提高对急性早幼粒细胞白血病（APL）并发弥漫性出血性肺泡炎（DAH）的认识。
回顾性分析宁夏回族自治区人民医院2018年10月收治的1例APL并发DAH患者的临床资料，并进行文献复习。
患者APL诱导治疗后初始发生DAH，经大剂量甲泼尼龙治疗，同时给予呼吸机辅助呼吸，症状好转，继续诱导分化治疗获得完全缓解后出院。
APL并发DAH病情极为凶险，应早期重视并注意与分化综合征相鉴别，尽早采用大剂量激素冲击治疗并联合呼吸机辅助通气，以降低患者病死率。
急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）中的一种特殊类型，具有t（15；17）特征性染色体易位、PML-RARα融合基因阳性[1]。临床上常表现为广泛而严重的出血、弥散性血管内凝血（DIC）、原发纤溶亢进，诱导治疗常继发分化综合征（DS），发生弥漫性出血性肺泡炎（DAH）者罕见。宁夏回族自治区人民医院血液内科近期收治1例发生DAH的APL患者，现报道如下。
患者，女性，50岁，以全血细胞减少待查于2018年10月5日入院。入院查体：神志清楚，全身皮肤黏膜苍白，无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨压痛阳性，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率105次/min，律齐，未闻及病理性杂音，肝、脾肋缘下未触及。入院血常规示：白细胞计数（WBC）0.46×109/L，中性粒细胞绝对数0.06×109/L，血红蛋白（Hb）86 g/L，血小板计数（Plt）22×109/L；贫血三项正常；生化示：肝肾功能、电解质、免疫球蛋白均正常，C反应蛋白（CRP）6.1 mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）290 U/L；红细胞沉降率（ESR）40 mm/1 h；肿瘤标志物正常；凝血全套示：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）正常，纤维蛋白原（FIb）1.35 g/L，D-二聚体（D-D）16.821 μg/ml；淋巴细胞亚群正常；自身抗体谱及抗核抗体均阴性；降钙素原0.03 ng/ml。心脏彩色超声提示：舒张功能减低，射血分数65%。给予成分输血、预防感染等治疗。末梢血涂片示：早幼粒细胞0.01，中性杆状核粒细胞0.02，中性分叶核粒细胞0.19，淋巴细胞0.63，单核细胞0.15；骨髓涂片示：异常早幼粒细胞0.67，POX强阳性，形态学考虑AML-M3。骨髓流式细胞学检查示：免疫表型支持AML-M3。外送骨髓染色体核型分析及43种白血病融合基因。
先行按APL治疗，2018年10月9日给予双诱导治疗：维甲酸20 mg 2次/d，三氧化二砷（ATO）10 mg/d。治疗第2天患者出现间断咳嗽、咳痰，痰中带血丝，给予美罗培南抗感染治疗。治疗第3天患者持续喘息，胸闷气促明显，间断咳嗽，少量血痰，无发热，轻微烦躁。查体：口唇发绀，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音，心率110次/min，律齐，未闻及病理性杂音，考虑DS。停用维甲酸及ATO，给予地塞米松20 mg静脉推注，2 h后症状减轻。2018年10月12日复查末梢血涂片：中性杆状核粒细胞0.01，中性分叶核粒细胞0.20，淋巴细胞0.33，单核细胞0.08，早幼粒细胞0.37，继续给予地塞米松10 mg静脉滴注，2次/d。当晚患者胸闷气促再次加重，呼吸困难，间断咳嗽，咳大量泡沫样血痰，量约30 ml，伴大汗、心悸、濒死感。查体：体温正常，神志清楚，呈端坐呼吸，全身皮肤黏膜苍白，四肢湿冷，口唇发绀，双肺呼吸音粗，满布湿啰音及哮鸣音。急查血氧饱和度78%。给予高流量吸氧，甲泼尼龙80 mg静脉推注；血常规示：WBC 0.86×109/L，中性粒细胞绝对数0.14×109/L，Hb 66 g/L，Plt 9×109/L；血气分析：pH 7.18，二氧化碳分压64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动脉血氧分压52 mmHg，考虑Ⅱ型呼吸衰竭。凝血全套示：PT正常，APTT 25.1 s，FIb 1.56 g/L，D-D 6.845 μg/ml；降钙素原正常；床旁胸部X线片示双肺大片渗出（图1A），急转ICU行气管插管、机械通气治疗。
ICU麻醉诱导下行气管插管，插管过程中气道内有大量血性液喷出，插管后吸痰管间断引出血性液。持续给予呼吸机辅助呼吸后血氧饱和度逐渐上升至95%，间断补充冷沉淀、血浆及血小板，留取48 h后吸痰管血性引流液送检，结果提示可见含铁血黄素巨噬细胞。综合分析后明确诊断为DAH。给予甲泼尼龙240 mg/d静脉滴注，5 d后减量，10 d后减停。期间白血病融合基因检测：PML-RARα融合基因阳性；染色体核型分析：t（15；17）（q22，q21）。由于患者急性呼吸衰竭改善及炎症反应缓解，暂不考虑DS，需积极治疗原发病，故再次给予单药ATO 10 mg/d诱导分化，治疗过程中多次复查肺部CT，肺部渗出逐渐减少进而消失（图1B、图1C）。ICU治疗1周后顺利拔除气管插管，给予低流量吸氧，血氧饱和度维持在95%左右，转回我科继续ATO单药诱导治疗。经37 d诱导治疗复查骨髓提示完全缓解后出院。此后定期给予维甲酸及ATO治疗，于2019年2月6日复查PML-RARα转阴。后规律行巩固治疗，多次行骨髓活组织检查和骨髓PML-RARα基因检测均阴性，患者目前处于持续深度缓解状态。
APL已成为可以治愈的一种AML类型，但仍有10%的患者死于出血等严重的并发症，极少数APL并发DAH导致急性呼吸衰竭而危及生命。DAH是一种少见且严重的以咯血、呼吸困难、进行性贫血和胸部影像学呈弥漫性双肺浸润为特征的临床综合征，多由自身免疫性疾病相关的毛细血管炎引起，如抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎、系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征[2,3,4]。APL并发DAH国内外有少量报道[5,6]。由于APL诱导分化多并发全身炎性反应，当同时存在Plt减少、低纤维蛋白原血症时，可能并发DAH，是APL少见而致命的并发症，起病急，进展快，患者常短期内死于呼吸衰竭，应引起高度重视。
本例患者符合DAH诊断标准。DAH诊断标准[7]：临床症状为咯血，伴不同程度的呼吸困难，咯血量存在有很大差异，但发生广泛肺内出血，贫血严重程度与咯血量不相平行；急性低氧血症，氧合指数<200 mmHg；胸部放射学影像显示弥漫性、两肺或单侧肺、肺泡充填性、融合性实变阴影；支气管肺泡灌洗显示多肺段回收液呈血性，出血48 h后吞噬含铁血黄素肺泡巨噬细胞计数> 20%，普鲁兰染色阳性；排除细菌、真菌、病毒感染及心源性肺水肿等疾病。
依照2018中国APL诊疗指南[8]，本例患者为中危组，但临床表现更为凶险，与其并发DAH相关。分析患者实验室检查结果：FIb仅轻度减低，皮肤黏膜无出血。已知APL早幼粒细胞阶段CD11b表达阴性，随着粒细胞的分化成熟逐渐表达于细胞表面，使其易于黏附于肺毛细血管内皮细胞[9]。如果其分化抗原表达或细胞分化的速度过于同步化，则使大量表达黏附分子的白血病细胞滞留在肺循环，加之肺部大量趋化因子释放，加剧白血病细胞的肺部移行和浸润。同时APL细胞分化过程中产生白细胞介素（IL）-lβ、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子可引起肺血管内皮细胞的损伤。上述因素可能是APL患者并发DAH的主要原因。
APL诱导分化过程中，当并发急性呼吸衰竭时一般首先会考虑为DS，而忽视DAH。由于两者预后不同，精准鉴别至关重要。DS是维甲酸和ATO治疗过程中出现的并发症，多在第1周及第3周发生。发病机制与APL细胞释放炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等相关[10]。临床表现为呼吸困难、间质性肺浸润、不明原因的发热、体质量增加>5 kg、胸腔或心包积液、液体滞留、低血压、急性肾衰竭等[11]。其与DAH存在相似的病理生理过程。Raanani等[12]认为DAH是维甲酸诱导治疗APL后继发DS的并发症。我们认为DAH较DS能够引发更为严重的肺泡毛细血管、微动脉和微静脉损伤导致弥漫性肺泡出血。本例患者在诱导分化第2天就出现胸闷气促，发病时间短、WBC低且无明显水肿、发热、体质量增加及多浆膜腔积液等，均不符合DS的特征，Hb短期内出现明显下降，考虑与肺泡广泛出血相关，提示DAH可能性更大。患者按DS给予标准剂量激素治疗，仅短暂缓解。DAH伴咯血易与DS鉴别，而无咯血表现的DAH与DS鉴别困难，可通过支气管肺泡灌洗多肺段出血和24h吞噬含铁血黄素巨噬细胞>20%进行鉴别。但由于患者Plt极低，支气管镜检查存在禁忌而难以实施。
在治疗上，由于DAH本质是炎症反应基础上并发肺泡弥漫性出血，肺泡换气功能障碍致急性呼吸衰竭，目前认为大剂量激素治疗可以改善DAH的病理生理进程。Ioachimescu和Stoller[13]提出大剂量激素和免疫抑制治疗是DAH患者的首选，推荐静脉使用甲泼尼龙，每次剂量最大可达0.5 g，1次/6 h，使用4~5 d后改用口服糖皮质激素维持治疗。所以对于APL并发DAH应尽早应用大剂量激素冲击治疗。
综上，APL并发DAH病情极为凶险，应早期重视，并注意与DS相鉴别，应尽早采用大剂量激素冲击治疗并联合呼吸机辅助通气，以降低患者死亡率。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
