吸入性抗生素治疗成人支气管扩张症的有效性与安全性

袁婧婧; 关伟杰; 李惠敏; 陈荣昌

doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.01.013

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中华结核和呼吸杂志

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吸入性抗生素治疗成人支气管扩张症的有效性与安全性

作者及单位信息

出版日期： 2017 -01 -12 ·

DOI： 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.01.013

Effectiveness and safety assessment of inhaled antibiotics therapy in adults with bronchiectasis

Authors Info & Affiliations

Yuan Jingjing

Guan Weijie

Li Huimin

Published： 2017 -01 -12 ·

DOI： 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.01.013

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摘要

支气管扩张症(支扩症)是以咳嗽、咳痰、咯血为主要表现的慢性气道感染性疾病。支扩症一直被误认为是少见病，然而2013年英国的支扩症患病率为女性每年566.1/10万，男性为485.5/10万 ^{[

1
]}。我国7省市支扩症的患病率高于1%(1万/10万) ^{[

2
]}。细菌感染可引发气道炎症及结构破坏。支扩症稳定期患者中29.7%的患者痰液中可分离出铜绿假单胞菌，9.5%的患者可分离出流感嗜血杆菌 ^{[

3
]}。细菌感染触发气道炎症，损害肺功能，铜绿假单胞菌定植患者的肺功能下降尤为显著 ^{[

4
]}，该类患者除血C反应蛋白及痰中IL-8和IL-1β水平升高外，其肺功能更差，急性加重更频繁 ^{[

5
]}。清除铜绿假单胞菌可减少急性加重的风险 ^{[

6
]}，改善患者的临床症状及预后。

引用本文

袁婧婧,关伟杰,李惠敏,等. 吸入性抗生素治疗成人支气管扩张症的有效性与安全性[J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(1)：61-63.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.01.013

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支气管扩张症(支扩症)是以咳嗽、咳痰、咯血为主要表现的慢性气道感染性疾病。支扩症一直被误认为是少见病，然而2013年英国的支扩症患病率为女性每年566.1/10万，男性为485.5/10万 ^{[
1
]}。我国7省市支扩症的患病率高于1%(1万/10万) ^{[
2
]}。细菌感染可引发气道炎症及结构破坏。支扩症稳定期患者中29.7%的患者痰液中可分离出铜绿假单胞菌，9.5%的患者可分离出流感嗜血杆菌 ^{[
3
]}。细菌感染触发气道炎症，损害肺功能，铜绿假单胞菌定植患者的肺功能下降尤为显著 ^{[
4
]}，该类患者除血C反应蛋白及痰中IL-8和IL-1β水平升高外，其肺功能更差，急性加重更频繁 ^{[
5
]}。清除铜绿假单胞菌可减少急性加重的风险 ^{[
6
]}，改善患者的临床症状及预后。

在支扩症的治疗手段中，口服或静脉滴注抗生素最有效，但弊端显著：(1)肺脏的血药浓度显著低于外周血浓度；(2)易产生耐药；(3)不良反应较明显。

吸入性抗生素的应用是近年国外支扩症研究的重要进展，其优点为肺部血药浓度高，对肝肾功能影响小且不良反应少。然而不同研究的发现不一，现进行归纳及总结。

1．至首次急性加重的时间、次数及频率：

纳入痰培养阳性的稳定期支扩症患者的临床试验结果表明，与安慰剂比较，吸入性抗生素对减少急性加重次数、频率、延长从入组至首次急性加重时间均无明显优势 ^{[
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]}。但也有研究结果支持使用吸入性抗生素，其理由如下：(1)稳定期支扩症患者连续用庆大霉素12个月，治疗组急性加重次数更少(治疗组和对照组的中位数为0和1.5， P<0.01)，出现加重的患者例数更少，至首次急性加重的时间更长(治疗组和对照组中位数为120和61.5 d， P<0.02) ^{[
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]}；(2)间断应用妥布霉素后，治疗组的加重频率(治疗组均数为0.9次/年，对照组为1.3次/年)、住院频率(治疗组均数为0.15次/年，对照组为0.75次/年)和住院天数(治疗组均数为2.05 d，对照组为12.65 d)均少于安慰剂组 ^{[
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]}；(3)连续超过6个月使用黏菌素治疗铜绿假单胞菌定植的支扩症患者的加重频率(治疗组中位数为2.7次/年，对照组为7.8次/年)、住院频率(治疗组中位数为0.95次/年，对照组为3.0次/年)均低于治疗前水平( P<0.05) ^{[
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]}。

笔者认为，观察时间过短不利于分析吸入性抗生素的疗效，样本量并非是多数试验阴性结果的主要原因。尽管AIR-BX1和AIR-BX2试验的样本量达540例 ^{[
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]}，氨曲南(75 mg，3次/d，4周用药-停药交替，共4个月)并不能减少急性加重的人数及频率( P＝0.81)。

2．气道细菌负荷：

治疗期间支扩症患者的气道细菌(包括铜绿假单胞菌)负荷明显降低 ^{[
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]}，但给药间歇期或停药期的细菌负荷量恢复至基线水平 ^{[
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11
]}。在连续吸入环丙沙星干粉(32.5 mg, 2次/d)28 d后，治疗组痰细菌负荷的减少幅度更大，但停药后回复至基线水平。在对氨曲南疗效评估的AIR-BX1和AIR-BX2试验中 ^{[
7
]}，治疗组在第4、8、12、16周时细菌负荷均较安慰剂组低；第一次循环给药时气道细菌负荷降低更显著，数次循环后细菌负荷降低程度不如首次循环明显。对长期吸入抗生素者，增加抗生素剂量还是缩短给药间期尚待进一步证据。妥布霉素的耐药性明显，环丙沙星脂质体的耐药性也不容忽视，最低抑菌浓度(MIC)在环丙沙星干粉和氨曲南试验中明显升高，环丙沙星干粉停药后多数恢复至基线水平，而黏菌素和庆大霉素未见明显耐药现象 ^{[
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]}。多黏菌素治疗组无新生菌出现 ^{[
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]}，庆大霉素治疗组3.7%培养出新生金黄色葡萄球菌 ^{[
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]}，环丙沙星干粉治疗组新生菌的出现频率低于安慰剂组(治疗组12例，对照组24例)，其中嗜麦芽窄食单胞菌在两组基线后的分离频率均高于基线期 ^{[
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]}。妥布霉素治疗期间有2例分别出现木糖产碱杆菌和肺炎链球菌，安慰剂期2例分别出现不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌 ^{[
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]}。环丙沙星脂质体安慰剂组12例21次痰培养出现新生菌，其中较常见的为嗜麦芽窄食单胞菌(4次)、荧光假单胞菌(3次)和肺炎链球菌(2次)，治疗组9例16次痰培养出新生菌，其中嗜麦芽窄食单胞菌5次，金黄色葡萄球菌3次，卡他莫拉菌2次 ^{[
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]}。

在连续用药超过6个月时，多黏菌素 ^{[
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]}和庆大霉素 ^{[
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]}未出现耐药现象，而间断给药时出现耐药，但停药后均恢复，笔者认为采用"用药-停药"周期的策略仍不能完全解决耐药问题。

3．肺功能：

不同试验均采用用力肺活量指标评估肺功能，研究结果均未发现抗生素能改善支扩症患者的FEV ₁、FVC、FEV ₁/FVC%和最大中期呼气流速 ^{[
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]}。

4．生活质量：

连续吸入庆大霉素的研究结果显示，治疗组莱切斯特咳嗽问卷评分改善≥1.3分的例数在第3个月(治疗组54.5%，对照组20.0%)、第6个月(治疗组68.1%，对照组23.8%)、第9个月(治疗组65.0%，对照组20.0%)、第12个月(治疗组81.4%，对照组20.0%)时均高于安慰剂组(均 P<0.05) ^{[
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]}。在多黏菌素治疗组圣乔治呼吸问卷评分改变量在26周时显著高于安慰剂组(治疗组与对照组差值的中位数为－10.51， P＝0.006)，而早期无明显差异(治疗组中位数为－10.4，对照组中位数为－2.2) ^{[
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]}。

间断给药(用药时间不超过6个月)的研究均未发现抗生素可改善生活质量评分 ^{[
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]}。氨曲南治疗组支扩症呼吸症状相关生活质量评分(QoL-B-RSS)的改变在第4、12周不显著；在第4周时治疗组比安慰剂组QoL-B-RSS改变量差值>4分，而在第12周时变化不大。环丙沙星脂质体的治疗组SGRQ评分(治疗组均数为－1.3，对照组均数为－6.4, P＝0.08)与安慰剂组比较差异不明显，提示连续用药可能有利于改善患者的生活质量。

5．安全性评价：

吸入性抗生素可明显降低痰细菌负荷，提高铜绿假单胞菌的清除率，且极少出现细菌耐药性和新生菌 ^{[
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]}，仅个别患者的MIC一过性升高，但减少剂量或停药后恢复至基线水平。至今尚无耳和肾毒性的报道。主要的不良反应包括支气管痉挛 ^{[
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]}、痰量增多及呼吸困难 ^{[
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]}。少见的不良事件包括头痛、喘息、非心源性胸痛、咽痛及呼吸道阻塞 ^{[
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]}。不良反应的发现率治疗组与安慰剂组无明显差异。

综上所述，在稳定期维持吸入抗生素对支扩症患者的获益尚需进一步研究，虽不良反应较口服或静脉给药轻且耐受性更佳，但吸入性抗生素对生活质量的改善并不十分显著，这可能与口服抗生素的滥用及评价支扩症的临床终点有限有关。目前的研究缺陷不能否定研发吸入性抗生素的必要性。鉴于吸入性用药的多重优点，若通过雾化吸入抗生素(剂量可能需增高)治疗支扩症急性加重，则可能减少患者频繁静脉注射药物的不便与不适，提高依从性。联合使用吸入性抗生素与抗炎药物(如大环内酯类)可能发挥联合治疗的抗感染、抗炎及免疫调节作用。

已有的临床试验结果显示，吸入性抗生素治疗前后肺功能并无明显改善，提示现有肺功能指标尚不能用来评价吸入性抗生素的疗效，这与慢阻肺或囊性纤维化不同。虽机制不明确，通气不均的加剧可能有助于解释这一现象；气流受限患者吸入药物后气道的沉降率较低。笔者曾动态对比支扩症患者从临床稳定期至急性加重期、恢复期(2周抗生素治疗后1周复查)的肺功能指标，发现用力肺活量、气道阻力指标、肺清除指数在不同阶段的差异不显著 ^{[
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]}。今后有必要探讨其他肺功能指标(如残气量、弥散功能的变化)，以便于寻找反映抗生素治疗效果的肺功能评价指标。

耐药性与不良反应是限制抗生素使用的主要因素，如一过性气道痉挛，临床医生仍需密切观察、预防不良事件的发生。除采用"用药-停药"周期的策略外，是否在今后的研究中优化抗生素的种类、调整用药频率以及用药剂量将耐药性降至最低。治疗后痰中出现新生菌的情况，不论是间断用药还是连续用药并未发现显著的差异，即使是对照组仍有新生菌的出现，吸入上述抗生素并不会引起气道菌群紊乱。

吸入性抗生素虽然并不能明显改善支扩症患者的肺功能 ^{[
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]}、生活质量 ^{[
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]}，但可延长至首次急性加重时间 ^{[
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]}，减少急性加重的频率 ^{[
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]}及痰中的细菌负荷 ^{[
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]}，且无明显的不良反应 ^{[
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]}。笔者认为，吸入性抗生素的疗效可能优于口服用药，且较静脉用药更便利。间断吸入抗生素可能更适用于铜绿假单胞菌定植的支扩症患者。

摘要
参考文献

参考文献

[1]

Quint JK , Millett ER , Joshi M ,et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study[J]. Eur Respir J， 2016，47(1)：186-193. DOI： 10.1183/13993003.01033-2015 .