咯血、憋气、双肺弥漫渗出影
邵池 
黄慧
冯瑞娥
徐作军
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.09.025
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摘要
患者男，39岁，因"反复咯血17个月，胸闷气短15 d"，于2008年6月26日入院。患者于2007年2月无明显诱因出现咳嗽，咳少量白痰，痰中带鲜红色血丝，感轻微活动后气短，于当地医院行胸部CT检查见双肺散在淡片样渗出影，以肺野中外带为主( 图1 )；行支气管镜检查见"支气管黏膜散在小结节"，考虑"肺结核"，给予利福平、异烟肼、乙胺丁醇三联抗结核治疗6个月，患者痰中带血及憋气情况有所缓解。2007年4月复查胸部CT双肺淡片影较前有所吸收。2007年10月患者无诱因再次出现上述症状，就诊于附近医院，查抗核抗体(ANA)、抗双链DNA、抗可溶性抗原(ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性；胸部增强CT三维重建示：双肺散在分布结节状、类圆形略高密度灶，边缘较淡，中心可见点状高密度灶，以双侧中下肺、肺野外带为主，三维重建提示双肺外周肺动静脉远端见广泛性圆形微小动脉瘘及局限扩张血管影，考虑符合先天性出血性毛细血管扩张症( 图2 )。2007年12月27日行开胸肺活检，活检病理提示(右肺下叶)病灶呈结节状分布，病灶内肺泡内充满含色素颗粒的巨噬细胞，伴充血、水肿及灶性出血，间质纤维组织增生，未明确诊断。患者每日晨起咯血量逐渐增多，2008年2月复查胸部CT示：双肺散在结节影较前明显增加( 图3 )；支气管镜肺活检示：肺泡见纤维组织轻度增生伴少量含铁血黄素沉着及出血灶，为慢性炎症，考虑肺含铁血黄素沉积症。2008年4月5日起给予甲泼尼龙静脉滴注，继之口服泼尼松20 mg(2次/d)治疗，咯血情况较前无明显变化，复查胸部CT示双肺弥漫分布结节状、絮状高密度影，较前有所增多( 图4 )。2008年5月患者逐渐出现心悸、发热，以晚间为著，体温最高38 ℃，伴盗汗。外院查血常规示血红蛋白为40～50 g/L，给予输血支持治疗。2008年6月初患者服用中药后出现咳嗽加重，憋气加重不能平卧，伴胸痛；6月18日复查胸部CT提示左侧胸腔出现中等量胸腔积液( 图5 )；6月19日行左侧胸腔穿刺引流术，引流出血性胸腔积液800 ml，胸腔积液引流后干咳、憋气症状略有缓解；6月21日来我院急诊，查血常规示白细胞8.45×10 9/L，中性粒细胞为0.84，血红蛋白为49 g/L，血小板为234×10 9/L。既往史：发现乙肝表面抗原阳性2年，肝功能正常。发病前有结核患者密切接触史。不吸烟，不嗜酒；婚育史、家族史无特殊。
引用本文
邵池,黄慧,冯瑞娥,等. 咯血、憋气、双肺弥漫渗出影[J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38(9)：710-712.
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患者男，39岁，因"反复咯血17个月，胸闷气短15 d"，于2008年6月26日入院。患者于2007年2月无明显诱因出现咳嗽，咳少量白痰，痰中带鲜红色血丝，感轻微活动后气短，于当地医院行胸部CT检查见双肺散在淡片样渗出影，以肺野中外带为主(
图1
)；行支气管镜检查见"支气管黏膜散在小结节"，考虑"肺结核"，给予利福平、异烟肼、乙胺丁醇三联抗结核治疗6个月，患者痰中带血及憋气情况有所缓解。2007年4月复查胸部CT双肺淡片影较前有所吸收。2007年10月患者无诱因再次出现上述症状，就诊于附近医院，查抗核抗体(ANA)、抗双链DNA、抗可溶性抗原(ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性；胸部增强CT三维重建示：双肺散在分布结节状、类圆形略高密度灶，边缘较淡，中心可见点状高密度灶，以双侧中下肺、肺野外带为主，三维重建提示双肺外周肺动静脉远端见广泛性圆形微小动脉瘘及局限扩张血管影，考虑符合先天性出血性毛细血管扩张症(
图2
)。2007年12月27日行开胸肺活检，活检病理提示(右肺下叶)病灶呈结节状分布，病灶内肺泡内充满含色素颗粒的巨噬细胞，伴充血、水肿及灶性出血，间质纤维组织增生，未明确诊断。患者每日晨起咯血量逐渐增多，2008年2月复查胸部CT示：双肺散在结节影较前明显增加(
图3
)；支气管镜肺活检示：肺泡见纤维组织轻度增生伴少量含铁血黄素沉着及出血灶，为慢性炎症，考虑肺含铁血黄素沉积症。2008年4月5日起给予甲泼尼龙静脉滴注，继之口服泼尼松20 mg(2次/d)治疗，咯血情况较前无明显变化，复查胸部CT示双肺弥漫分布结节状、絮状高密度影，较前有所增多(
图4
)。2008年5月患者逐渐出现心悸、发热，以晚间为著，体温最高38 ℃，伴盗汗。外院查血常规示血红蛋白为40～50 g/L，给予输血支持治疗。2008年6月初患者服用中药后出现咳嗽加重，憋气加重不能平卧，伴胸痛；6月18日复查胸部CT提示左侧胸腔出现中等量胸腔积液(
图5
)；6月19日行左侧胸腔穿刺引流术，引流出血性胸腔积液800 ml，胸腔积液引流后干咳、憋气症状略有缓解；6月21日来我院急诊，查血常规示白细胞8.45×10
9/L，中性粒细胞为0.84，血红蛋白为49 g/L，血小板为234×10
9/L。既往史：发现乙肝表面抗原阳性2年，肝功能正常。发病前有结核患者密切接触史。不吸烟，不嗜酒；婚育史、家族史无特殊。
2007年2月3日胸部CT示双肺散在淡片样渗出影，以肺野中外带为主 2007年11月19日胸部三维重建CT示双肺散在分布结节状、类圆形略高密度灶，边缘较淡，中心见有点状高密度灶，以两中下肺、肺野外带为主 2008年2月28日胸部CT示双肺散在结节影较前明显增加，伴有多发片状渗出影 2008年4月20日胸部CT示双肺弥漫分布结节状、絮状高密度影，较前增多 2008年6月18日胸部CT示双肺弥漫分布结节影较前无明显变化，左侧中等量胸腔积液 肺组织HE染色结果。低倍镜下(图6) 可见肺组织病变呈多发斑片状分布，与正常肺组织相间隔。高倍镜下(图7) 可见病变部位肺泡间隔及沿支气管血管束增生，病变血管管壁薄，似毛细血管样或小静脉样，管腔不规则
入院体检：体温37.4 ℃，脉率124次/min，SaO
2(自然状态)88%；皮肤黏膜苍白，双下肺第8肋以下叩诊浊音，双下肺可及少量湿啰音，双下肺呼吸音低。心律齐，未闻及杂音，腹软无压痛，肝脾不大，双下肢不肿。
入院后实验室检查：血常规示白细胞为6.11×10
9/L，中性粒细胞为0.86，血红蛋白为70 g/L，血小板为196×10
9/L；血涂片分类正常；动脉血气分析(鼻导管吸氧5 L/min)：pH值7.432，PaCO
2为37.2 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，PaO
2为76.3 mmHg，尿常规正常；C反应蛋白(CRP)、ESR、脑钠肽(BNP)正常；ANA、抗dsDNA、ANCA阴性；痰细菌涂片、培养，真菌涂片、培养，抗酸染色阴性；肺癌筛选、CA系列正常；腹部彩超：肝大，回声粗糙，脾大；心脏超声：肺动脉收缩压为43 mmHg；CT肺血管造影(CTPA)示双肺弥漫结节，血管炎病变不除外，双侧胸腔积液，左侧为著，左下肺压缩性不张，所见肺动脉未见明显异常。肺核素显像：未见V/Q不匹配现象，肺首次通过时间正常。2008年7月1日行左侧胸腔置管术，引流血性胸腔积液1 500 ml；胸腔积液常规检查示：血性，细胞总数为173万/μl，白细胞为1 300/μl，多核细胞占80%，单核细胞占20%，黎氏试验阳性；胸腔积液生化：总蛋白为35 g/L，腺苷脱氨酶(ADA)为8 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)为390 U/L；胸腔积液细菌培养、真菌培养阴性，胸腔积液找瘤细胞阴性；胸腔积液糖类抗原125(CA125)为4 425 U/ml，癌胚抗原(CEA)为1.61 μg/L，糖类抗原50(CA50)为2.26 U/ml。
临床讨论
邵池(呼吸科)：该患者为年轻男性，隐匿起病。临床表现为咯血、呼吸困难。其影像学特点为以小结节为中心的弥漫磨玻璃影，无中轴支气管血管束受累。外院病理提示弥漫肺泡出血。考虑疾病的定位在肺小血管。结合患者炎性指标不高，风湿免疫指标阴性，无全身其他系统如肝脏、肾脏受累的表现，外院肺脏病理上也没有血管炎表现，应考虑为非炎性肺小血管病范畴。可能的疾病包括：(1)肿瘤性：肺血管肉瘤、肺上皮样血管肉瘤、肺上皮样血管内皮瘤、肺血管平滑肌肉瘤、肺硬化性血管瘤；(2)非肿瘤性：遗传性毛细血管扩张症、肺毛细血管瘤病、肺静脉闭塞症等。该患者近期肺脏病变发展迅速，临床表现较重，应考虑肿瘤性病变的可能性较大。以上疾病基本上无法通过临床表现来鉴别诊断，明确诊断还需通过组织病理学手段获得。
黄慧(呼吸科)：
该患者在外院曾被诊断为多种疾病：遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HTT)、肺含铁血黄素沉积症(pulmonaryhemosiderosis)以及肺结核等。从目前的情况来看，(1)HTT：属于常染色体显性遗传病，以鼻衄和口唇部位毛细血管扩张为突出表现。以上特点均未见于该患者，故该病可能性较小。(2)肺含铁血黄素沉积症：分特发性和继发性，继发性可继发于各种慢性肺内出血性病变，则尚需寻找原发病；而特发性肺含铁血黄素沉着症(IPH)则多数在儿童期(1～7岁)发病，仅少数发生于成年后；且多对糖皮质激素治疗有反应，与该患者的治疗反应并不相符。目前看来肺含铁血黄素沉着症无法解释该患者疾病全貌。(3)肺结核：患者在外院曾怀疑肺结核，且使用抗结核治疗后肺部病变曾有好转。但是该患者病原学检查无阳性发现，外院肺脏病理亦未发现结核肉芽肿病变，肺部影像学特点似不能完全用结核来解释。但目前尚不除外患者是否在原发病基础上合并有结核感染，因而初期抗结核治疗会出现病情暂时缓解。
综上所述，目前看来患者病变为肺小血管病变的可能性较大，但应注意完善全身检查，寻找是否有全身系统性疾病导致肺出血的可能性。
徐作军(呼吸科)：
患者在病史中出现过发热、盗汗等结核中毒症状，抗结核治疗后临床表现一度有好转。另外应注意到，病程中患者在开始使用皮质激素后很快出现了症状的明显加重，并且出现了新的临床表现：发热、盗汗和渗出性胸腔积液。故不能根据患者目前的病情来判定患者疾病为恶性病变，尚存在因皮质激素的使用导致某种潜在感染加重的可能。此时对患者肺部活检组织标本的病理分析尤为重要。目前患者身体条件已无法再进行二次外科手术取得肺脏病理，可与病理科医生沟通合作，共同对外院病理切片进行详细分析。
冯瑞娥(病理科)：
患者外院的肺活检组织病理切片，低倍镜下可见肺组织病变呈多发斑片状分布，与正常肺组织相间隔；高倍镜下可见病变部位肺泡间隔及沿支气管血管束增生，病变血管管壁薄，似毛细血管样或小静脉样，管腔不规则。肺泡间隔增宽，肺泡壁的纵切面间隔内见平行排列的2条或2条以上的薄壁增生血管。肺泡腔内见出血和含铁血黄素沉着(
图6
，
图7
)。根据该病变特点，考虑患者诊断为肺毛细血管瘤病(pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH)。
PCH为罕见的肺血管疾病，肺组织病理的特征性表现是肺泡壁内毛细血管的大量增生，受累肺实质与正常肺组织的界限相对清楚。这一特征可将PCH和与之临床表现极为类似的肺静脉闭塞症(pulmonary veno–occlusive disease，PVOD)显著区分出来。后者的病理学表现为肺小静脉内皮的增生，管腔狭窄，从而导致小叶间隔的水肿，毛细血管、淋巴管扩张。早期的病变仅见肺泡壁内毛细血管列数增多，随着增生的不断进展，可形成结节状或大片的"背靠背"的毛细血管列，造成肺泡间隔细胞成分明显增多。晚期增生的毛细血管可压迫肺小静脉壁，导致间隔纤维增生和静脉闭塞。
邵池(呼吸科)：
肺多发毛细血管瘤病是一种可导致肺动脉高压的临床罕见的疾病。1978年，Wagenvoort等
[
1
]报道了第一例PCH患者，是一名71岁的老年女性，临床表现为进行性的气短、咯血和血性胸腔积液。作者对该患者的肺组织病理的描述是："肺内毛细血管样管道的不典型增生，如血管瘤样生长"。至今，全球报道的PCH患者尚不足100例；国内仅有2例报道
[
2
]。Almagro等
[
3
]荟萃分析了37例PCH发现，该病在各年龄段均可发病(2～71岁)，平均发病年龄约为29岁，无明显性别差异；自出现临床症状后的中位生存期为3年。该病病因不明，多数为特发性。新近研究结果显示该病可能与真核细胞翻译起始因子2α激酶4(EIF2AK4)基因突变有关
[
4
]。气短是大多数PCH患者的首发症状。随着疾病的进展、肺动脉压力增高，所有患者均会出现气短症状。咯血是另一个常见症状，超过1/3的患者在病程中会出现咯血。其他常见的临床表现包括：咳嗽、发热、胸腔积液、胸痛、发绀、晕厥、杵状指。影像学方面，多数患者在胸部CT上可出现在大片的磨玻璃影背景下的多发小叶中心性结节状病变。其他较为少见的表现包括：小叶间隔增厚、胸腔积液、右心增大表现。本病的诊断完全依靠特征性的病理表现。由于临床表现缺乏特异性，故患者在起病初期多被误诊。患者常被误诊为原发性肺动脉高压、肺间质纤维化、肺含铁血黄素沉着症、肺动静脉畸形、肺栓塞、肺淋巴管扩张症，以及PVOD。甚至有人认为，大多数PCH实际上是继发于PVOD产生的，真正特发性PCH极为罕见
[
5
]。
治疗方面：尚无治疗本病的特效药物，肺移植似乎是对本病的唯一有效的解决途径。目前对本病的主要治疗手段实际上是针对肺动脉高压的支持治疗。临床上传统使用的降低肺循环阻力、增加心输出量的治疗均可试用于PCH，如氧疗、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、抗凝药物、地高辛等。但是对于直接扩张肺动脉的药物，如钙离子拮抗剂(CCB)、磷酸二酯酶–5抑制剂、前列环素等，PCH患者在使用上述药物后可能因降低心输出量反而出现临床症状的恶化。故应谨慎使用。目前小样本研究结果显示，在严密观察下使用依前列素仍可安全有效地改善PCH患者的6 min步行试验和血清脑钠肽指标
[
6
]。其他对PCH可能有效的药物还包括：有零星报道称干扰素α–2a和多西环素可改善PCH患者的预后。多西环素对PCH的治疗作用可能与其作为基质金属蛋白酶的抑制剂，能够下调各种血管原性生长因子如碱性成纤维细胞生长因子水平，从而抑制了PCH患者的血管增殖有关
[
7
]。近年有个案报道发现酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对PCH及其导致PAH有部分效果，可能与伊马替尼抑制血小板衍生生长因子(PDGF)对平滑肌细胞增殖的刺激作用以及抑制PDGF受体介导的和细胞内钙离子水平升高有关
[
8
]。
徐作军(呼吸科)：
PCH为一罕见疾病，临床普遍缺乏诊疗经验。对于本例患者，虽然病理已经确诊PCH，但仍需注意个体化分析本例患者的特殊性和疑点。(1)该患者是否存在结核感染？从本例的临床表现(发热、盗汗)和治疗反应来看，仍应考虑这种可能性。PCH难以解释患者在疾病初期抗结核治疗有效这一情况。(2)如果存在结核，它和PCH存在何种相互关系？从目前国内外的病例报道来看，绝大多数PCH属于特发性。虽然有文献报道少数PCH可继发于系统性红斑狼疮、系统性硬化症、大动脉炎、Kartagener综合征以及肥厚性心肌病，但尚无肿瘤或感染可继发PCH的报道
[
3
,
9
]。该患者的PCH是否为结核感染继发现在无法确定，但是从患者疾病发展的过程来看，潜在的感染至少扮演了加重PCH原发病进展的角色。(3)患者的肺动脉高压并不明显，心脏超声仅提示肺动脉压力轻度增高。该表现和典型PCH并不符合。PCH的预后很差，出现临床症状后中位生存期为3年。虽然有零星的无肺动脉高压症状的病例报道
[
10
]，但绝大多数患者在诊断后数月至1年内即因肺动脉高压进展而死亡。该患者的肺动脉压力表现说明肺部血管病变尚未对上游肺动脉压力产生较大影响，可能提示该患者的PCH并非为特发性，可能存在其他因素影响了肺动脉压力的升高，也可能提示该患者的预后会较一般PCH患者好。
建议再次抗结核治疗，且应使用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗。文献报道多西环素也是治疗PCH的可能有效药物之一，可考虑联合使用。
随诊
本例患者加用四联抗结核及多西环素治疗1周后，咯血开始减少，不再需要通过输血来维持血液红细胞水平。患者出院后继续坚持上述治疗。治疗半年后因无法获得药物停用多西环素，并停用吡嗪酰胺；继续使用三联抗结核治疗。患者病情控制稳定，仅表现为晨起咯痰中带少量陈旧血块，血红蛋白一直稳定在120～130 g/L；2008年11月复诊时复查肺部CT示病变明显吸收(
图8
)。至2010年5月再次复诊时患者已无咯血，自觉运动耐量略低于常人；复查CT，肺部病变大部吸收，仅残留多发磨玻璃影及索条状陈旧病变(
图9
)。此后患者停用抗结核治疗，未使用任何药物。2014年10月电话随访患者病情稳定。
2008年11月18日胸部CT示肺部病变较前明显吸收 2010年5月2日胸部CT示病变大部分吸收，仍可见多发淡磨玻璃影和少许条索影
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