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直接抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎的研究现状
马亦林
作者及单位信息
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.01.003
Research progress on direct-acting antiviral agents(DAAs) in treatment of hepatitis C
Ma Yilin
Authors Info & Affiliations
Ma Yilin
Department of Infectious Diseases, State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China
·
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.01.003
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摘要

近年来，直接抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染已获得突破性进展，至今已有12种DAAs口服新药及3种联合治疗方案被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准。本文就DAAs研究现状，包括药物名称、作用靶点、治疗方案、临床疗效，以及不良反应作一介绍。

肝炎，丙型;直接抗病毒药物;持续病毒学应答
ABSTRACT

In recent years, great progress has been made in treatment of patients with HCV infection with direct-acting antiviral agents(DAAs). Up to now, twelve kinds of oral DAAs and three kinds of combination regimens have been approved by the U. S. Food and Drug Administration and European Medicines Agency to treat chronic HCV infection. This article reviews the research progress of DAAs in treatment of hepatitis C, including the name of DAAs, drug targets, therapy regimen, clinical efficacy and adverse effects.

Hepatitis C;Direct-acting antiviral agents;Sustained viral response
Corresponding author: Ma Yilin, Email: mocdef.nabuyilalymujz
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引用本文

马亦林. 直接抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎的研究现状[J]. 中华临床感染病杂志,2017,10(1)：8-13.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.01.003

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近20年来，慢性丙型肝炎(CHC)推荐的治疗方案主要以干扰素(IFN)为基础联合利巴韦林(RBV)治疗，但临床研究结果显示，其持续病毒学应答(Sustained viral response，SVR)率并不令人满意。近年来国外研发的小分子化合物—直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral agents, DAAs)，通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病毒的其他位点来抑制病毒。初步研究显示获得了突破性的进展，尤其索非布韦(Sofosbuvir)的上市，使人们发现丙型肝炎治疗获得临床痊愈成为可能。但是这种小分子药物的不断推出，使临床医师眼花缭乱，在选择用药上存在困难，国内外指导意见又未能跟上进展。为此，本人阅读了一些文献，将DAAs近期治疗丙型肝炎的研究现状作一介绍，供临床选用参考。
1　HCV基因组、基因型与DAAs作用基因蛋白的靶点
HCV基因组为单股正链RNA，全长约9 600碱基。基因组两侧分别为5′和3′非编码区，中间为开放读码框(ORF)，可编码长为3 300氨基酸残基的前体多聚蛋白，分为结构区和非结构区( 图1 ) [ 1 ]。结构区包括核心蛋白区(C)和两个包膜蛋白区(E1、E2)，分别编码核心蛋白和包膜蛋白。非结构蛋白区包括NS2、NS3、NS4和NS5区，编码功能蛋白，如蛋白酶(NS2、NS3和NS4A区)，螺旋酶(NS3)以及依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B区)。虽然非结构蛋白不是病毒颗粒的组成部分，但在病毒复制中起到非常重要的作用，都是DAAs的治疗靶点。
HCV基因结构与非结构蛋白 [ 1 ]
世界各地的HCV基因型存在一定差异：在美国主要是1型，其中1a和1b大致相等，另外的10%为2型，6%为3型；欧洲与北美大致相仿，以1型为主；3型见于远东、巴基斯坦等；4型主要在中东地区；5型见于南非；6型见于中国香港；在中国大陆 [ 2 ]主要为1、2、3和6型，未发现有4和5型。但是，由于我国地域辽阔，经济发展不均衡，不同地区感染的HCV基因型不尽一致，其中以1b和2a型最为常见。大量研究表明，不同基因型感染患者病情预后和对抗病毒治疗的敏感性有所不同，且不同种族和个体对抗病毒治疗的应答也有很大差异。
2　DAAs新药研究现状
已批准进入临床应用或在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中的抗HCV口服新药，主要集中在对NS3/4A蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors, PIs)、NS5A抑制剂及NS5B聚合酶抑制剂(Polymerase inhibitors, PIs)三大类的研究 [ 1 , 3 ]。NS3/4A蛋白酶抑制剂英文拼写以"previr"结尾，NS5A抑制剂英文拼写以"svir"结尾，NS5B聚合酶抑制剂英文拼写以"buvir"结尾。
2.1　作用于NS3/4A蛋白酶抑制剂的新药研究
见 表1 。
NS3/4A蛋白酶抑制剂 剂量(mg) 用法 研究现状 耐药屏障 适用基因型
第一代DAAs          
  Boceprevir(博赛匹韦) 800 3次/d 已批准上市 低 1
  Telaprevir(特拉匹韦) 750 3次/d 已批准上市 低 1
第一代DAAs          
  Simeprevir(西咪匹韦) 150 1次/d 已批准上市 中 1、2、4～6
  Paritaprevir(帕利普韦) 75 1次(2片)/d 已批准上市 中 1、2、4
  Sovaprevir (ACH-1625) 200 1次/d 已批准上市 中 1
  Faldaprevir(BI 201335) 240 1次/d Ⅲ期临床试验 中 1
  Asunaprevir(BMS-650032) 100 2次/d Ⅲ期临床试验 中 1、4
  Vaniprevir (MK-7009) 300 2次/d Ⅲ期临床试验 中 1
  Vedroprevir (GS-9451) 200 1次/d Ⅱ期临床试验 中 1
  IDX320 200 1次/d Ⅱ期临床试验 中 1～4
  Danoprevir(RG-7227) 600 2次/d Ⅱ期临床试验 高 1、2、4
第二代DAAs          
  Grazoprevir(MK-5172) 100 1次/d 已批准上市 中 1、2、4～6
  Voxilaprevir(GS-9857) 100 1次/d Ⅲ期临床试验 低 1、2、4～6
  ACH-2684 400 1次/d Ⅱ期临床试验 高 1、2、4～6
作用于NS3/4A蛋白酶的直接抗病毒药物(DAAs)
2.2　作用于NS5A抑制剂新药研究
见 表2 。
NS5A抑制剂 剂量(mg) 用法 研究现状 耐药屏障 适用基因型
第一代          
  Daclatasvir(达卡他韦) 60 1次/d 已批准上市 低 1～6
  Ledipasvir(雷迪帕韦) 90 1次/d 已批准上市 低 1～6
  Ombitasvir(ABT-267) 12.5 1次(2片)/d 已批准上市 低 1～6
  Ravidasvir(PPI-668) 200 1次/d Ⅱ期临床试验 低 1～6
  PPI-461 100～200 1次/d Ⅱ期临床试验 低 1～6
  ACH-2928 60 1次/d Ⅱ期临床试验 低 1～6
  GSK-2336805 30～75 1次/d Ⅱ期临床试验 低 1～6
  BMS-824393 － － Ⅱ期临床试验 低 1～6
  Samatasvir (IDX719) － － Ⅱ期临床试验 低 1～6
第二代          
  Elbasvir(MK-8742) 50 1次/d 已批准上市 中 1～6
  Odalasvir(ACH-3102) 50 1次/d Ⅱ期临床试验 中 1～6
  Valpatasvir(GS-5816) 100 1次/d Ⅲ期临床试验 中 1～6
作用于NS5A靶点的直接抗病毒药物

注："－" ．无相关数据．

2.3　作用于NS5B聚合酶抑制剂的新药研究
见 表3 。
NS5B聚合酶抑制剂 剂量(mg) 用法 研究现状 耐药屏障 适用基因型
核苷类抑制剂          
  Sofosbuvir(索非布韦) 400 1次/d 已批准上市 高 1～6
  Mericitabine(RG7128) 1 000 2次/d Ⅲ期临床试验 高 1、4
  Al-335 800 1次/d Ⅱ期临床试验 中 1
非核苷类抑制剂          
  Dasabuvir(ABT-333) 250 2次/d 已批准上市 低 1
  BMS-791325 75～150 2次/d Ⅲ期临床试验 低 1
  Tegobuvir(GS-9190) 30 2次/d Ⅱ期临床试验 低 1
  Filibuvir (PF-868554) － － Ⅱ期临床试验 低 1
  VX-222 － － Ⅱ期临床试验 低 1
  Deleobuvir(BI 207127) 600 2次/d Ⅱ期临床试验 低 1
  ABT-072 － － Ⅱ期临床试验 低 1
  Setrobuvir (ANA-598) － － Ⅱ期临床试验 低 1
  GS-9669 500 2次/d I期临床试验 低 1
作用于NS5B聚合酶的直接抗病毒药物

注："－" ．无相关数据

3　已被批准或证明疗效的联合治疗方案
现阶段已有12种DAAs被批准上市，20余种处于Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段，并显示出其较理想的应用前景。目前疗效按治疗后24周的SVR评估，认为有8种较好的无IFN治疗丙型肝炎新药联合方案，供临床医师参考选用。
3.1　方案1
索非布韦(Sofosbuvir, 400 mg)＋雷迪帕韦(Ledipasvir, 90 mg)联合治疗两药的复合片(商品名Harvoni)1片/d，口服，适用于基因1、4、5和6型无肝硬化患者，包括初治和经治患者，疗程12周，不加用RBV。代偿期肝硬化患者，每日加用RBV(体重<75 kg，1 000 mg/d),不宜加用RBV者应延长复合片疗程至24周。国外Ⅲ期临床验证(近2 000例)显示 [ 4 , 5 , 6 ]，治疗基因Ⅰ型CHC12周，SVR率为95%～98%，24周SVR率为99%；疗程8周SVR率也有94%。该方案已于2014年在美国和欧洲上市，国内正在进行Ⅲ期临床验证，不久也能上市。
3.2　方案2
Viekira Pak方案　即为帕利普韦(Paritaprevir，75 mg)/Ombitasvir(12.5 mg)/Ritonavir(50 mg)复合片，1次/d，2片/次，可随食物服用，联合Dasabuvir(250 mg)，2次/d，1片/次，共12周。伴有肝硬化的患者加用RBV(体重<75 kg，1 000 mg/d)，其中利托那韦(Ritonavir)是一种强力细胞色素P450 3A4抑制剂，能增强药物代谢的动力学。国外Ⅲ期临床试验(近2 000例)发现 [ 7 , 8 , 9 , 10 ]，对基因Ⅰ型CHC患者治疗12周，SVR率为91.8%～96.3%，其中1b型患者可高达98.0%～99.5%。伴代偿期肝硬化患者治疗12周，SVR率为91.8%，24周SVR率为95.9%。Viekira Pak™已于2014年12月在美国和欧洲上市，对基因1型指南推荐的证据级别高(A1)。国内正在进行Ⅲ期临床试验，预计2018年也会上市。
3.3　方案3
索非布韦(Sofosbuvir，400 mg)＋达卡他韦(Daclatasvir，60 mg)联合方案共治疗12周。适用于基因1、2和3型无肝硬化患者的治疗，尤其对基因3型患者优于方案1。对于肝硬化患者，推荐每日加用RBV(体重<75 kg，1 000 mg/d)。不适合应用RBV者，必须考虑将治疗时间延长至24周。本方案虽已获批，但Ⅲ期临床验证病例较少，指南推荐的证据级别不高(B1) [ 11 ]。
3.4　方案4
索非布韦(Sofosbuvir，400 mg)＋西咪匹韦(Simeprevir，150 mg)联合方案，基因1、4型HCV感染患者可联合使用二种药物，1次/d，共治疗12周。对肝硬化患者，推荐每日加用RBV(体重<75 kg，1 000 mg/d)。禁忌应用RBV者，必须考虑将治疗时间延长至24周。值得注意的是，本方案二项最新"real-life"研究显示，其SVR率仅为82%和89%，未能达到Ⅲ期临床验证的疗效(SVR率为92%) [ 12 ]，国内无望上市。
3.5　方案5
达卡他韦(Daclatasvir，60 mg/片，1次/d)＋Asunaprevir(100 mg，2次/d)联合方案，对不能接受IFN治疗的1b型CHC患者，接受Asunaprevir软胶囊和Daclatavir治疗，疗程24周。Ⅲ期临床研究结果显示，停药后24周的SVR率为91%，无论有无肝硬化，患者都展现了对治疗药物良好的疗效和耐受力 [ 13 ]。
3.6　方案6
Grazoprevir (100 mg)＋Elbasvir(50 mg)方案，美国食品和药品监督管理局(FDA)于2016年1月28日批准用于治疗CHC基因1型和4型成人患者。从默克公司1 373例临床试验结果来看，参与者接受Grazoprevir/Elbasvir治疗，1次/d，疗程12 d或16 d，基因1型患者治疗12周SVR率为94.97%，基因2型患者SVR率为97%～100%，临床不良反应较少，仅1%出现肝酶水平增加 [ 14 ]。研究者认为此方案是取得突破性治疗的新进展。
3.7　方案7
Odalasvir(ACH-3102)＋AL-335＋Simeprevir三重组合方案，该方案是Achillion制药与杨森制药公司共同开发的抗HCV新药，对非肝硬化基因1型Ⅱa临床试验的疗效达100%，且具有疗程短，耐受性良好，不良反应轻(仅头痛、疲乏与上呼吸道感染)等优点，因此本文作些介绍 [ 15 ]。Ⅱb临床试验扩大到基因2、3、4、5和6型。Ⅱa临床试验的结果见 表4 。
方案 药物剂量(mg) 疗程(周) HCV RNA未检出例数 a
AL-335 Odalasvir Simeprevir
1 400(1次/d) 50(1次/d ) 100(1次/d) 8 20/20(100%)，SVR24
2 800(1次/d) 50(1次/2 d) － 8 18/20( 90%)，SVR12
3 800(1次/d) 50(1次/2 d) 75(1次/d) 8 20/20(100%)，SVR4
4 800(1次/d) 50(1次/2 d) 75(1次/d) 6 20/20(100%)，EOT
AL-335/Odalasvir/Simeprevir组合治疗HCV基因Ⅰ型患者的Ⅱa临床试验结果

注： a治疗结束(EOT)或治疗结束后4、12或24周持续病毒应答(SVR)

3.8　方案8
即Sofosbuvir (400 mg)＋Velpatasvir(VEL，100 mg)＋Voxilaprevir(VOX，100 mg)方案。吉利德于2016年10月20日宣布4项全球Ⅲ期研究(POLARIS-1，-2，-3 -4)的一线结果 [ 16 ]。评估了SOF/VEL/VOX片剂(1次/d)对基因1～6型HCV感染者的治疗效果，主要终点均为12周SVR，Ⅲ期研究具体见 表5 。全部4项研究中总体不良事件发生率相似，主要为头痛、疲劳、腹泻、恶心等。接受SOF/VEL/VOX治疗的1 056例中，仅有1例因为不良事件终止治疗。此研究提示对DAAs治疗失败病例也有95%以上的治愈率，认为是史上最强的抗HCV的新药。
研究代号 病例特征 HCV基因型 药物治疗 治疗时间(周) 12周持续病毒学应答率
POLARIS-1 NS5A抑制剂经治者，肝硬化占41%(172/415) 1～6 SOF/VEL/VOX 12 96%(253/263)
安慰剂 12 0 (0/152)
POLARIS-4 非NS5A类DAA药物经治者，肝硬化占46%(153/333) 1～4 SOF/VEL/VOX 12 97%(177/182)
SOF/VEL 12 90%(136/151)
POLARIS-2 DAA药物初治者，肝硬化占18%(174/941) 1～6 SOF/VEL/VOX 8 95%(476/501)
SOF/VEL 12 98%(432/440)
POLARIS-3 DAA药物初治者，肝硬化占100% 3 SOF/VEL/VOX 8 96%(106/110)
SOF/VEL 12 96%(105/109)
SOF/VEL/VOX三联方案对HCV患者Ⅲ期研究的治疗效果
4　DAAs的不良反应
总体来看，DAAs的耐受性良好，不良反应明显低于IFN，但仍有少数病例出现头痛、腹泻、皮疹、血间接胆红素升高等不良反应。目前若干品种又发现以下两项不良反应，应提高警惕。
4.1　对心脏的损害
2015年曾发现应用BMS-986094(一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂)对心肌细胞会造成损伤，34例Ⅱb期临床试验中，有14例患者疑为心脏毒性而住院(停药后6个月内，6例重度，8例中度) [ 17 ]。因此，我们应该警惕并关注其他DAAs是否也存在对心脏的不良作用。对于具有心脏疾病，或存在心脏病易感因素的患者，治疗前评估其对DAAs的耐受性，并动态监测其心脏毒性。值得注意的是，Sofosbuvir、Daclatasvir、Simeprevir与雷迪帕韦等不宜与抗心律失常药物胺碘酮(Amiodarone)联合使用，因其能加重心脏毒性，出现严重心动徐缓的风险。
4.2　激活HBV
曾有3篇文献报道HCV合并HBV感染病例，在应用DAAs抗HCV治疗时常在4～8周出现HBV再激活。2015年Ende等 [ 18 ]报道1例HBsAg阴性、抗-HBc阳性，HBV DNA载量低于检测下限的患者，应用SOF＋SMV联合治疗HCV感染，11周后出现HBV DNA与丙氨酸转氨酶(ALT)急速升高，立即加用替诺福韦抗HBV，亦未能控制病情，最后进展为肝衰竭接受肝移植处理。同年Collins等 [ 19 ]又报道了2例患者应用SOF联合SMV抗HCV治疗出现HBV DNA载量和ALT快速上升，经替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨抗HBV治疗后病情才得以控制。2016年Takayama等 [ 20 ]也报道1例应用Daclatasvir联合Asunaprevir治疗丙型肝炎期间，出现HBV DNA载量上升3倍，ALT上升2.5倍，经恩替卡韦治疗后缓解。因此，美国FDA与欧洲药品管理局(EMA)要求在DAAs药物标签中增加黑框警告HBV再激活可能。
5　结束语
DAAs治疗丙型肝炎已迈入新的时代，但该类药物临床使用时间不长，其长期有效性与安全性尚需进一步评估。根据上述资料介绍，联合使用DAAs药物抗HCV的SVR率达95%以上，并显示出有根治HCV的效果，目前发现的少数不良反应仍需在治疗期中密切观察。从本文提出的8种联合方案中，方案1和方案2已被美国FDA和欧洲EMA批准上市，方案6于最近被批准，都是目前值得临床选用作为HCV抗病毒治疗的方案。但DAAs在国内尚未上市，部分患者通过亲友从境外购买或通过各种商业代购。因此，为保证药品质量，一定要选择权威医疗机构或可靠药店，并且治疗过程必须在医师指导下进行。
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引用格式：马亦林．直接抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎的研究现状[J]．中华临床感染病杂志，2017，10(1)：8-13.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.01.003.

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