非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)竞争性抑制一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)使一氧化氮(nitric oxide, NO)含量减少，引起血管内皮功能紊乱 ^{[ 1 , 2 , 3 ]}。血管内皮功能受损可打破内皮细胞合成和分泌的舒血管和缩血管物质之间的平衡，诱导血管平滑肌增殖、血栓形成，从而加速动脉粥样硬化及动脉斑块形成 ^{[ 4 ]}。研究发现急性心肌梗死患者血浆中ADMA明显升高 ^{[ 5 ]}。因而ADMA被视为一种前致动脉粥样硬化分子，有望成为心血管疾病新的预测因子 ^{[ 1 ]}。近年来，对ADMA的研究成为一个新的热点，其对冠心病的作用机制也备受众多学者关注。本文就目前研究对ADMA与冠心病的相关性作一综述。

高血脂、糖尿病、原发性高血压、高同型半胱氨酸血症是目前比较公认的冠心病的危险因素，多项国外研究表明ADMA与上述冠心病危险因素相关。

ADMA与高脂血症：王亮和张抒扬 ^{[ 9 ]}报道饮食导致高脂血症的恒河猴血浆ADMA水平升高近2倍，同时伴有内皮功能障碍。在人类，血浆ADMA水平与高胆固醇血症水平呈正相关，并出现与ADMA水平升高相关的内皮功能障碍。吉绍葵等 ^{[ 10 ]}发现高胆固醇血症患者与健康对照组血浆ADMA分别为(1.00±0.08) μmol/L、(0.552±0.038) μmol/L，差异有统计学意义。一项包括120例新诊断的严重高脂血症患者的对照研究发现，病理组血浆ADMA明显高于对照组，差异有统计学意义。其可能机制为血清高浓度的氧化型低密度脂蛋白胆固醇对内皮细胞PRMTS的基因表达上调，从而使血浆ADMA水平上升。多项研究均提示AMDA与高脂血症的发生有关。

ADMA与糖尿病：Lu等 ^{[ 11 ]}研究指出，糖尿病大鼠较非糖尿病大鼠体内DDAH表达及活性明显受抑，血浆ADMA水平显著升高。张进等 ^{[ 12 ]}发现，1型糖尿病患者血浆ADMA水平显著高于对照组。有研究显示严格控制2型糖尿病患者血糖，可以显著降低患者血浆ADMA水平 ^{[ 8 ]}。杜美容等 ^{[ 13 ]}研究发现，血浆ADMA水平升高加速2型糖尿病的发生发展，还与糖尿病心脑血管疾病、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等血管并发症密切相关，并对评估2型糖尿病患者预后及发生心血管事件的风险具有重要意义 ^{[ 8 ]}。推测高血脂可能导致DDAH活性受到抑制，使ADMA水平升高。

ADMA与原发性高血压：研究发现，给大鼠注射ADMA可使大鼠血压升高，且呈剂量依赖性 ^{[ 3 ]}。Sasser等 ^{[ 14 ]}进一步研究发现给大鼠喂食血管紧张素Ⅱ，大鼠血压升高伴有体内ADMA水平升高。给健康志愿者注入ADMA后，志愿者血压升高，且血压随着注入ADMA水平增高而增高，呈剂量依赖性。同时他们研究发现，高血压2级患者血浆ADMA水平比高血压1级患者高，且高血压患者随着病情加重血浆ADMA水平明显增加。近期吴存瑾等 ^{[ 15 ]}发现控制高血压患者ADMA水平，可以明显降低患者血压。因此，在高血压各个阶段，ADMA的升高参与了血管内皮功能的损害，血管内皮细胞受损，对内皮依赖性舒血管物质反应性降低，舒血管作用减弱，血压升高，并且ADMA升高水平与血管内皮受损的严重程度相关 ^{[ 16 ]}。

ADMA与Hcy：张福青和李新 ^{[ 17 ]}综述在内皮细胞培养液中加入Hcy，发现培养液中ADMA水平升高，且Hcy与ADMA水平的增加呈浓度依赖性相关。在人脐血内皮细胞培养液中加入Hcy，高Hcy可引起DDAH活性下降，导致ADMA水平升高。研究将75例冠心病依据Hcy水平高低分为低、中、高三组，结果显示低组ADMA水平显著低于中、高两组，提示Hcy的升高能对ADMA水平产生影响 ^{[ 18 ]}。进一步研究提示Hcy与ADMA在转甲基过程中存在密切相关。Hcy在体内可逆性转化为SAM, SAM为PRMTⅠ提供甲基供体，催化蛋白精氨酸残基甲基化，并产生SAM，而经甲基化精氨酸残基的蛋白质则水解成ADMA，SAM为ADMA的甲基供体。

血管内皮细胞受损、平滑肌细胞迁移增殖、巨噬细胞转化为泡沫细胞，是冠状动脉粥样硬化形成的3个重要环节。Suda等 ^{[ 19 ]}发现向小鼠体内注入ADMA 4周，可促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成。Ahmetaj-Shala等 ^{[ 20 ]}通过动物实验得出增加小鼠血浆ADMA浓度可增加血栓和动脉粥样硬化。Jacobi等 ^{[ 21 ]}将DDAH转基因小鼠与ApoE缺乏小鼠杂交，得到hDDAH ^＋/-小鼠，过度表达hDDAH的小鼠血管斑块形成减少，斑块范围与血浆ADMA浓度密切相关。增加小鼠血浆ADMA浓度可血栓和动脉粥样硬化。有研究者将315例早发性冠状动脉疾病(EOCAD)患者与286例对照组进行研究，发现ADMA浓度EOCAD组[(0.480±0.110)μmol/L]明显高于对照组[(0.457±0.091)μmol/L， P＝ 0.457]，且ADMA浓度与病变严重性显著增加( P<0.001) ^{[ 2 ]}。另一研究表明冠心病患者血浆ADMA浓度显著高于正常对照组，血浆ADMA每增加1 μmol/L，发生冠心病风险增加2倍 ^{[ 22 ]}，冠心病及合并有冠心病危险因素的患者，血浆ADMA水平明显升高，推测与多种致动脉硬化危险因子相关，并参与动脉粥样硬化的发生发展 ^{[ 8 , 22 , 23 ]}。

ADMA参与动脉粥样硬化的具体机制可能为：(1)ADMA抑制NOS活性：Wei等 ^{[ 23 ]}提出内源性ADMA对NOS具有抑制作用。ADMA通过竞争性抑制NOS，体内NO含量减少。NO作为重要的舒血管因子，起到调节血压、舒张血管、对抗血管壁细胞增殖、维持内皮细胞稳定的重要作用。因此ADMA是一种血管内皮功能失调的危险因子，可能是一种致动脉硬化分子。研究表明血浆中ADMA水平正常为(1.0±0.1)μmol/L，ADMA在3～15 μmol/L时即可抑制NOS活性 ^{[ 9 ]}。其具体机制为：ADMA导致NOS活性解耦联；ADMA与精氨酸竞争细胞膜上阳离子氨基酸转运体Y＋转运通路进入细胞。Chirines等 ^{[ 24 ]}研究提出血浆ADMA浓度与颈动脉粥样硬化独立相关。血浆ADMA升高可明显抑制NOS活性，其水平可作为冠状动脉粥样硬化的一个预测指标。(2)ADMA影响血管内皮功能：内皮细胞的作用之一是保证血管形态和功能的正常。内皮细胞功能紊乱可导致动脉粥样硬化的发生发展。研究发现血浆ADMA水平与血管内皮细胞功能密切相关，血浆ADMA水平升高可导致血管内皮功能紊乱 ^{[ 24 ]}。另有研究发现在冠心病患者中存在内皮依赖性血管舒张功能减退同时伴有ADMA水平升高，且内皮功能失调的严重程度与ADMA水平明显相关 ^{[ 5 ]}。新近观点认为ADMA可加速内皮细胞的衰老 ^{[ 25 ]}。ADMA通过影响内皮细胞功能，加速动脉粥样硬化的进展，是内皮功能障碍的预测因子，是一种前致动脉粥样硬化分子，且与内皮细胞功能不全严重程度成正比 ^{[ 26 ]}。(3)ADMA与血小板关系密切：Stoessel等通过动物实验推测ADMA可引起血小板聚集。近期有学者发现ADMA水平与血管假性血友病因子(vWF)和血栓素A2(TXA2)代谢物存在直接相关，后两者与血小板黏附、聚集等相关联，提示ADMA可能参与动脉粥样硬化的发生。(4)ADMA通过BT-kB途径增强LOX-1表达、促进巨噬细胞转化为泡沫细胞 ^{[ 27 ]}，或者通过Rho/ROCK和ERKI/2信号交联诱导血管平滑肌细胞迁移和表型转化 ^{[ 28 ]}，两者均可促进动脉粥样硬化的发生发展。(5)ADMA可激活单核细胞系统，导致炎症反应，促进单核细胞和内皮细胞黏附、血管平滑肌细胞增殖、血栓形成，促进动脉粥样硬化发生发展。

原发性高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等冠心病危险因素均可引起血浆ADMA升高，而ADMA升高不仅可抑制NOS活性、使NO减少，还可引起内皮功能紊乱、调节单核细胞黏附性、促进斑块内炎性细胞活化、增强血小板聚集等环节，促进冠状动脉粥样硬化的发生发展，近期孟德尔随机化研究提示，ADMA增加冠心病变化风险，测定食物中精氨酸(L-NMMA)，可以评估冠心病风险，推测ADMA可能为冠心病预测因子 ^{[ 29 ]}。随着对ADMA认识的不断深入。随着人们对ADMA在冠心病中重要地位的不断深入研究，ADMA有望成为防治冠心病的新靶点。