支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童时期最常见的慢性气道疾病。20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。1990年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率为1.09%,2000年为1.97%,2010年为3.02% [ 1 , 2 , 3 ] 。哮喘严重影响儿童的身心健康,也给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想 [ 4 ] ,这与哮喘儿童家长对疾病的认知不足、临床医师的规范化管理水平参差不齐有关 [ 5 ] 。众多研究证明,儿童哮喘的早期干预和规范化管理有利于控制疾病,改善预后。2008年修订的《儿童支气管哮喘诊断和防治指南》 [ 6 ] 充分体现了循证医学原则,对提高我国儿童哮喘的防治发挥了重要的作用。自2008年以来儿童哮喘的研究又取得了新的进展,本指南在2008年指南的基础上,参照近年来国外发表的哮喘防治指南 [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ] 以及国内的哮喘诊治共识 [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ] ,汲取新的循证医学证据,同时结合国内防治儿童哮喘的重要临床经验进行修订,使其更具有实用性和可操作性,为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议。
中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J]. 中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.
DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003版权归中华医学会所有。
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哮喘急性发作的医院治疗流程见 图1 。
哮喘治疗药物可分为控制药物和缓解药物两大类。哮喘控制药物通过抗炎作用达到控制哮喘的目的,需要每日用药并长期使用,主要包括、ICS( 表1 、 表2 )和全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β 2受体激动剂等。缓解药物按需使用,用于快速解除支气管痉挛、缓解症状,常用的有速效吸入β 2受体激动剂、吸入抗胆碱能药物、短效口服β 2受体激动剂等。
药物种类 | 低剂量 | 中剂量 | 高剂量 | |||
---|---|---|---|---|---|---|
<12岁 | ≥12岁 | <12岁 | ≥12岁 | <12岁 | ≥12岁 | |
二丙酸倍氯米松CFC | 100~200 | 200~500 | ~400 | ~1 000 | >400 | >1 000 |
二丙酸倍氯米松HFA | 50~100 | 100~200 | ~200 | ~400 | >200 | >400 |
布地奈德DPI | 100~200 | 200~400 | ~400 | ~800 | >400 | >800 |
布地奈德雾化悬液 | 250~500 | 无资料 | ~1 000 | 无资料 | >1 000 | 无资料 |
丙酸氟替卡松HFA | 100~200 | 100~250 | ~500 | ~500 | >500 | >500 |
药物种类 | 低剂量 |
---|---|
二丙酸倍氯米松HFA | 100 |
布地奈德pMDI+储雾罐 | 200 |
布地奈德雾化悬液 | 500 |
丙酸氟替卡松HFA | 100 |
儿童对许多哮喘药物(如糖皮质激素、β 2受体激动剂、茶碱)的代谢快于成人,年幼儿童对药物的代谢快于年长儿。吸入治疗时进入肺内的药物量与年龄密切相关,年龄越小,吸入的药量越少。
哮喘的治疗药物可通过吸入、口服或其他肠道外(静脉、透皮等)给药,其中吸入给药是哮喘治疗最重要的方法。吸入药物直接作用于气道黏膜,局部作用强,而全身不良反应少。几乎所有儿童均可以通过教育正确使用吸入治疗。儿童哮喘吸入装置的选择见附件3。
ICS是哮喘长期控制的首选药物,可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率 [ 44 , 45 , 46 ] 。但现有研究表明ICS并不能根治哮喘 [ 47 ] 。ICS通常需要长期、规范使用才能达到良好的控制作用,一般在用药1~2周后症状和肺功能有所改善,气道高反应性的改善可能需要数月甚至更长时间的治疗 [ 46 ] 。每日规律使用ICS治疗学龄儿童哮喘的临床疗效优于间歇性使用或按需使用ICS。长期规律使用ICS对间歇性、病毒诱发性喘息可能部分有效。有研究显示,在哮喘患儿病毒性上呼吸道感染早期给予高剂量ICS可减少口服激素的需要;哮喘预测指数(API)阳性、反复喘息的学龄前儿童在呼吸道疾病早期给予短期高剂量(预干预)ICS可取得与长期低剂量ICS吸入相似的效果 [ 35 , 48 ] 。但必须注意反复高剂量ICS吸入的潜在不良反应。
主要药物有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松, 表1 为不同ICS的儿童每日剂量的换算 [ 7 ] 。每日吸入100~200 μg布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制 [ 49 ] 。少数患儿可能需每日400 μg或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘 [ 50 ] , 大多数<6岁患儿每日吸入400 μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治疗效能。ICS的局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染。通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等方法减少其发生率。某些在肺内活化的前体药物(如倍氯米松)可减少口咽部沉积导致的不良反应 [ 7 ] 。长期研究未显示低剂量ICS治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴有明显的抑制作用。 表2 中<6岁儿童ICS每日低剂量,是指现有研究中未发现与临床不良反应相关的剂量,即相对安全剂量 [ 7 ] 。
白三烯调节剂可分为白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特、扎鲁司特)和白三烯合成酶(5-脂氧化酶)抑制剂。白三烯调节剂是一类非激素类抗炎药,能抑制气道平滑肌中的白三烯活性,并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。目前应用于儿童临床的主要为白三烯受体拮抗剂(LTRA)孟鲁司特,可单独应用于轻度持续哮喘的治疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS,或伴变应性鼻炎的患儿 [ 10 ] 。LTRA可单独或与ICS联合应用于不同严重度哮喘的治疗,但单独应用的疗效不如ICS [ 51 ] 。LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛。与ICS联合治疗中重度持续哮喘,可以减少糖皮质激素的剂量,并提高ICS的疗效。LTRA对<6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效,并可降低气道高反应性 [ 52 , 53 , 54 ] 。有证据表明,在呼吸道感染早期服用LTRA,可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作,并可能降低后续医疗需求 [ 7 ] 。该药耐受性好,副作用少,服用方便。目前临床常用的制剂为孟鲁司特片:≥15岁,10 mg,每日1次;6~14岁,5 mg,每日1次;2~5岁,4 mg,每日1次。孟鲁司特颗粒剂(4 mg)可用于1岁以上儿童。
主要包括沙美特罗(Salmeterol)和福莫特罗(Formoterol)。LABA目前主要用于经中等剂量ICS仍无法完全控制的≥6岁儿童哮喘的联合控制治疗 [ 7 ] 。由于福莫特罗起效迅速,也可以按需用于急性哮喘发作的治疗 [ 55 ] 。ICS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)加倍ICS剂量时的疗效,并可增加患儿的依从性、减少较大剂量ICS的不良反应,尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗 [ 56 ] 。鉴于临床有效性和安全性的考虑,不应单独使用LABA。目前有限的资料显示了<6岁儿童使用LABA的安全性与有效性 [ 44 ] 。
茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制,可有助于哮喘控制、减少激素剂量。但茶碱的疗效不如低剂量ICS [ 57 ] ,而且副作用较多,如厌食、恶心、呕吐、头痛及轻度中枢神经系统功能紊乱、心血管反应(心律失常、血压下降)。也可出现发热、肝病、心力衰竭。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。茶碱清除率个体差异很大,如每日用药剂量超过10 mg/(kg·d),建议测定血药浓度,有效的控制治疗血药浓度为55~110 μmol/L(5~10 μg/ml) [ 7 ] 。最好用缓释(或控释)茶碱,以维持昼夜的稳定血液浓度。合并用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应,与酮替芬合用时可以增加清除率,缩短其半衰期,应尽量避免同时使用或调整用量。考虑到茶碱的有效性和毒副作用,目前一般不推荐用于儿童哮喘的长期控制治疗。
包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗(Procaterol hydrochloride)、班布特罗(Bambuterol)等。可明显减轻哮喘的夜间症状。但由于其潜在的心血管刺激、焦虑、骨骼肌震颤等不良反应,一般不主张长期使用 [ 58 , 59 ] 。口服β 2受体激动剂对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用 [ 7 ] 。盐酸丙卡特罗:口服15~30 min起效,维持8~10 h,还具有一定抗过敏作用。<6岁:1.25 μg/kg,每日1~2次;≥6岁:25 μg或5 ml,每12小时1次。班布特罗是特布他林的前体药物,口服吸收后经血浆胆碱酯酶水解、氧化,逐步代谢为活性物质特布他林,口服作用持久,半衰期约13 h,有片剂及糖浆,适用于2岁以上儿童。2~5岁:5 mg或5 ml;6~12岁:10 mg或10 ml,每日1次,睡前服用。
长期口服糖皮质激素(指超过2周)仅适用于重症未控制的哮喘患儿,尤其是糖皮质激素依赖型哮喘。为减少其不良反应,可采用隔日清晨顿服。但因长期口服糖皮质激素副作用大,尤其是正在生长发育的儿童,应选择最低有效剂量,并尽量避免长期使用。
对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵,仅适用于血清IgE明显升高、高剂量吸入糖皮质激素和LABA无法控制的≥6岁重度持续性过敏性哮喘患儿 [ 7 ] 。
SABA是目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂,尤其是吸入型β 2受体激动剂广泛用于哮喘急性症状的缓解治疗,适用于任何年龄的儿童。SABA主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β 2受体,舒张气道平滑肌,减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,阻止炎症介质释放,降低微血管通透性,增加上皮细胞纤毛功能,缓解喘息症状。常用的短效β 2受体激动剂有沙丁胺醇(Salbutamol)和特布他林(Terbutalin)。可吸入、口服、静脉或透皮给药。
最常使用,包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液,直接作用于支气管平滑肌,平喘作用快,通常数分钟内起效,疗效可维持4~6 h,是缓解哮喘急性症状的首选药物,适用于所有儿童哮喘 [ 7 ] 。也可作为运动性哮喘的预防药物,后者作用持续0.5~2 h。全身不良反应(如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾)较轻,应按需使用。不宜长期单一使用,若1 d用量超过4次或每月用量≥1支气雾剂时应在医师指导下使用或调整控制治疗方案。严重哮喘发作时可以在第1小时内每20分钟吸入1次短效β 2受体激动剂溶液或第1小时连续雾化吸入,然后根据病情每1~4小时吸入1次。福莫特罗(Formoterol)作为LABA,由于其起效迅速,也可作为哮喘急性发作的缓解用药,但仅限于福莫特罗与ICS联合治疗的患儿 [ 34 ] 。
常用的口服剂有沙丁胺醇、特布他林片等,常在口服15~30 min后起效,维持4~6 h,一般用于轻、中度持续发作的患儿,尤其是无法吸入的年幼儿童,每日3~4次,心悸和骨骼肌震颤现象较吸入给药多见 [ 7 ] 。对持续雾化吸入无效或无法雾化吸入的严重哮喘发作者可考虑静脉注射β 2受体激动剂:沙丁胺醇15 μg/kg缓慢静脉注射持续10 min以上,危重者可静脉维持滴注1~2 μg/(kg·min)[≤5 μg/(kg·min)]。应特别注意心血管系统不良反应,如心动过速、QT间隔延长、心律紊乱、高血压或低血压及低血钾等。
长期应用SABA(包括吸入和口服)可造成β 2受体功能下调,药物疗效下降,但停药一段时间后可以恢复。
哮喘急性发作时病情较重,吸入高剂量激素疗效不佳或近期有激素口服史或有危重哮喘发作史的患儿,早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率。短期口服泼尼松或甲泼尼龙1~7 d,每日1~2 mg/kg(常用每日推荐剂量:2岁以下不超过20 mg,~5岁不超过30 mg,~11岁不超过40 mg,12岁及以上总量不超过50 mg),分2~3次 [ 7 ] 。对严重哮喘发作应及早静脉给药,常用药物有甲泼尼龙1~2 mg/kg,或琥珀酸氢化可的松5~10 mg/kg,可每4~8小时使用1次,一般短期应用,2~5 d内停药。全身用糖皮质激素如连续使用10 d以上者,不宜骤然停药,应逐渐减量停用。短期使用糖皮质激素不良反应较少。儿童哮喘急性发作时使用大剂量激素冲击疗法并不能提高临床有效性,却可增加与激素治疗相关的不良反应的危险性,故不推荐在哮喘治疗中使用激素冲击疗法。
吸入型抗胆碱能药物,如异丙溴托铵,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管,其作用比β 2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期使用不易产生耐药,不良反应少,可引起口腔干燥与苦味。常与β 2受体激动剂合用,使支气管舒张作用增强并持久,某些哮喘患儿应用较大剂量β 2受体激动剂不良反应明显,可换用此药,尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿。剂量为每次250~500 μg,用药间隔同β 2受体激动剂 [ 33 ] 。
初始治疗无反应伴持续低氧血症或治疗1 h后肺功能FEV 1仍低于60%者可考虑使用静脉用硫酸镁。常用剂量为25~40 mg/(kg·d),分1~2次,最大量2 g/d。加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注(20~60 min),酌情使用1~3 d。不良反应包括一过性面色潮红、恶心等。如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗 [ 7 , 60 ] 。
具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用,可作为哮喘缓解药物。但由于"治疗窗"较窄,毒性反应相对较大,一般不作为首选用药,适用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘。一般先给负荷量4~6 mg/kg(≤250 mg),加30~50 ml液体,于20~30 min缓慢静脉滴入,继续用维持量0.7~1.0 mg/(kg·h)输液泵维持,24 h内≤20 mg/kg;或每6~8小时4~6 mg/kg静脉滴注。若24 h内用过氨茶碱,茶碱首剂剂量减半。用氨茶碱负荷量后30~60 min测血药浓度,茶碱平喘的有效血药浓度为12~15 μg/ml,若<10 μg/ml,应追加一次氨茶碱,剂量根据1 mg/kg提高血药浓度2 μmol/L计算。若血药浓度>20 μg/ml应暂时停用氨茶碱,4~6 h后复查血药浓度。应特别注意不良反应,尽量在心电监测下使用。
多数哮喘发作由病毒感染诱发,因而无抗生素常规使用指征。但对有细菌或非典型病菌感染证据者给予针对性治疗可取得比单用抗哮喘治疗更好的疗效。
因反复呼吸道感染诱发喘息发作,或哮喘控制不良导致的呼吸道感染风险增高的患儿,除应用合适的控制治疗药物以外,可联合应用免疫调节剂以改善呼吸道免疫功能。
中医药学具有悠久的历史,现代大量实验研究已证明,某些中草药具有抗炎、抗过敏及免疫调节作用,临床实践中也已积累了应用中草药治疗儿童哮喘的丰富经验。但目前仍缺乏各种中药制剂治疗儿童哮喘的多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究。祖国医学强调辨证施治,临床实际应用时必须根据患儿具体情况选择合适的中药治疗。
各种吸入装置都有一定的吸入技术要求,医护人员应熟悉各种吸入装置的特点,根据患儿的年龄选择不同的吸入装置 [ 14 ] ,训练指导患儿正确掌握吸入技术,以确保临床疗效。吸入装置的具体使用要点见 表1 。
吸入装置 | 适用年龄 | 吸入方法 | 注意点 |
---|---|---|---|
压力定量气雾剂(pMDI) | >6岁 | 在按压气雾剂前或同时缓慢地深吸气(30 L/min),随后屏气5~10 s | 吸ICS后必须漱口 |
pMDI加储雾罐 | 各年龄 | 缓慢地深吸气或缓慢潮气量呼吸 | 同上,尽量选用抗静电的储雾罐,<4岁者加面罩 |
干粉吸入剂(DPI) | >5岁 | 快速深吸气(理想流速为60 L/min) | 吸ICS后必须漱口 |
雾化器 | 各年龄 | 缓慢潮气量呼吸伴间隙深吸气 | 选用合适的口器(面罩);如用氧气驱动,流量≥6 L/min;普通超声雾化器不适用于哮喘治疗 |
(鲍一笑 陈爱欢 符州 李昌崇 刘传合 向莉 尚云晓 赵德育 陈志敏 洪建国 执笔)
参与本指南审定的专家(以单位拼音为序):重庆医科大学附属儿童医院(符州、刘恩梅);广州妇女儿童医疗中心(邓力);广州呼吸疾病研究所(陈爱欢);江西省儿童医院(陈强);南京医科大学附属儿童医院(赵德育);上海交通大学附属第一人民医院(洪建国);上海交通大学医学院附属新华医院(鲍一笑、包军);首都儿科研究所附属儿童医院(陈育智、刘传合);首都医科大学附属北京儿童医院(向莉、申昆玲);温州医科大学附属育英儿童医院(李昌崇);浙江大学医学院附属儿童医院(陈志敏);《中华儿科杂志》编辑部(江澜);中国医科大学附属盛京医院(尚云晓)

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