2016年12月以来，我国人感染H7N9禽流感确诊病例明显增多，病死率高。为了规范我国人感染H7N9禽流感救治，提高救治成功率，降低病死率，国家卫生计生委医政医管局组织有关临床和感控专家，对2014年版H7N9诊疗方案进行了修订现将"人感染H7N9禽流感诊疗方案(2017年第一版)"的主要内容进行解读。

1．2013—2017年人感染H7N9禽流感流行病学变化：自2013年2月至2017年初我国已出现5波人感染H7N9禽流感流行 ^{[ 1 ]}，截至2017年2月3日我国共报告人感染H7N9禽流感病例1 100例，死亡422例，病死率为38.4%。除2013年2月第1波流行外，第2～5波流行均发生在冬春季节，第5波自2016年12月初流行，病例报告数快速上升，发病高峰较往年提前1个月，病例数较往年同期增多 ^{[ 1 ]}，流行地区涉及全国15个省82个地市的191个区县，其中105个区县为新增报告病例区县，2017年1月中旬后新发病例数总体呈逐渐下降趋势。

中国疾病预防与控制中心的数据显示，本流行季(第5波)H7N9禽流感患者的平均年龄为57岁，三分之一为农民，90%的患者有活禽接触史，85%的患者曾到过活禽市场，与以往流行季基本相似。H7N9禽流感在人际间传播能力无明显变化，截至2016年12月仅发现2起聚集性发病案例，仅涉及4例患者 ^{[ 1 ]}，因此，H7N9禽流感在人际间的传播能力仍十分有限，禽类接触仍是人感染H7N9禽流感的最主要危险因素。

2．潜伏期：目前不同研究结果显示的疾病潜伏期略有不同，根据2014年《新英格兰医学杂志》发表的数据，人感染H7N9禽流感的潜伏期平均为6 d，部分患者可长至10 d ^{[ 2 ]}。另有研究结果显示，单次接触史患者的潜伏期平均为6 d(2～10 d)，多次接触史患者的潜伏期平均为7.5 d(6.5～12.5 d)，总潜伏期平均为6 d(2～12.5 d) ^{[ 3 ]}。因此，2017年第一版诊疗方案中修订了潜伏期的时长，提示临床医生对10 d内曾有流行病学接触史的疑似患者均应进行进一步检查，避免漏诊 ^{[ 4 ]}。

3．人感染H7N9禽流感以肺炎为主要表现：不同于2014版诊疗方案中以"流感样症状"作为人感染H7N9禽流感患者的一般临床特征，2017年第一版诊疗方案中强调人感染H7N9禽流感是一种以肺炎为主要临床表现的呼吸道感染性疾病 ^{[ 4 ]}。不同于季节性流感病毒，H7N9禽流感病毒与下呼吸道α2－3受体亲和力更高，可在下呼吸道高效复制并造成肺组织损伤。人感染H7N9禽流感的患者中97.3%合并肺炎，自发病至出现肺部影像学异常的时间仅为5.5 d[(5.1±2.4)d]^{[ 5 ]}，发病后平均6.8 d即出现成人呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) ^{[ 6 ]}，报道病例中仅有少数患者表现为轻度流感样症状 ^{[ 7 ]}，因此，临床医生应认识到人感染H7N9禽流感是一种特殊病毒引起的病毒性肺炎，而非其他季节性流感病毒通常引起的上呼吸道感染，少数患者或患病早期可表现为"流感样症状"，而多数患者则快速进展为肺炎或伴有ARDS、脓毒症休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等。

4．H7N9禽流感患者普遍存在淋巴细胞减低和免疫功能损伤：H7N9禽流感患者中低淋巴细胞血症的患者比例高达88.3%，外周血淋巴细胞计数平均仅为0.46×10 ⁹/L ^{[ 6 ]}，可同时伴有骨髓嗜血现象及脾淋巴结萎缩 ^{[ 8 ]}。T淋巴细胞耗竭可导致巨噬细胞激活障碍，对侵袭病原的清除能力降低，增加患者对继发感染的易感性 ^{[ 9 ]}。B淋巴细胞减低则导致血清IgM抗体分泌减少，患者免疫功能减低，易继发革兰阴性菌感染 ^{[ 10 ]}。H7N9禽流感患者外周血淋巴细胞明显减低，同样存在淋巴细胞耗竭和单核细胞功能障碍 ^{[ 11 ]}，此类患者中约50%的患者出现继发性感染 ^{[ 11 ]}。另有研究结果显示，即使存活的患者，其免疫功能在感染后1个月才逐渐恢复 ^{[ 12 ]}。因此，专家组认为，人感染H7N9禽流感患者同样存在免疫功能的损伤，临床医生应重视并加强院内感染的防控，以降低患者继发感染的风险。

5．流感抗原快速检测不再作为疑似病例的必备诊断标准，强调救治医疗单位应具备病毒核酸检测能力。流感抗原快速检测试剂是广泛应用于临床的流感快速筛查方法，但目前我国所有获得认证的甲型流感病毒通用型抗原检测试剂(rapid diagnostictests，RDT)对H7N9禽流感患者上呼吸道标本的敏感度均明显低于季节性H3N2及新型甲型H1N1流感病毒。研究结果显示，H7N9禽流感患者鼻咽拭子的病毒载量普遍低于季节性H3N2及新型甲型H1N1流感病毒，即使在相同病毒载量的条件下，RDT对H7N9禽流感的检出率亦最低 ^{[ 13 ]}，因此，抗原检测阴性不能除外人感染H7N9禽流感的可能。核酸检测是目前敏感度最高的检测方法 ^{[ 7 ]}，新版诊疗方案中，不论RDT检测结果是否为阳性，当同时具备流行病学史及相关临床表现时即可诊断为疑似病例，均需进行核酸检测确诊，并应在抗病毒治疗前尽早送检，避免漏诊 ^{[ 4 ]}。此外，患者肺组织内病毒载量是上气道组织内病毒载量的10倍 ^{[ 14 ]}，临床医生应尽量留取下呼吸道标本(如痰、气道吸出物及BALF等)进行核酸检测，以提高检出率。

6．根据H7N9禽流感临床特点重新定义重症病例标准：新版诊疗方案对人感染H7N9禽流感重症病例诊断标准进行了修改。原诊疗方案中重症病例诊断标准建立在以"流感样症状为一般表现"的疾病特点之上，因此，重症标准相对宽泛(如呼吸频率>24次/min；吸氧流量在3～5 L/min条件下，患者SpO ₂≤92%)。目前临床观察到的绝大多数人感染H7N9禽流感病例均以肺炎为临床表现，专家组参考我国"成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南"对人感染H7N9禽流感重症病例的定义进行了修改 ^{[ 4 , 16 ]}( 表1 )。新标准更加客观，便于应用，更能准确把握重症人群，以及时采取综合治疗措施，同时避免对非重症患者采取过高强度的治疗。

7．强调尽早进行抗病毒治疗，但糖皮质激素(激素)治疗应慎重：中国疾病预防与控制中心的监测结果显示，H7N9禽流感病毒对神经氨酸酶抑制剂类药物仍敏感，但普遍对金刚烷胺类药物耐药。目前针对H7N9禽流感患者抗病毒治疗的临床研究十分有限，但人感染H7N9禽流感病例在临床特点、病毒学及组织病理等方面与新型甲型H1N1流感病毒性肺炎具有相似性，因此其治疗原则同样适用于H7N9禽流感患者 ^{[ 17 ]}。

新型甲型H1N1流感肺炎患者越早进行抗病毒治疗受益越大，即使发病超过48 h，抗病毒治疗患者的生存率亦高于未治疗患者 ^{[ 18 , 19 ]}。近年来，有学者同样发现延迟治疗与H7N9禽流感患者病情加重相关 ^{[ 20 ]}，发病3 d后才进行抗病毒治疗将增加H7N9禽流感患者中－重度ARDS的发生风险，治疗不及时将增加患者的死亡风险 ^{[ 6 ]}，但多因素分析尚未发现明确的相关性。综合以上研究，新版诊疗方案中仍强调对人感染H7N9禽流感患者尽早进行抗病毒治疗，且对于疑似病例启动抗病毒治疗无需等待病原学结果 ^{[ 4 ]}。由于患者开始抗病毒治疗至核酸检测病毒转阴平均需要6 d ^{[ 6 ]}，诊疗方案中推荐非重症患者抗病毒治疗疗程为5～7 d，重症患者可根据病情缓解情况及核酸检测结果延长抗病毒治疗时间。

考虑到免疫功能低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险升高，且高剂量奥司他韦与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异，有些专家建议此类患者(同时肾功能正常)应使用高剂量奥司他韦治疗(150 mg，2次/d) ^{[ 4 , 19 ]}。

回顾性研究结果显示，奥司他韦联合帕拉米韦治疗与奥司他韦单药治疗相比并未使H7N9禽流感患者更多获益 ^{[ 21 ]}。重症新型甲型H1N1流感的前瞻性随机对照研究结果显示，奥司他韦联合扎那米韦的疗效并不优于任何一种单药的抗病毒治疗效果 ^{[ 22 ]}。考虑到不同神经氨酸酶抑制剂间存在拮抗的可能，目前专家组不推荐联合抗病毒治疗。

激素在重症肺炎患者中的应用一直备受争议，目前最新的研究结果显示，大剂量激素(甲泼尼松龙>150 mg/d)将增加重症H7N9禽流感患者30及60 d的病死率，而中－低剂量激素(甲泼尼松龙25～150 mg/d)对患者病死率无明显影响 ^{[ 23 ]}。因此，临床医生应慎重使用激素，尤其不宜应用大剂量激素治疗。

8．重症患者需要综合救治：除隔离、对症治疗等措施外，重症患者的救治需要多方面的综合治疗，包括抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治多器官功能障碍综合征和继发细菌感染、维持水电解质平衡等。H7N9禽流感重症患者应及时给予相应的支持手段，但临床医生应严格把握有创操作[如有创机械通气、体外膜氧合(ECMO)]的适应证，以尽可能降低继发性细菌感染，尤其是院内耐药菌的感染风险。根据ARDS相关指南，轻度ARDS患者早期可尝试无创机械通气，可降低其插管率和住院病死率 ^{[ 24 ]}。虽然新版诊疗方案中未提及高流量吸氧，但在新型甲型H1N1流感研究中，呼吸频率>30次/min可作为早期使用高流量吸氧的指征，可降低患者的插管率和院内获得性肺炎的发生风险 ^{[ 25 ]}。对于重症H7N9禽流感患者，早期使用高流量吸氧不失为一种可尝试的呼吸支持方法。ECMO在成人患者中的应用争议较大，我国学者对高质量的研究重新进行荟萃分析后并未发现其可降低患者的病死率 ^{[ 24 ]}。此外，ECMO的并发症多、费用高，专家组认为不应盲目使用，必要时可转至有丰富ECMO临床使用经验的单位 ^{[ 24 ]}。

继发性感染是H7N9禽流感患者死亡的重要原因之一 ^{[ 6 ]}。而H7N9禽流感患者存在免疫功能损伤，更易出现继发感染，因此应采取更积极的防控措施尽可能降低继发感染风险，应严格执行国家卫生计生委制定的"人感染H7N9禽流感医院预防与控制技术指南"，有条件者可参照免疫功能低下人群采取的保护措施。

预防继发感染并非意味着在无细菌感染证据时提早应用广谱抗菌药物。目前对于明确病毒导致的社区获得性肺炎是否需要常规使用抗菌药物尚无统一共识，仅针对儿童呼吸道合胞病毒肺炎患者进行的前瞻性随机对照研究结果显示，常规使用抗菌药物并未使患者更多获益 ^{[ 26 ]}。另外，广谱抗菌药物应用是院内耐药菌感染的重要危险因素 ^{[ 27 ]}，一旦患者发生多重耐药菌感染，病死率则明显上升。因此，在发病早期，尤其是白细胞减低、降钙素原正常时应慎用广谱抗菌药物。

9．新诊疗指南中早诊早治流程：2017年第一版中H7N9禽流感早诊早治流程图有较明显改变( 图1 )，强调重视流行病学史的问诊，对于所有发热或有呼吸道症状的患者，临床医生均应询问相关流行病学接触史 ^{[ 4 ]}。对于有明确接触史的疑似病例，临床医生应尽早给予抗病毒治疗(不必等待病原学结果)，并在抗病毒治疗前尽量采集下呼吸道标本及时进行核酸检测，阳性患者根据诊疗方案进一步隔离治疗；阴性患者则需要重复送检病原学检查，期间亦应给予抗病毒治疗并密切进行医学观察。

无流行病学史但白细胞正常或减低患者应进一步行核酸检测，阳性患者应及时隔离并启动抗病毒治疗；阴性患者可排除H7N9禽流感。考虑到90%人感染H7N9禽流感的患者有流行病学史，白细胞升高患者仅占4.5%，因此无流行病学史同时白细胞明显升高的患者基本可除外H7N9禽流感。新诊疗方案中提出了从症状、流行病学史、白细胞计数到核酸检测这一筛查思路和早诊流程，突出了流行病学史和核酸检测在诊断和鉴别诊断中的重要地位，进一步强调了早期抗病毒治疗的时机和重要性。