVID-19临床预后相关的基因，从TCGA数据库获取BCRA患者的临床数据。使用"tidyverse"包合并BRCA/COVID-19患者的RNA测序数据以及临床数据。随后，利用"survival"包进行Kaplan-Meier生存分析和单因素Cox回归分析。根据预先设定的标准（K-M P<0.05，Cox P<0.05）筛选，多因素Cox回归分析筛选核心预后基因，并建立风险-预后模型。根据中位风险评分将患者分为高风险组和低风险组，对预后模型进行总体生存分析并可视化结果。提取核心预后基因相关的表达数据与临床数据，包括生存状态、生存时间、年龄、分期、TNM分期、风险评分等，进行独立的单因素和多因素预后分析，探索临床因素对预后的影响。最后，分析核心预后基因的表达水平与临床因素之间的相关性 [ 12 ]。
1.3　莫诺拉韦治疗BRCA/COVID-19的潜在靶点
从公开可用的在线数据库中获取莫诺拉韦的潜在治疗靶点，包括Swiss Target Prediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/），TargetNet（http：//targetnet.scbdd.com/），BATMAN-TCM（http：//bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php），Drugbank（https：//go.drugbank.com/）和PharmMapper（https：//lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html）。经UniProt数据库，对潜在治疗靶点进行数据清洗，包括使用来自Swiss-Prot的先前审查过的数据和设置"Homo sapiens"。基于BRCA/COVID-19基因集，确定莫诺拉韦与BRCA/COVID-19相关的潜在药理靶点。
1.4　富集分析
采用R 4.2.2版本及相关R包进行基因本体富集分析（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书富集分析（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG） [ 13 ]。 P=0.05， Q=0.05，绘制气泡图和柱状图。
1.5　蛋白质-蛋白质相互作用网络分析（PPI）网络构建
利用STRING 11.5构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction networks，PPI），选择"Homo sapiens"作为物种。利用Cytoscape 3.9.1软件的模块网络功能可视化PPI结果。使用MCODE、CytoHubba插件识别核心网络和中心基因。利用MCODE确定PPI网络中的关键聚类模块（度值=2，K核心度=2，节点分数=0.2） [ 14 ]。利用CytoHubba插件计算每个基因的相关指标（度值、介数中心性、邻域组件中心性、紧密中心性） [ 12 ]。综合分析计算结果，确定莫诺拉韦治疗BRCA/COVID-19的核心基因。
1.6　分子对接
选择PPI网络中的前五的核心基因进行分子对接。从PubChem数据库下载莫诺拉韦的二维结构，并在Chem3D软件中使用MM2力场进行优化。从蛋白质结构数据库（PDB）下载与COVID-19相关的蛋白质结构，以及核心基因的蛋白质结构 [ 15 ]。使用分子可视化系统PyMOL删除所有水分子和蛋白质晶体结构中的原始配体，并使用GetBox插件计算配体对接的最佳盒子大小。接受体蛋白和配体通过Autodock工具处理以添加氢，并转换为PDBQT文件。随后，使用Autodock Vina将莫诺拉韦对接到核心靶点，并使用PyMOL和Ligplot+可视化对接结果 [ 16 , 17 ]。
2　结果
2.1　乳腺癌/COVID-19相关基因的鉴定
首先，从TCGA数据库中确定了3 524个乳腺癌差异表达基因（ 图1a ）。从OMIM、GeneCards和NCBI数据库收集了6 595个与COVID-19疾病相关的基因。通过Venny2.1比较2个基因集，得到763个乳腺癌/COVID-19交集基因（ 图1b ），其中431个基因上调，332个基因下调（ 图1c ）。
BRCA/COVID-19的交集基因

注：BRCA，乳腺浸润癌；COVID-19，新型冠状病毒感染；a.BRCA交集基因的韦恩图；b.BRCA/COVID-19交集基因的韦恩图；c.差异表达基因的火山图。

2.2　BRCA/COVID-19的临床相关性分析
为了探究BRCA/COVID-19相关基因与其临床特征的关系，本研究采用K-M生存分析和单因素Cox分析，从763个差异基因中筛选出14个预后基因（ 图2a ， 表1 ）。经多因素Cox回归分析确定7个与预后相关的基因（ 表2 ）。根据中位风险评分，将TCGA-BRCA的临床队列分为高风险组和低风险组。K-M生存曲线显示高风险组和低风险组之间的存活，差异有统计学意义，高风险组的存活率较低（ 图2b ）。风险图分布和生存状况显示，高风险评分的患者存活时间短于低风险评分的患者（ 图2c~d ）。1、3和5年的ROC曲线显示风险评分具有很高的预测价值。其中，风险评分的 AUC值分别为0.722、0.796和0.732（ 图2e ）。对预后基因进行了独立生存分析，发现风险评分、年龄和分期是BRCA/COVID-19患者预后的独立影响因素（ 图3 ）。此外，预后基因表达量与临床指标相关性分析发现，乳腺癌分期Ⅲ~Ⅳ期与Ⅰ~Ⅱ期相比，COMTD1、ATP6AP1、MRPL13和SDC1基因的表达水平增加。其中，COMTD1、SDC1和ATP6AP1与淋巴结转移和淋巴结区域扩散持续相关。老年患者的COMTD1、ATP6AP1和EPB41L4B水平比年轻患者更高。
基因 K-M P值 HR值（95% CI） Cox P值
SDC1 0.002 19 1.15（1.03，1.30） 0.000 77
ATP6AP1 0.023 509 1.25（1.11，1.45） 0.028 892
MRPL13 0.005 502 1.28（1.09，1.57） 9.52×10 -5
ANO6 0.015 546 1.35（1.13，1.38） 0.005 14
SLC35A2 0.001 036 1.15（1.04，1.19） 0.000 579
LIMCH1 0.008 73 1.15（1.11，1.20） 0.000 195
DCAF13 0.025 678 1.05（1.00，1.12） 0.002 106
COMTD1 0.024 968 1.31（1.04，1.37） 0.001 326
C2CD2 0.005 922 1.14（1.05，1.23） 0.044 919
PHLDB2 0.039 036 1.26（1.12，1.40） 0.025 387
PAX7 0.011 96 1.18（1.10，1.21） 0.000 691
EPB41L4B 0.005 672 1.29（1.12，1.44） 4.35×10 -5
CENPI 0.033 095 1.03（1.00，1.06） 0.030 022
IL27 0.024 297 1.24（1.02，1.50） 0.029
K-M生存分析以及单因素Cox回归分析
基因 回归系数 HR值（95% CI） Z值 P值
ANO6 0.289 59 1.34（1.02，1.76） 2.069 0.038
ATP6AP1 0.242 26 1.27（0.97，1.67） 1.755 0.079
COMTD1 0.257 62 1.29（1.06，1.58） 2.49 0.012
EPB41L4B 0.239 38 1.27（1.04，1.55） 2.369 0.017
MRPL13 0.337 02 1.40（1.12，1.75） 2.95 0.003
PAX7 0.132 58 1.14（1.01，1.29） 2.182 0.029
SDC1 0.120 72 1.13（0.97，1.32） 1.532 0.125
多因素Cox回归分析
BRCA/COVID-19相关基因的预后价值

注：BRCA，乳腺浸润癌；COVID-19，新型冠状病毒感染；a.单因素Cox分析森林图；b.高、低风险组患者OS的K-M曲线；c.BRCA患者高低风险分布图；d.BRCA患者风险评分生存图；e.1年、3年、5年内风险评分和临床特征的ROC曲线。

预后基因的独立生存分析

注：a.单因素Cox分析；b.多因素Cox分析。

2.3　鉴定莫诺拉韦/BRCA/COVID-19靶点和功能富集分析
从药物靶标数据库检索15 288个莫诺拉韦的药物靶标，利用UniProt数据库进行生物学校正并去除重复基因。发现药物靶标基因与BRCA/COVID-19相关基因之间有618个共同基因（ 图4a ）。为探究莫诺拉韦的生物学过程，经GO功能富集分析发现，莫诺拉韦参与细胞因子介导的信号通路、对脂多糖的应答、对外部刺激的负调控、对细菌起源分子的应答、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联的调控、激酶和蛋白激酶的活性增加、病毒生命周期以及对伤口愈合的调控（ 图4b ）。此外，KEGG通路富集分析显示总共29条KEGG通路，如细胞因子-细胞因子受体相互作用、白细胞介素（IL）-17信号通路、Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路、补体和凝血级联、病毒蛋白与细胞因子及细胞因子受体相互作用、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路、类风湿关节炎、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路、COVID-19、麻疹、流感A型、脂质和动脉粥样硬化、MAPK信号通路、轴突引导以及TNF信号通路（ P<0.05）（ 图4c ）。
GO/KEGG富集分析

注：GO，基因本体富集分析；KEGG，京都基因与基因组百科全书富集分析。a.交叉基因的韦恩图；b.GO富集分析；c.KEGG富集分析。

2.4　莫诺拉韦/BRCA/COVID-19的PPI网络分析
利用STRING数据库进行PPI网络分析，得到一个包含620个节点和1 471条边的蛋白质互作网络（最小互作得分=0.7），代表蛋白质-蛋白质相互作用（ 图5a ）。为了识别核心网络和中心基因，本研究使用了2个Cytoscape插件，即CytoHubba和MCODE。MCODE鉴定出3个得分≥5的核心模块（ 图5b~d ）。这些核心模块的得分分别为22.83、9.78和6.23。此外，CytoHubba用于计算PPI网络的度值、介数中心性、邻域组件中心性、紧密中心性。综合筛选出5个中心基因（CDK1、EGFR、NCPAG、TOP2A和IL6），用于分子对接研究（ 图5e ， 表3 ），并绘制药物-疾病-机制网络图（ 图6 ）。
基因 度值 介数中心性 邻域组件中心性 紧密中心性 核心网络
EGFR 49 34 552 44 189.383 3 /
IL6 46 14 926 44 176.416 7 /
CDK1 42 18 901 40 163.516 7 MCODE Cluster1
TOP2A 37 5 711 37 151.9 MCODE Cluster1
NCAPG 35 761 35 139.442 9 MCODE Cluster1
PPI网络中的前5的中心基因

注：PPI，蛋白质-蛋白质相互作用网络分析。

莫诺拉韦/BRCA/COVID-19的PPI网络分析

注：PPI，蛋白质-蛋白质相互作用网络分析；BRCA，乳腺浸润癌；COVID-19，新型冠状病毒感染；a.PPI网络图；b~d.基于MCODE插件进行聚类的PPI网络；e.基于cytoHubba和MCODE插件综合分析结果筛选出的5个中心基因。

莫诺拉韦/BRCA/COVID-19的药物-疾病-机制网络图

注：BRCA，乳腺浸润癌；COVID-19，新型冠状病毒感染。

2.5　分子对接
从PDB数据库获取COVID-19蛋白酶（编号：5R84）的蛋白质结构，并用于与莫诺拉韦进行分子对接分析，网格盒参数设定为中心坐标（ x， y， z）（9.8，-0.3，20.8）和盒子大小（ x， y， z）（18.3，12.9，16.5），分别表示中心和尺寸。莫诺拉韦与5R84的分子对接结果如 图7a 所示。莫诺拉韦与HIS-41（3.87A）形成疏水相互作用，并与GLU-166（2.90A，2.91A）、TYR-54（2.97A）和ASN-142（3.09A）分别形成2个和1个氢键。此外，为了研究莫诺拉韦与5个中心基因之间的相互作用，使用AutoDock Vina进行分子对接（ 图7 ）。
分子对接图三维和二维结构

注：BRCA，乳腺浸润癌；COVID-19，新型冠状病毒感染。a.莫诺拉韦与COVID-19宿主蛋白5r84对接；b~f.莫诺拉韦与BRCA/COVID-19核心靶点对接。

CDK1（PDB编号：6GU2）的分子对接结果如 图7b 所示，莫诺拉韦分别与VAL-64（3.64A）、PHE-80（3.67A）和LEU-164（3.79A）形成疏水相互作用，并与LYS-33（3.32A）、GLU-81（2.88A）、LEU-83（3.06A）、ASP-86（2.96A）、ASN-133（3.22A）和GLN-132（2.9A）分别形成氢键。与ASP-146分别形成2个氢键（3.17A，3.05A）。
NCAPG（PDB编号：6IGX）的分子对接结果如 图7c 所示，莫诺拉韦分别与ASN-123（3.16A）、GLN-170（3.02A）和SER-201（3.26A）形成氢键，并与SER-167（2.76A，2.80A）分别形成2个氢键。
EGFR（PDB编号：1M17）的分子对接结果如 图7d 所示，莫诺拉韦分别与THR-830（3.05A）、GLU-738（3.28A）和THR-766（2.77A）形成氢键，并与GLN-767（2.95A，3.25A）和MET-769（2.96A，3.00A）分别形成2个氢键。
IL6（PDB编号：4CNI）的分子对接结果如 图7e 所示，莫诺拉韦分别与GLU-101（2.84A）、SER-102（2.78A）、PHE-33（3.08A）和ASP-31（2.84A）形成氢键，并与TYR-103（3.35A，3.21A，2.95A）分别形成3个氢键。还与PHE-33（3.77A）形成π-π堆积。
TOP2A（PDB编号：4R1F）的分子对接结果如 图7f 所示，莫诺拉韦分别与LYS-378（3.00A，3.11A）、ASN-91（2.99A，2.98A）和GLY-164（2.94A，3.03A）形成2个氢键，并与GLY-160（3.00A）、ASN-150（3.13A）、ASN-163（3.11A）和SER-148（2.66A）分别形成一个氢键。
如 表4 所示，莫诺拉韦与所有6个核心靶点都形成了有利的结合。值得注意的是，TOP2A表现出最低的平均结合亲和力（-8.3 kCal/mol），表明其对该药物具有很高的亲和力。
靶点 PDB编号 中心坐标（ x， y， z） 亲和力/（kCal/mol）
COVID-19 5R84 9.8，-0.3，20.8 -6.1
EGFR 1M17 21.7，0.3，52.1 -6.8
IL-6 4CNI 68.8，-50，-5.9 -6.4
CDK1 6GU2 328.6，213.9，192.3 -6.7
TOP2A 4R1F 49.1，-2.6，82.2 -8.3
NCAPG 6IGX 356.7，37.4，433.4 -5.6
莫诺拉韦与6个核心靶点的对接结果
3　讨论
莫诺拉韦在BRCA/COVID-19患者中的治疗靶点和机制构成一个未被探索的研究领域 [ 18 , 19 ]。在本研究基于TCGA-BRCA队列的RNA-seq和临床数据，经Cox回归分析以及生存分析，筛选了7个与患者生存密切相关的预后基因。值得注意的是，有研究证明ANO6的过表达在各种癌症中都发挥着关键作用 [ 20 ]，并能通过介导细胞表面磷脂酰丝氨酸的暴露在SARS-CoV-2感染中发挥着关键作用。选择性ANO6抑制剂已显示出对COVID-19的有效性，这些凸显其对COVID/BRCA患者预后的潜在重要性 [ 21 ]。此外，SARS-CoV-2非结构蛋白6可通过靶向ATP6AP1诱导自噬，导致NLRP3活化 [ 22 ]，并且能在免疫抑制和铁代谢中发挥作用，与BRCA进展密切相关 [ 23 ]，这进一步将其与BRCA/COVID-19进展联系起来。Walker等 [ 24 ]发现EPB41L4B的过表达与各种癌症中的不良预后有关，通过释放成对蛋白质刺激乳腺上皮细胞的增殖，但EPB41L4B与COVID-19之间的相关性尚未探讨。近些年，MRPL13和SDC1，作为新兴的癌症靶点，也展现出巨大的潜力 [ 25 , 26 ]。因此，它们可作为潜在的生物标志物，可用于不同疾病阶段BRCA/COVID-19患者的筛选和分类。
此外，本研究还探讨了莫诺拉韦的作用机制，揭示了潜在的治疗靶点。值得注意的是，GO/KEGG富集分析显示这些靶点基因主要富集在细胞因子介导的信号通路、IL-17信号通路和JAK-STAT信号通路上，从而强调其调节免疫反应和缓解BRCA/COVID-19患者炎症的潜力。细胞因子介导的信号通路被认为是调节免疫和炎症反应的重要通道，先前的研究证明细胞因子诱导的神经炎症作为SARS-CoV-2相关脑炎的驱动因素，可能影响疾病进展和治疗结果 [ 27 , 28 ]。IL-17信号通路被广泛认为参与炎症和免疫调节的途径，与乳腺癌和COVID-19都相关 [ 29 ]。它在促进肿瘤生长和转移方面与BRCA的相关性与我们的发现一致 [ 30 ]。COVID-19中IL-17水平的升高，特别是在重症病例中，与炎症和临床严重性增加相关。莫诺拉韦可能通过干预IL-17信号通路调节炎症反应，从而减轻疾病进程有关 [ 31 ]。研究证明JAK-STAT信号通路的异常活化，常与严重症状和炎症相关。并且JAK-STAT信号通路已成为COVID-19的一个可行治疗靶点，JAK-STAT信号通路相关的抑制剂也显示出减轻炎症和减轻严重性的潜力 [ 32 , 33 ]。在乳腺癌中，特别是在三阴性乳腺癌中，JAK2/STAT3信号通路也发挥着关键作用，可抑制癌细胞增殖并诱导凋亡 [ 34 ]。本研究中，JAK-STAT信号通路的富集同样提示了莫诺拉韦可能通过影响免疫细胞活性来调节BRCA/COVID-19患者的免疫反应，凸显其治疗潜力。
通过网络药理学方法，本研究确定5个中心基因，分子对接揭示莫诺拉韦与关键蛋白的显着结合亲和力，特别是与TOP2A的结合能量最低（-8.3 kCal/mol）。TOP2A在乳腺癌中的上调、与肿瘤进展和预后的关联，以及其在宿主细胞内与COVID-19的潜在相互作用，都突显了其在BRCA/COVID-19中的重要性 [ 35 , 36 ]。表皮生长因子受体（EGFR）是各种癌症中常见的治疗靶点，包括乳腺癌，尤为重要。SARS-CoV-2诱导EGFR在肺细胞中的上调激活了核因子（NF）-κB信号通路，引发炎症反应，加剧了肺部疾病，并可能导致纤维化。因此，阻断EGFR成为治疗COVID-19的一种新颖策略，可能有益于BR-CA/COVID-19患者 [ 37 ]。总的来说，网络药理学研究结果强调莫诺拉韦在治疗BRCA/COVID-19患者中的潜在效用，可能通过调节CDK1、EGFR、NCAPG、TOP2A和IL6发挥作用，为治疗干预提供了新途径。
本研究确定了BRCA/COVID-19患者潜在预后生物标志物，并阐明莫诺拉韦在治疗这一疾病中的机制和核心靶点。这一开拓性探索为后续药物开发和治疗策略制定提供了宝贵的见解。然而，本研究同样存在局限性：①研究结果是基于大型数据库筛选和分析的，数据的准确性和及时性需要验证。②尽管莫诺拉韦已获得世界卫生组织对COVID-19治疗的认可，但其在乳腺癌患者中的具体机制和靶点仍未得到确认。因此，笔者将根据本研究的发现进行进一步的试验验证。
总之，本研究为BRCA/COVID-19患者提供了新的预测靶点和潜在的治疗途径。基于生物信息学分析，确定与预后相关的治疗靶点，网络药理学揭示了莫诺拉韦在治疗BRCA/COVID-19中的潜在机制。分子对接进一步确认莫诺拉韦治疗靶点结合的可能性，为后续机制研究和临床试验提供了有价值的参考。因此，在未来研究中，将致力于进一步的试验验证，以阐明本研究预测的靶点和调控途径。
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备注信息
A
徐艳艳，Email： mocdef.6ab219902140yyx
B

叶若雷、徐艳艳：实验研究设计；苏燕萍：参与文章撰写；华建伟：采集处理数据；骆松梅：对文章的知识性内容作批评性审阅

C
所有作者均声明不存在利益冲突
D
浙江省医药卫生科技计划项目 (2023KY418)
丽水市自筹类公益性技术应用研究项目 (2023SJZC092)
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