临床诊疗指南
儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会
中华医学会小儿外科学分会肿瘤外科学组
作者及单位信息
·
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.01.002
11989
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摘要

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统,是儿童期最常见的颅外实体瘤,美国NCI调查结果显示神经母细胞瘤的发病率1975年至2009年为10.54/1 000 000(15岁以下的儿童) [ 1 ] 。神经母细胞瘤是异质性非常强的肿瘤,一些肿瘤可不经治疗自发消退,但大部分肿瘤发病隐匿,诊断时已出现全身转移并快速进展以致最终致命。国际上经过30余年的多中心协作使得神经母细胞的5年生存率从1974年至1989年的46%上升到1999年至2004年的71% [ 2 ] ,相对于国际先进水平,我国神经母细胞瘤的诊断、治疗还存在差距,中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会、中华医学会小儿外科专业委员会肿瘤学组为规范我国儿童神经母细胞瘤的诊断和治疗,改善预后,对儿童神经母细胞瘤提出诊疗建议,供从事儿童肿瘤的医师参考。

引用本文

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,中华医学会小儿外科学分会肿瘤外科学组. 儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识[J]. 中华小儿外科杂志,2015,36(1):3-7.

DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.01.002

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神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统,是儿童期最常见的颅外实体瘤,美国NCI调查结果显示神经母细胞瘤的发病率1975年至2009年为10.54/1 000 000(15岁以下的儿童) [ 1 ]。神经母细胞瘤是异质性非常强的肿瘤,一些肿瘤可不经治疗自发消退,但大部分肿瘤发病隐匿,诊断时已出现全身转移并快速进展以致最终致命。国际上经过30余年的多中心协作使得神经母细胞的5年生存率从1974年至1989年的46%上升到1999年至2004年的71% [ 2 ],相对于国际先进水平,我国神经母细胞瘤的诊断、治疗还存在差距,中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会、中华医学会小儿外科专业委员会肿瘤学组为规范我国儿童神经母细胞瘤的诊断和治疗,改善预后,对儿童神经母细胞瘤提出诊疗建议,供从事儿童肿瘤的医师参考。
一、适应证
1.未治NB,<18岁;
2.治疗前必须明确诊断及分期;
3.无严重脏器功能不全。
二、治疗前检查
1.确诊检查
(1)病理检查:肿块切除,切开活检或穿刺活检;
(2)骨髓涂片或活检、基于GD2免疫细胞学检测;
(3)24 h尿VMA或HVA定量(必要时留置导尿);
(4)影像学依据;
(5)血NSE。
2.分期检查
(1)胸部CT增强;
(2)腹部及盆腔增强CT,B型超声;
(3)眼球B型超声(选择性);
(4)ECT全身骨扫描;
(5)髂后骨髓涂片+MD检测;
(6)MRI;
(7)PET-CT(选择性)。
3.基因分子检测
(1)N-MYC扩增倍数;
(2)DNA倍性;
(3)1p缺失(选择性);
(4)11q缺失(选择性)。
4.各脏器功能检查
(1)全血象;
(2)肝肾功能,电解质;
(3)血清LDH;
(4)EEG,EKG;
(5)流病检测;
(6)听力检查。
三、基于上述检查可以获得
1.明确的组织学或细胞学诊断;
2.基于影像学定义的危险因子;
3.肿瘤分期及危险度分组。
具体诊断标准如下:
1.确诊标准(以下两项之一) [ 3 ]
(1)肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断(下列检查可有可无:免疫组织化学染色、电镜检查、血清NSE或尿中儿茶酚胺代谢产物升高);
(2)骨髓抽吸涂片和活检发现特征性神经母细胞(小圆细胞,呈巢状或菊花团状排列;抗GD2抗体染色阳性),并且伴有血清NSE或尿中儿茶酚胺代谢产物升高。
2.国际神经母细胞瘤病理学分类(INPC) [ 4 , 5 ] 形态学分类
(1)神经母细胞瘤(Schwannian间质贫乏):未分化的;弱分化的;分化中的。
(2)节细胞神经母细胞瘤,混合型(Schwannian间质丰富)。
(3)节细胞神经瘤(Schwannian间质优势):成熟中;成熟型。
(4)节细胞神经母细胞瘤,结节型(混合型,Schwannian间质丰富/优势和贫乏)。
预后分类
(1)预后良好型:<1.5岁,弱分化或分化中的神经母细胞瘤,并且MKI为低度或中度;1.5~5岁,分化中的神经母细胞瘤,并且MKI为低度;节细胞神经母细胞瘤,混合型(Schwannian间质丰富);节细胞神经瘤(Schwannian间质优势)。
(2)预后不良型:<1.5岁,未分化的或高度MKI神经母细胞瘤;1.5~5岁,未分化或弱分化神经母细胞瘤,或中度或高度MKI神经母细胞瘤;≥5岁的各种亚型神经母细胞瘤;节细胞神经母细胞瘤,结节型(混合型,Schwannian间质丰富/优势和贫乏)。
MKI分为三级:低度(<100/5 000);中度(100~200/5 000);高度(>200/5 000)。
3.基于影像学定义的危险因子(IDRFs) [ 6 , 7 ]
(1)单侧病变,延伸到两个间室:颈部-胸腔;胸腔-腹腔;腹腔-盆腔。
(2)颈部:肿瘤包绕颈动脉,和/或椎动脉,和/或颈内静脉;肿瘤延伸到颅底;肿瘤压迫气管。
(3)颈胸连接处:肿瘤包绕臂丛神经根;肿瘤包绕锁骨下血管,和/或椎动脉,和/或颈动脉;肿瘤压迫气管。
(4)胸部:肿瘤包绕胸主动脉和/或主要分支;肿瘤压迫气管和/或主支气管;低位后纵隔肿瘤,侵犯到T9和T12之间肋椎连接处(因为此处易损伤Adamkiewicz动脉)。
(5)胸腹连接处:肿瘤包绕主动脉和/或腔静脉。
(6)腹部和盆腔:肿瘤侵犯肝门和/或肝十二指肠韧带;肿瘤在肠系膜根部包绕肠系膜上动脉分支;肿瘤包绕腹腔干和/或肠系膜上动脉的起始部;肿瘤侵犯一侧或双侧肾蒂;肿瘤包绕腹主动脉和/或下腔静脉;肿瘤包绕髂血管;盆腔肿瘤越过坐骨切迹。
(7)椎管内延伸:轴向平面超过1/3的椎管被肿瘤侵入,和/或环脊髓软脑膜间隙消失,和/或脊髓信号异常。
(8)临近器官/组织受累:包括心包、横膈、肾脏、肝脏、胰-十二指肠和肠系膜。
注:下列情况应当记录,但不作为IDRFs:多发原发灶;胸水,伴有/无恶性细胞;腹水,伴有/无恶性细胞。需要的影像学技术包含:CT和/或MRI;I-123 MIBG;Tc-99m MDP骨扫描。
4.INSS分期 [ 8 ]
1:局限性肿瘤,肉眼完全切除,伴有/无镜下残留,同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阴性(与原发肿瘤融合粘连并一并切除的淋巴结可以是阳性的)。2A:局限性病变,肉眼不完全切除,同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阴性。
2B:局限性病变,肉眼完全或不完全切除,同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阳性,对侧肿大的淋巴结镜下阴性。
3:无法切除的单侧肿瘤越过中线,区域性淋巴结阴性/阳性;单侧肿瘤未超越中线,对侧肿大淋巴结阳性;中线部位肿瘤,通过肿瘤直接侵犯(无法切除)或淋巴结转移方式向两侧延伸。
4:任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和/或其他器官(除外4S期)播散。
4S:原发肿瘤为局限病变(I、IIA或IIB期),并仅限于皮肤、肝和/或骨髓转移(限于年龄<1岁的婴儿),骨髓微量受累即骨髓穿刺或活检显示神经母细胞占所有有核细胞的比例<10%;如果行MIBG扫描,骨髓必须是阴性的)。
注:中线为脊柱,越过中线是指侵犯到或越过脊柱的对侧缘。若存在多发原发病变,按照受累范围最广的病变进行分期。
5.危险度分组(COG) [ 9 , 10 , 11 ]
低危:①所有1期;②<1岁所有2期;③>1岁MYCN未扩增2期;④>1岁,MYCN虽扩增但INPC为预后良好型2期;⑤MYCN未扩增,INPC为预后良好型且DNA为多倍体4S期。
中危:①<1岁,MYCN未扩增3期;②>1岁,MYCN未扩增且INPC为预后良好型3期;③<1岁半,MYCN未扩增4期;④MYCN未扩增,DNA为二倍体4S期;⑤MYCN未扩增且INPC为预后良好型4S期。
高危:①>1岁,MYCN扩增INPC为预后不良型2期;②<1岁,MYCN扩增3期;③>1岁,MYCN未扩增但INPC为预后不良型3期;④>1岁,MYCN扩增3期;⑤<1岁,MYCN扩增4期;⑥>1岁半的所有4期;⑦MYCN扩增的4S期。
四、治疗计划 [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]
1.低危:
存在影像学定义的危险因子或具有症状(脊髓压迫、肝肿大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、严重凝血异常等)的先行化疗治疗。
治疗选择:①手术+化疗(化疗至VGPR后4个疗程,一般4~6疗程,总疗程不超过8个疗程):MYCN扩增的1、2期;大于18个月2B期;INPC为预后不良且DNA为二倍体的2B期;具有临床症状的4s期;②其他情况:手术、术后密切随访(每个月1次)。
2.中危:
化疗前或化疗中(约4疗程左右)择期手术,术后化疗至VGPR后4个疗程,总疗程不超过8个疗程,必要时行二次手术。维持治疗:13-cis-RA160 mg/m 2,14 d/月,共6个月。
3.高危:
先化疗(约4疗程左右)后择期手术。术后化疗至VGPR后4个疗程,总疗程不超过8个疗程,常规化疗结束后自体干细胞移植和瘤床放疗(推荐行序贯自体干细胞移植,瘤床放疗在两次自体干细胞移植之间进行)。停化疗后13-cis-RA160mg/m 2,14 d/月,共6个月。(若不具备干细胞移植条件可继续进行化疗至12个疗程)
五、手术原则 [ 6 , 7 , 16 , 17 , 18 ]
1.手术时机
如果存在IDRFs中的一项或多项应推迟手术,通过化疗降低手术并发症的危险性后再手术治疗。
2.手术范围
(1)切检:
若初诊患儿无法明确病理诊断,或者穿刺活检获得的组织无法满足基因分子生物学分析,可考虑对原发灶或转移灶进行手术切检。
(2)部分切除或完全切除:
在保证安全的前提下切除原发灶及区域内转移淋巴结,如果手术带来的并发症不可以接受,则行部分切除,残留部分通过放化疗继续治疗。如果通过化疗使转移灶局限,可行手术切除转移灶,比如肝或肺孤立病灶,颈部转移灶可行广泛淋巴结清扫术。
六、放疗适应证 [ 9 , 10 , 12 , 13 , 14 , 15 ]
(1)所有高危组患儿均需接受原发部位、持续存在的转移灶的放疗。
(2)低-中危组出现脊髓压迫症状、呼吸窘迫综合征者化疗反应不够迅速可考虑放疗。
(3)中危组病灶进展的。
七、疗效评估标准 [ 8 ]
1.完全缓解(complete response,CR):
所有原发灶和转移灶消失,儿茶酚胺及代谢产物恢复到正常水平。
2.非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR):
原发灶体积减少90%~99%,所有可测量的转移灶消失,儿茶酚胺及代谢产物恢复到正常,99Tc扫描骨骼病灶可以是阳性(因为骨骼转移灶未愈合),但如果行MIBG检查,所有病灶均阴性。
3.部分缓解(partial response,PR):
所有原发灶和可测量转移灶体积减少超过50%,骨骼阳性病灶的数目下降超过50%,不超过一处的骨髓阳性部位可以接受。
4.混合性反应(mixed response,MR):
没有新的病灶,在任何一个或多个可测量的病灶体积下降超过50%,同时存在其他任何一个或多个病灶体积下降小于50%,任何存在的病灶体积增加小于25%。
5.无反应(no response, NR):
没有新病灶,任何存在的病灶体积下降小于50%或增加小于25%。
6.进展性疾病(progressive disease,PD):
出现新病灶,已存在可测量的病灶体积增加超过25%,骨髓由阴性转阳性。
八、具体化疗方案
1.低危组治疗计划见 表1
疗程 方案名  
手术+术后观察OR手术+化疗  
    手术
1 CBP+ VP16  
2 CBP+CTX+ADR  
  评估(包括BM)
  推迟手术情况:手术及术后评估
3 CTX+ VP16  
4 CBP+CTX+ADR  
    全面评估 a
5 CTX+ VP16  
6 CBP+CTX+ADR  
    评估
7 CBP+ VP16  
8 CTX+ADR  
    终点评估 b
随访:Q2M随访    
低危组治疗计划

注:CTX: 1.0 g/m 2第1天(<12 kg: 33 mg/kg); VP16:120 mg/m 2第1~3天(<12 kg: 4 mg/kg);ADR:30 mg/ m 2第1天(<12 kg: 1 mg/kg)

2.中危组治疗计划(化疗至VGPR后4个疗程)见 表2
疗程 方案名  
1 VCR+CDDP+ADR+CTX  
2 VCR+CDDP+VP16+CTX  
    评估(包括BM)
3 VCR+CDDP+ADR+CTX  
4 VCR+CDDP+VP16+CTX  
  全面评估 a
  手术及术后评估
5 VCR+CDDP+ADR+CTX  
6 VCR+CDDP+VP16+CTX  
    评估
7 VCR+CDDP+ADR+CTX  
8 VCR+CDDP+VP16+CTX  
    终点评估 b
维持治疗:13–cis–RA160mg/m 2,14天/月,共6个月
随访:Q2M随访
中危组治疗计划

注:VCR:1.5 mg/m 2第1天(<12 kg: 0.05 mg/kg);CTX:1.2 g/m 2第1天(<12 kg: 40 mg/kg);CDDP:90 mg/m 2第2天(<12 kg: 3 mg/kg);VP16:160 mg/m 2第4天(<12 kg: 5.3 mg/kg);ADR:30 mg/ m 2第4天(<12 kg: 1 mg/kg)

3.高危组治疗计划(化疗至VGPR后4个疗程)见 表3
疗程 方案名  
1 CTX*+TOPO  
2 CTX*+TOPO  
    评估(包括BM)
3 CDDP+VP-16  
4 CTX+DOXO+VCR+MESNA
    全面评估 a
    干细胞采集
    手术及术后评估
5 CDDP+VP-16  
6 CTX+DOXO+VCR+MESNA
    评估
7 CTX*+TOPO
8 CDDP+VP-16  
全面评估 a    
ABMT1    
放疗    
ABMT2    
    终点评估 b
维持治疗:13-cis-RA160mg/m 2,14天/月,共6个月  
随访:Q2M随访    
高危组治疗计划

注:CTX *:400 mg/m 2第1~5天(<12 kg: 13.3 mg/kg);Topotecan:1.2 mg/m 2第1~5天,可用Irinotecan代替,120 mg/m 2第1~3天;CDDP:50 mg/m 2第1~4天(< 12 kg: 1.66 mg/kg);VP16:200 mg/m 2第1~3天(<12 kg: 6.67 mg/kg);CTX:1800 mg/m 2第1~2天(< 12 kg: 60 mg/kg);Mesna:420 mg/m 2第1~2天q4h×3;DOXO:25 mg/m 2第1~3天(< 12 kg: 0.83 mg/kg);VCR:< 12 mon 0.017 mg/kg第1~3天、> 12 mon且> 12 kg 0.67 mg/m 2第1~3天、>12 mon且< 12 kg 0.022 mg/kg第1~3天、总剂量不超过2 mg/72 h或0.67 mg/d

4.供选择的自体干细胞移植(ABMT)预处理方案
序贯干细胞预处理方案:
第一次自体干细胞移植预处理
CBP:600 mg/m 2第-8、-7、-6天
VP16:500 mg/m 2第-8、-7、-6天
CTX:1800 mg/m 2第-5、-4天
自体干细胞回输:第0天
第二次自体干细胞移植预处理
Bulsufan:1 mg/kg/dose q6h第-8、-7、-6、-5天
Melphanlan: 140 mg/m 2第-3天
自体干细胞回输:第0天
本诊疗方案是在CCCGNB-2009方案的基础上,参照COG推荐的神经母细胞瘤确诊标准、病理学分类(INPC)、国际神经母细胞瘤分期(INSS)、危险度分层并结合我国具体情况制定的,于2014年8月召集部分专家进行了修改,又在2014年9月召开的第八届中国肿瘤大会(济南)及中华医学会小儿外科学分会全国小儿外科学术研讨会(广州)讨论,达成了专家共识。希望能对我国儿童神经母细胞瘤的规范化诊疗、多中心协作上有所帮助,并能在临床应用中不断完善。
与会专家认为,在神经母细胞瘤的诊断上,病理类型应按照INPC进行预后分类,用于危险度分级。随着肿瘤基因及分子生物学研究的进展,N-MYC基因检测及DNA倍性对于危险度分级和预后判断有很大的临床意义,应列为必查项目,有条件的医院可由病理分子诊断部门进行,无条件的可由有资质的专业公司进行,1p和11q等参数可作为选择性检测项目为下一步研究打下基础。尿VMA检测,对神经母细胞瘤诊断特异性高,但需留取24 h尿标本,尤其是对低龄儿较困难,血NSE相对特异性稍差,但灵敏度高,两者均可作为诊断和治疗后随访的指标。骨髓微小残留病灶检测,对于分期及评估疗效具有重要意义。PET-CT为针对原发灶及转移灶的全身性检查,但价格昂贵,可作为对有条件的患儿的选择性检查。自体干细胞移植作为高危神经母细胞瘤的治疗在国际上已列为标准治疗,取得一定效果,在高危患儿诱导化疗8个疗程后单次或序贯进行,不具备干细胞移植条件可以继续化疗至12个疗程。由于预处理方案所需的Melphanlan目前国内无法获取,推荐几个方案进行选择。针对高危患儿的免疫靶向治疗GD 2抗体目前还没有引进,是否考虑在口服维甲酸同时应用细胞因子进行生物治疗的观察。而在诊断及治疗上极具价值的甲基碘苯胍放射性核素扫描由于特殊原因无法实施需要业内同行呼吁在政策上进行解决。
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万方数据
备注信息
A
赵强,Email: mocdef.nabuyila961oahzgnaiq
B
吴晔明,Email: mocdef.3ab61hsmyuw
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