Angelman综合征8例回顾性临床分析

周渊峰; 周水珍; 王艺; 柴毅明; 安宇; 邱鹏玲; 李文辉; 黄秋玲

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.17.010

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中华实用儿科临床杂志

• 小儿神经基础与临床 •

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Angelman综合征8例回顾性临床分析

作者及单位信息

出版日期： 2014 -09 -05 ·

DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.17.010

Retrospective clinical study of 8 cases with Angelman syndrome

Authors Info & Affiliations

Zhou Yuanfeng

Department of Neurology, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China

Zhou Shuizhen

Wang Yi

Cai Yiming

An Yu

Qiu Pengling

Li Wenhui

Huang Qiuling

Published： 2014 -09 -05 ·

DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.17.010

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摘要

目的分析Angelman综合征(AS)的临床表现、脑电图(EEG)特征以及基因结果，探讨生酮饮食(KD)对AS难治性癫的近期疗效。

方法回顾性分析2012年1月至2013年12月复旦大学附属儿科医院神经科诊断的8例AS患儿的临床表现及EEG特征，并对治疗及预后进行随访。

结果8例AS患儿中男4例，女4例。临床均(100%)表现为大笑或愉快时微笑、全面发育迟滞和运动障碍，4例患儿头围偏小或小头畸形。7例患儿(88%)有癫发作且发作形式多种，主要为肌阵挛、不典型失神、失张力和部分继发全面性发作等，癫发病年龄6个月～2岁9个月，4例(57%)有肌阵挛持续状态。EEG特征为前头部、后头部或广泛性δ及θ节律性发放，慢波多呈游走性，并夹杂棘波、棘慢波，棘慢波多在后头部突出。所有患儿采用基因组DNA甲基化特异性多重连接探针扩增技术(MS-MLPA)进行检测，其中6例患儿(75%)证实存在染色体15q11PWS/AS相关区域基因的拷贝数缺失。7例患儿为多种抗癫药物联合治疗，6例(86%)为药物难治性癫，3例患儿给予KD治疗，治疗1个月时2例有效，1例无效，3个月时1例发作完全缓解，1例有效，1例无效。

结论AS具有相对特征性的临床和EEG表现，结合基因检查可帮助诊断，癫发生率高，肌阵挛持续状态多见，且多为药物难治性癫，KD可作为AS难治性癫治疗的选择。

关键词： Angelman综合征;癫 ;脑电图;生酮饮食

ABSTRACT

ObjectiveTo explore the clinical and electroencephalogram(EEG) characteristics, genetic data and the effect of ketogenic diet(KD) for children with Angelman syndrome(AS).

MethodsThe clinical and EEG characteristics of 8 patients with AS at the Department of Neurology, Children's Hospital of Fudan University from Jan.2012 to Dec.2013 were analyzed retrospectively.The treatment and prognosis were also followed up.

ResultsOf 8 patients, there were 4 male and 4 female.All patients(100%) had apparently happy demeanor or smile, general developmental delay and movement disorder, and head circumference of 4 patients was smaller or microcephaly diagnosed.Epilepsy was present in 7 cases(88%) with onset age from 6 to 33 months.Most frequent types were myoclonic seizures, atypical absences, atonic seizures and generalized tonic-clonic seizures.Myoclonic status epilepticus was present in 4 cases(57%). Rhythmic delta and theta in the anterior, the posterior and the generalized areas mixing with spikes and ware waves were the characteristic EEG patterns.Genetic testing by methylation specificity multiple link probe amplification techniques(MS-MLPA)was done for all patients, 6 cases(75%) were confirmed with a maternal deletion involving the chromosome 15q11PWS/AS critical region.Seven patients were treated with multiple antiepileptic drugs, while 6 patients(86%) belonged to refractory epilepsy.Three cases were treated with KD, 1 month after KD, seizure improved effectively in 2 cases, but 1 case had no improvement, 3 months after KD, 1 case got seizure free, and 1 case had seizure reduced effectively, while 1 case with seizure had no improvement.

ConclusionsThere are relative and characteristic EEG manifestations clinically in AS and the diagnosis can be assisted by genetic test.Epilepsy is common and myoclo-nic status epilepticus is also frequent in AS.Epilepsy in AS is often hard to control but KD can be used as a treatment option for AS with refractory epilepsy.

KEYWORDS： Angelman syndrome;Epilepsy;Electroencephalogram;Ketogenic diet

Corresponding author: Zhou Shuizhen, Email: nc.defudabe.umhsuohzzs

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引用本文

周渊峰,周水珍,王艺,等. Angelman综合征8例回顾性临床分析[J]. 中华实用儿科临床杂志,2014,29(17)：1317-1320.

DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.17.010

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Angelman综合征(AS)也称快乐木偶综合征，是一种遗传异常所致的儿童智力障碍性疾病，发病率为1/40 000～1/10 000。AS以爆发性大笑为主要特征性临床表现，癫发生率高，通常发作严重且为药物难治性，脑电图(EEG)变化范围大，但一些相对特征性EEG改变具有AS早期诊断提示意义，约90%的AS可以通过遗传学检测确诊。现对复旦大学附属儿科医院经临床、EEG和遗传学诊断的8例AS患儿的临床资料进行总结，分析其临床表现和EEG特征，提高对该病的认识和诊断，减少误诊漏诊，并探讨生酮饮食(KD)治疗AS患儿癫发作的疗效。

1　资料与方法

1.1　一般资料

2012年1月至2013年12月复旦大学附属儿科医院神经科根据临床和EEG诊断 ^{[
1
]}的8例AS患儿。其中男4例，女4例；年龄1～<3岁4例，3～6岁4例；病程2个月～3年，中位数2年。3例接受KD治疗的患儿入组前均由其父母签署知情同意书。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2　方法

1.2.1　临床资料分析方法

详细记录AS患儿的临床表现、体检特征、辅助检查等结果并归档保存，采取门诊或电话方式进行随访。

1.2.2　EEG

患儿均进行1～3次长程视频EEG监测，包括完整的清醒-睡眠周期的记录。

1.2.3　遗传学检测

利用基因组DNA甲基化特异性多重连接探针扩增技术(MS-MLPA)进行检测染色体15q11PWS/AS相关区域基因的拷贝数缺失和甲基化异常。

1.2.4　其他检查

包括血生化、串联质谱和头颅影像学检查。

1.2.5　KD方案

禁食24～48 h后启动KD，采用生酮奶，KD比例[脂肪：(蛋白质＋碳水化合物)]为4:1，根据患儿的耐受程度逐渐增加KD量至全量。治疗期间监测生命体征以及血、尿酮体和血糖等指标，疗效评估方法以治疗前的发作频率为基线，通过家长的癫日记，随访记录和评估KD治疗前及治疗后1个月、3个月时各种癫发作类型、频率、程度的变化以及KD治疗的不良反应，并按复旦大学附属儿科医院KD方案进行规范化治疗和管理 ^{[
2
]}。疗效评定标准 ^{[
3
]}：完全无癫发作、有效(癫发作减少≥50%)、无效(癫发作减少<50%)。

2　结果

2.1　一般结果

7例患儿经常有与环境不相应的爆发性大笑，1例患儿仅表现为愉快时微笑等独特的行为。患儿均表现为全面精神运动发育落后、共济失调等运动障碍，特别是语言发育明显落后于同龄健康儿童，5例患儿语言一直未发育，但在发育过程中，患儿运动、智力均呈现缓慢的进步。4例患儿出现获得性小头，其他相关临床表现和体征如平枕、吐舌、牙齿间隙大、睡眠障碍等在5例患儿也可发现。

2.2　AS的癫发作和EEG特点

本组7例患儿癫发作发病年龄为6个月～2岁9个月。7例患儿均有多种癫发作形式，首次发作类型：3例不典型失神发作、2例热性惊厥、2例部分性发作或部分继发全面性发作，随病程进展逐渐出现肌阵挛、失张力等其他发作形式。4例在病程中出现了肌阵挛癫持续状态，其中1例出现非进行性肌阵挛脑病，1例无癫发作，见表1 。

病例	性别	年龄	癫发病年龄	发作类型	癫持续状态	抗癫药物	生酮饮食	疗效	基因检测
1	女	6岁	2岁9个月	AS、MS、GTSC	无	VPA、LEV、LTG	有	完全缓解	＋
2	女	2岁3个月	1岁5个月	AS、MS	MS	VPA、LEV	有	无效，每天均有	－
3	男	3岁1个月	2岁6个月	AS、MS、GTSC	无	VPA、TPM	有	发作减少，GTSC每月1、2次	－
4	男	5岁	2岁	AS、MS、GTSC、FS	MS	VPA、LEV	无	发作减少，每天都有	＋
5	男	1岁11个月	1岁9个月	AS、MS、GTSC、PS	MS	VPA、LEV、CZP	无	发作减少，每周数次	＋
6	女	1岁8个月	6个月	AS、MS	无	VPA、LTG	无	发作减少，每天都有	＋
7	男	4岁5个月	2岁	MS、PS、FS	MS	VPA、LTG	无	发作减少，每月数次	＋
8	女	2岁	无	无	无	无	无	无	＋

表1Angelman综合征患儿8例的癫特点和治疗随访情况

Table 1Epilepsy and treatment of 8 patients with Angelman syndrome

注：AS：不典型失神发作；MS：肌阵挛发作；FS：热性惊厥；PS：部分性发作；GTCS：全面强直-阵挛发作；VPA：丙戊酸；LEV：左乙拉西坦；LTG：拉莫三嗪；TPM：托吡酯；CZP：氯硝西泮　AS：Atypical absence；MS：myoclonic seizure；FS：febrile seizure；PS：partial seizure；GTSC：generalized tonic-clonic seizure；VPA：valproic acid；LEV：levetiracetam；LTG：lamotrigine；TPM：topiramate；CZP：clonazepam

本组所有患儿在3岁前出现EEG异常，EEG特点主要表现为醒睡各期前头部、后头部或广泛性δ节律或θ节律阵发或连续发放，慢波阵发在前后头部有时呈游走性并夹杂多灶棘波、棘慢波发放。棘波、棘慢波可在前头部明显，也可在后头部明显，1例患儿表现为广泛性棘慢波阵发，前头部明显，样放电均在睡眠期明显增多，1例患儿后头部混合慢波阵发。1例患儿监测到不典型失神发作，4例患儿监测到肌阵挛持续状态，表现为四肢远端、口角游走性抖动，清醒期明显，睡眠期减轻或消失，见图1 。

图1 例4肌阵挛持续状态脑电图：双上肢远端和口角不同步肌阵挛发作(L1、R1分别为左右手大鱼际肌肉；L2、R2分别为左右口轮匝肌)

Figure 1 Myoclonic status epilepticus in the awake state in case 4：asynchronous myoclonic seizures at the double arm distal and angulus oris(L1，R1：left and right big thenar muscle；L2，R2：left and right orbicularis oris muscle)

2.3　遗传学检测和其他检查

6例基因检测证实存在染色体15q11PWS/AS相关区域基因的拷贝数缺失，另2例检测阴性患儿因实验条件限制未进一步作泛素蛋白酶基因(UBE3A)点突变检测。患儿血生化和串联质谱均正常，头颅影像学均未见明显异常。

2.4　治疗和随访

(1)7例均为丙戊酸钠和其他抗癫药物联合治疗，2例合用左乙拉西坦，2例合用拉莫三嗪，1例合用托吡酯，1例合用左乙拉西坦和拉莫三嗪，1例合用左乙拉西坦和氯硝西泮。本组随访4个月～2年，6例为药物难治性癫，癫发作均未完全控制，其中3例予KD治疗1个月后2例有效，1例无效；3个月后，1例发作完全缓解，EEG异常放电完全消失，背景活动正常，见图2 、图3 。1例有效，1例无效，见表1 ，3例均能耐受KD治疗且无明显不良反应。(2)在运动发育上，5例能独走，但走路不稳伴姿势异常，3例不能独走。语言发育更为落后，仅1例无癫发作患儿能说简单的词语，1例只能叫"爸妈"，余6例语言均未发育。

图2 例1生酮饮食治疗前脑电图：背景活动慢，广泛性2.0～2.5 Hz棘慢波阵发，前头部明显伴不典型失神发作

Figure 2 Slow background and atypical absence seizure with paroxysmal generalized 2.0－2.5 Hz spike slow waves obvious in anterior areas in the awake state of case 1 before ketogenic diet

图3 例1生酮饮食治疗后3个月脑电图：背景活动正常，异常放电消失

Figure 3 Normal background and abnormal discharge disappear in the awake state in case 1 at 3 months after ketogenic diet

3　讨论

AS临床主要表现为严重精神运动发育迟滞、癫、共济失调、肌张力低下和颅面畸形，患儿常有大笑、非常容易逗笑。Williams等 ^{[
1
]}在2005年提出了修订的AS诊断标准，分别从临床特征、发育和实验室检查以及基因检测对AS作出了总结。

在临床特征上，根据症状和体征出现的频率不同进行分类。(1)均出现(100%)：①发育迟滞；②运动或平衡障碍，如步态共济失调和/或肢体震颤；③独特的行为，如经常大笑、拍手；④语言损害。(2)常见症状(超过80%)：①小头畸形(<2岁)；②癫发作(<3岁)；③异常特征性EEG。(3)相关症状(20%～80%)：平枕、吐舌、凸颚、喂养困难或肌张力低、嘴大牙稀、流涎、咀嚼及口动、斜视、色素减退、下肢深反射亢进、睡眠障碍、脊柱侧凸、便秘等。

AS发育史和实验室检查包括(1)围生期及出生史正常，头围正常，无明显出生缺陷，新生儿和婴儿期可能存在喂养困难；(2)6～12月龄出现明显发育延迟，肢体运动不稳和(或)笑明显增多，有时肌张力低下；(3)发育延迟但有进步(无技能丧失)；(4)代谢、血及生化检查正常；(5)磁共振成像(MRI)或CT正常(可有轻度皮质萎缩或髓鞘发育不良)。

在鉴别诊断上，除需与神经变性病、Rett综合征、非进展性脑病伴发育迟滞和其他癫综合征相鉴别外，因AS患儿均有发育迟滞且多伴肌张力低下、深反射亢进，且临床表现多样，故临床上容易误诊或漏诊。本组3例患儿均在婴儿期曾误诊为手足徐动型脑瘫，1例患儿因共济失调急性发生也曾一度误诊为急性小脑性共济失调。

AS患儿癫不仅发生率高，且出现年龄小，约85%的患儿在3岁前出现癫发作。癫发作形式多样，常见的发作形式包括肌阵挛、不典型失神、失张力、强直-阵挛或部分性发作(主要为枕叶发作)，少数也可有癫性痉挛发作。本组仅例8患儿尚无癫发作，其余7例均有多种癫发作形式，与文献 ^{[
1
]}报道基本相符。AS患儿也常合并非进展性脑病的肌阵挛持续状态和不典型失神持续状态，是引起运动认知倒退的重要原因，故全面发育迟滞的癫患儿出现肌阵挛持续状态应警惕AS的可能性。此外，AS患儿常有共济失调、肢体震颤等异常运动，从临床上与肌阵挛发作有时较难鉴别，有时容易误诊为非癫发作，因此临床上仔细询问病史并进行长程视频EEG结合肌阵挛部位肌电监测是明确诊断的重要手段。

AS患儿3种相对特征性的EEG改变主要表现为额区2～3 Hz δ节律、广泛性或后头部4～6 Hz θ节律或后头部2～6 Hz混合慢波活动，夹杂或不夹杂多灶棘波、棘慢波 ^{[
4
]}。EEG改变多在癫发作前即可出现，也可最早在AS患儿出生后4月龄时出现，但随着年龄增长，这3种EEG改变之间也可逐渐演变。这3种EEG改变对AS早期诊断具有提示意义，也有文献认为额区2～3 Hz δ节律更常见且更具有诊断提示意义 ^{[
5
]}。但这3种EEG改变并不具备特异性，在其他癫综合征也可见到，因此在神经电生理上需仔细分析EEG改变从而为临床提供有用的诊断线索。

目前AS已知的遗传机制包括母源15q11-13缺失(约占70%)、父源单亲二倍体(UPD)、印迹中心缺陷、UBE3A突变 ^{[
6
]}。随着基因检测技术的发展应用，85%～90%的AS患儿可以通过基因检测得以确诊 ^{[
7
]}，基因检测阴性也不能完全排除，但是对临床表型和EEG准确的评估是提高基因检测阳性率的关键。在基因型和临床表现的关系上，文献报道母源15q11-13缺失型临床表现最严重，包括小头畸形，早期出现难治性多种形式的癫发作、严重的发育迟滞和语言损害 ^{[
8
]}，缺失型中缺失片段的长短也与临床表现相关，缺失片段长者语言损害可能相对严重 ^{[
9
,

10
]}，其他基因型者临床表现则相对较轻，而基因型和不同EEG改变之间则无相关性 ^{[
11
]}。本组例8为15q11-13缺失型，临床症状轻，仅表现为愉快时微笑，且无小头和癫发作，能说简单的词语，EEG也仅为后头部混合慢波，说明AS缺失型患儿临床表现和EEG也可都不典型，最终还需通过基因来明确诊断。

AS病因治疗尚无有效的方法，目前主要为抗癫治疗和对症治疗。抗癫治疗药物可以选择丙戊酸、苯二氮类药物、托吡酯、左乙拉西坦等，因为AS易出现包括肌阵挛等多种表型，不建议使用卡马西平和奥卡西平等药物。虽然KD治疗各种难治性癫日益得以肯定，但对AS患儿难治性癫的疗效目前临床资料有限，仅有一项针对AS患儿的调查问卷中发现KD在AS癫治疗占一定比例且对其中部分患儿被认为是最成功的治疗方法 ^{[
12
]}。本组3例患儿经KD治疗3个月后，1例患儿癫发作完全缓解，清醒期EEG背景活动明显改善且异常放电完全消失，另1例患儿癫发作减少≥50%，且家属表示患儿认知活动较前有所改善。本组3例AS患儿尝试性应用KD治疗所取得的疗效为今后AS患儿难治性癫治疗提供了希望，同时也需要将来更多前瞻性研究来证实KD在AS中的疗效，但本组研究资料说明至少KD可能有益于控制AS患儿癫发作并可作为AS难治性癫治疗的选择。KD治疗AS患儿癫发作的机制可能包括改变脑内葡萄糖代谢、平衡和改善脑内γ-氨基丁酸代谢 ^{[
13
,

14
,

15
]}，但具体机制有待于进一步研究。

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摘要
1　资料与方法
2　结果
3　讨论
参考文献

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