经角膜上皮的准分子激光角膜表层切削术后单纯疱疹病毒性角膜炎2例
本文报道了Trans-PRK术后单纯疱疹病毒性角膜炎患者2例，详细记述了患者的病史、症状、体征、辅助检查结果和诊疗过程。经过及时、确切的诊断和充分的治疗，患者经1~2周的局部联合全身的抗病毒药物治疗后角膜上皮完全修复，无角膜瘢痕。
经角膜上皮的准分子激光角膜表层切削术（trans- epithelial photorefractive keratectomy，Trans-PRK）作为目前表层角膜屈光近视眼矫正手术的主流为越来越多的近视眼患者所接受。相较于其他角膜屈光手术，Trans-PRK去除上皮层、前弹力层和浅基质层一步到位，操作简便，矫正中、低度屈光不正或角膜较薄患者具有优势。尽管发生率较少，但个别病例仍存在术后疼痛，视力恢复较慢，易出现角膜上皮下雾状混浊（haze）等缺点。现报道2例Trans-PRK术后单纯疱疹病毒性角膜炎（herpes simplex virus keratitis，HSK）患者的诊疗情况。
例1 患者女性，18岁，因近视眼于大连市第三人民医院眼科行双眼Trans-PRK。患者术前双眼检查未见异常。术后常规使用左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、卡波姆眼用凝胶、0.3%玻璃酸钠滴眼液，口服维生素C。术后7 d复查双眼角膜中央区上皮缺失，愈合延迟，术后10 d双眼角膜上皮修复完整后摘角膜绷带镜，摘镜后右眼视力1.2，左眼视力1.0。术后2周复查双眼角膜弥漫点状上皮剥脱，再次给予佩戴角膜绷带镜，双眼给予0.1%氟米龙滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、卡波姆眼用凝胶，频点0.3%玻璃酸钠滴眼液。经过1周治疗双眼角膜上皮糜烂较前好转，再次更换绷带镜（图1）。
术后4周复查异物感仍存在，双眼角膜上皮点状剥脱无加重，双眼视力0.8，考虑神经性营养性角膜病变，继续双眼佩戴角膜绷带镜，除术后常规用药外，增加无防腐剂人工泪液。1周后（即术后5周）复诊，患者主诉双眼异物感加重伴剧烈疼痛、畏光伴大量水样分泌物3 d，眼部检查：右眼视力0.6，左眼视力0.05（矫正不提高）；裂隙灯显微镜下可见双眼球结膜明显充血、水肿，角膜树枝状上皮溃疡，左眼可见融合后的地图状溃疡，相应区域角膜基质水肿（图2）。共聚焦显微镜下可见角膜上皮细胞水肿，基底细胞水平见大量活化朗格汉斯细胞，角膜上皮下神经丛密度降低，浅前基质细胞活化，并可见炎症细胞聚集，深基质及内皮细胞大致正常，未见明显菌丝及阿米巴包囊。追问病史得知患者正处于高考备考阶段休息欠佳；1个月前曾有泌尿系统感染病史，口服头孢类抗生素；15 d前感冒病史，2~3 d后恢复；近3天口服布洛芬。综合病史及体征，诊断为上皮型HSK，立即安排急诊入院，去除角膜绷带镜，暂停局部糖皮质激素用药，治疗方案：更昔洛韦眼用凝胶每2 h1次点双眼；加替沙星眼用凝胶 4次/d 点双眼；包扎双眼，减少眼部活动；静脉注射给予更昔洛韦0.25 g，2次/d。
住院治疗第1天，患者自诉畏光流泪异物感等刺激症状明显减轻，查体可见双眼球结膜充血减轻，病变区未发展、角膜病灶局限，基质水肿较前减轻。第2天患者双眼主观症状及眼部体征进一步好转，角膜情况见图3。第6天症状完全消失，双眼角膜上皮完全修复（图4）。第12天调整治疗方案，双眼加用0.02%氟米龙滴眼液2次/d，局部继续抗病毒治疗，口服泛昔洛韦片。1个月后，右眼视力1.0，左眼视力1.2，双眼角膜完全恢复（图5）。术后1年随访，右眼视力1.2，左眼视力1.2，角膜透明（图6）。
例2 患者男性，18岁，因近视眼于大连市第三人民医院眼科行双眼Trans-PRK。术前检查无异常，术后3个月内复查亦未见异常。术后4个月患者主诉双眼异物感4 d、加重畏光流泪1 d。询问病史得知患者近期休息欠佳，数日前曾有感冒病史。眼部查体：右眼视力1.2，左眼视力1.0，裂隙灯显微镜下可见双眼角膜上皮轻度糜烂（图7）。怀疑病毒感染，给予角膜上皮清创，佩戴双眼角膜绷带镜，给予双眼0.3%玻璃酸钠滴眼液每2小时1次、卡波姆凝胶每晚1次、0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/d、更昔洛韦眼用凝胶（预防性用药）3次/d，停用糖皮质激素药物。
预防性抗病毒治疗3 d后患者眼部刺激症状无缓解，眼科查体：右眼视力1.0，左眼视力0.6，双眼睑缘结膜炎性反应加重（左眼稍重），且双眼角膜上皮病变加重（图8）。共聚焦显微镜下可见上皮细胞水肿增大，上皮至前基质可见大量炎症细胞，前弹力层见活化朗格汉斯细胞，上皮下神经丛密度降低，基质细胞肿胀活化，内皮细胞形态大致正常，未见明显菌丝及阿米巴包囊。
因抗病毒治疗无好转，双眼角膜上皮糜烂进展，双眼睑缘结膜充血明显，病变位于睑裂区，故考虑为双眼睑缘炎相关性角结膜病变（blepharokeratoconjunctivitis，BKC）。诊疗方案改为去除角膜绷带镜，睡前地塞米松妥布霉素眼膏涂双睑缘1次，0.1%玻璃酸钠滴眼液4次/d点双眼，加替沙星眼膏3次/d点双眼，减少眼球活动。2 d后双眼睑缘炎性反应减轻，但角膜病变区扩大，且荧光素钠染色阳性，可见局部上皮树枝样病变（图9）。
因针对双眼BKC治疗后病情无好转，结合患者裂隙灯显微镜下的临床体征、角膜绷带镜佩戴史、感冒病史、糖皮质激素使用史，考虑为双眼HSK。立即纠正治疗方案为急诊入院，暂停局部糖皮质激素用药；给予更昔洛韦眼用凝胶每2小时1次点双眼；加替沙星眼用凝胶4次/d点双眼；包扎双眼，减少眼部活动；静脉滴注给予更昔洛韦0.25 g，2次/d。1 d后上午患者双眼异物感、畏光、流泪等刺激症状明显好转；晚间患者自觉症状消失，能正常视物，眼科查体示双眼角膜病变范围缩小，角膜上皮浸润及基质水肿明显减轻（图10）。因患者次日参加高考于当晚出院，嘱患者继续当前眼部用药，口服泛昔洛韦片 0.25g 3次/d。10 d后患者双眼无不适主诉，双眼视力1.2，双眼角膜上皮完全愈合（图11）；1个月后双眼视力1.2，角膜透明，继续口服泛昔洛韦片，局部抗病毒用药逐渐减量，加少量糖皮质激素滴眼液抑制薄翳。治疗方案为更昔洛韦凝胶1次/d点双眼；0.1%氟米龙滴眼液1次/d点双眼；0.3%玻璃酸钠滴眼液3次/d点双眼；卡波姆眼用凝胶3次/d点双眼。术后1年复查，双眼视力1.2，双眼无明显体征症状（图12）。
例1患者发病后3 d即有明确的角膜体征（树枝状、地图状上皮缺损或溃疡边缘末端膨大），加之症状典型（异物感、畏光、流泪）、鉴别清晰（共聚焦显微镜下未见阿米巴和真菌感染）、病史符合（免疫力下降、感冒病史，术后使用糖皮质激素史），故得以快速准确地诊断。而例2患者早期体征不明显，仅为轻度角膜上皮糜烂，虽有近期感冒病史和糖皮质激素使用史，但预防性抗病毒用药3 d并无效果，且出现了睑缘炎及睑裂区角膜上皮糜烂剥脱的体征，在共聚焦显微镜排除阿米巴或真菌感染可能的情况下和HSK多为单眼起病的考虑下，诊断为双眼BKC。但针对BKC治疗后睑缘炎虽有好转，角膜病变却持续加重。且经过糖皮质激素治疗2 d，即发病第9天，出现角膜上皮树枝样改变这类具有鉴别意义的体征，才确诊其为双眼HSK。而首次预防性抗病毒治疗无效的原因考虑应为局部用药频次不足（更昔洛韦凝胶3次/d点双眼），且未配合全身用药。而BKC治疗的糖皮质激素使用使角膜病毒感染进一步发展，故显露出角膜上皮树枝样改变的体征。
曾有报道的准分子激光角膜屈光手术后病毒性角膜炎发生的患者多数具有术前的单纯疱疹病毒感染史，而发病为手术或药物诱发激活潜伏的单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）致使角膜炎。有研究总结HSK的发病原因［1, 2, 3, 4, 5］：（1）手术损伤造成角膜上皮不完整，使得对病毒的天然屏障被破坏，而且手术不可避免地切断角膜神经，改变泪膜微环境，降低了角膜防御力。（2）术后长期应用糖皮质激素降低了眼局部的抵抗力，使角膜易受各种病原微生物感染。（3）准分子激光激活潜伏于角膜的病毒，诱发了HSV活化，或刺激潜伏的病毒脱落到泪液中，引发病毒感染。（4）其他诱因包括全身免疫力下降（感冒、发热等）、过度疲劳、情绪紧张、失眠、压力过大、传染性疾病、角膜接触镜佩戴史、物理和化学刺激、紫外光照射、高热和低温等。
此报道中患者在术前均未有明确的HSV病毒感染史，而是分别在术后1和4个月出现了病毒感染。故之前曾有报道认为是准分子激光诱发潜伏的HSV复制［6］，在本报道中并不成立。本报道中2例患者应是因手术创伤及术后长期的糖皮质激素使用，造成角膜免疫力下降，使角膜对HSV易感；且角膜上皮愈合延迟致使角膜的屏障功能下降，再加之处于压力较大的高考前期，且有术后的长期角膜绷带镜佩戴史以及上呼吸道感染史。
有研究显示，人是HSV的自然宿主，60%~90%健康人的泪液和唾液中可检出HSV的DNA［7］。但临床上因为病史难以确定，或者患者无明显临床表现，故即便存在HSV潜伏，不能为临床提供指导。HSK原发感染比例在青少年中高达70%，60岁以上人群可高达97%。HSK常常为单眼发病，双眼发病仅占总感染病例的3%［8］，其中40%双眼发病的患者有遗传性过敏。此外双眼受累在年轻群体中更加常见［9］。本文报道中的2例患者均为双眼发病，符合青少年HSK发病的特征。本院近2 000例Trans-PRK患者中仅此2例发生HSK，表明该情况并不常见。
尽管病毒培养结果有助于HSK确诊，但临床上HSV的眼部感染主要还是依赖全面的眼部检查。本报道中HSK为非常典型的感染性角膜上皮炎临床表现：（1）隆起的树枝状病变，是树枝状溃疡的前期表现。（2）树枝状溃疡：分支状、线状病变伴末端膨大和含有活病毒的肿胀上皮细胞边界。（3）地图状溃疡，即树枝状溃疡蔓延扩大或邻近几个融合所形成扇形或地图状边界。结合2例患者的术后病毒感染病史，笔者得以及时确诊并给予充分的治疗。
本报道中，及时诊断和规范治疗是获得好的预后的必要条件。笔者为2例患者频点更昔洛韦眼用凝胶5 d以上，预防性使用广谱抗生素眼用凝胶，联合口服或全身抗病毒药物治疗［10］，取得了良好的疗效和预后。与其他抗病毒药物相比，更昔洛韦眼用凝胶减少局部点眼次数，有助角膜修复，加快上皮愈合，缩短病程时间，与全身抗病毒治疗联合疗效更显著［11］，后期联合糖皮质激素使用减少瘢痕形成［12, 13］。但未将更昔洛韦眼用凝胶作为屈光手术后常规用药，是考虑其毒性作用［14］，且有研究表明长期使用抗病毒药物本身就可以产生假树枝状角膜炎［15, 16］。
随着屈光手术的发展，以Trans-PRK为代表的新型角膜屈光手术逐年增多。尽管术后HSK发生率很低，但仍有手术诱发的可能。本报道表明，角膜屈光手术创伤、患者免疫力下降、佩戴角膜接触镜、糖皮质激素滴眼液的长期使用、上皮愈合延迟、复诊不及时等是诱发HSK的关键因素。接受屈光手术的群体以青少年居多，而年轻群体双眼HSK更常见。而且表层角膜激光术后出现长期角膜上皮愈合延迟或患者自身免疫力低下时，应警惕出现HSK的可能。而及时的复查，正确的诊断，规范的治疗是获得良好预后的关键。
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