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抑郁症是一种严重的异质性精神疾病，其临床表现多样，包括情感症状、躯体症状及认知症状等。越来越多的证据表明抑郁症患者存在认知功能障碍，如注意、学习与记忆、执行功能障碍等[1]。《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）明确指出，抑郁症成功治疗的关键在于彻底消除临床症状，减少复发风险；提高生存质量，恢复社会功能，达到真正的临床治愈[2]。
相比于情感症状，目前临床针对抑郁症认知症状，如思维迟缓、注意力不集中、信息加工能力减退的重视程度仍存在明显不足。1项针对既往罹患抑郁症的调研显示，尽管超过90%的受访者表示认知症状对其日常生活造成了显著影响，但仅有50%的受访者曾被医务人员问及这一话题[3]。另一项针对精神科医生的调查显示，仅有38%的受访医生常规使用评估工具对抑郁症患者的认知功能进行评估，且仅有3%的医生使用适合抑郁症患者的认知评估工具[4]。
值得关注的是，越来越多的研究显示，抑郁症患者的认知症状，包括主观报告的认知症状及采用神经心理测验评估的认知症状，均与不同形式的功能损害独立相关，而有效改善认知症状有助于降低患者的失能程度[5]。此外，与抑郁的严重程度相比，认知症状对患者工作表现的变异贡献度更大[6]。鉴于认知症状对抑郁症患者功能转归的重要意义，有研究者将其称为系统重要性功能指标（systemically important functional index）[7]。2016年，美国FDA药物评价及研究专家工作组推荐将认知症状作为抑郁症治疗的干预靶点[8]。我们将从抑郁症认知损害的临床特征、抑郁症与认知症状的关系、抑郁症的临床评估及治疗等4个方面进行综述。
认知功能障碍，例如思考及集中注意的能力下降、难以做出决定等，是抑郁症的主要临床表现之一[2]，也是DSM-5中抑郁症的一项诊断条目[9]。抑郁症虽然并不影响患者的总体智力水平，却显著降低了患者在多个认知维度的功能，主要表现为执行功能、注意、记忆和信息加工速度等4个方面的功能受损。
执行功能受损主要表现为认知灵活性下降、转换及反应抑制能力受损，决策及任务管理能力下降，或表现为拖延倾向，缺乏自信；患者常描述称："我犹豫不决，难做决定"。注意功能受损主要表现为难以集中注意，和（或）难以维持注意力；患者常描述称："我看不了书""我工作时总是走神"。记忆受损主要表现为短期记忆受损，明显健忘；患者常描述称："我什么都记不住"。信息加工速度减慢主要表现为自感大脑混沌不清，反应减慢；患者常描述称，"感觉脑子被堵住了""反应慢，跟不上别人的思路"。
认知功能障碍广泛存在于抑郁症患者中，特别是执行功能和注意功能障碍。多项Meta分析结果均提示抑郁症患者存在包括工作记忆、抑制控制及认知灵活性在内的执行功能受损，部分损害贯穿抑郁症全病程，甚至持续到抑郁症临床缓解之后[10,11]。1项纳入1 426例抑郁患者的抑郁症序贯治疗（sequenced treatment alternatives to relieve depression, STAR*D）研究显示，89.6%的患者存在注意力难以集中，发生率略低于疲劳（91.1%）和情绪症状（96.8%)[12]。与执行功能相似，抑郁症患者的注意功能，特别是持续注意和选择性注意同样广泛受损[11]。之前的STAR*D研究同样报道了信息加工速度减慢出现在63.7%的患者中。后续的研究进一步发现信息加工速度减慢出现在不同年龄段的患者中，老年抑郁症患者的信息加工速度损害尤为突出[13]。
认知功能的各个方面相互作用，相互影响。在抑郁症急性发作期，认知功能全面受损，可能是由更基础的认知功能受损引起了其他认知方面的功能障碍。在老年抑郁患者中，信息加工速度减慢和执行功能受损被认为是2项核心的认知功能损害，两者损伤均引起了其他认知功能，如记忆，语言表达能力等方面的受损[13]。不同于老年抑郁症患者，年轻的抑郁症患者认知功能损害较轻，特别是信息加工速度和执行功能[14]。1项纳入了113项全年龄段抑郁症执行功能损伤的Meta分析结果显示，执行功能的损害部分受到信息加工速度的影响[15]。近期的1项研究结果显示，控制年龄、性别和智力因素后，相比正常对照，抑郁症患者执行功能和注意明显受损，进一步构建的回归模型结果显示，注意功能可以完全解释执行功能缺陷[16]。受限于样本量大小和人口学因素之间的差异，不同研究结果之间的差异需要进一步的研究来揭示。
认知损害在抑郁症的病程中持续存在，可出现于抑郁起病前、急性发作期及缓解期。1项为期3年的前瞻性研究显示，在抑郁症发作期内，受试者存在思考/注意能力下降或犹豫不决等认知功能障碍的比例为94%；认知症状的改善与情感症状的改善并不完全同步，即使情感症状已完全或部分缓解的抑郁症患者认知功能障碍的比例仍高达44%[17]。众多研究均提示，部分认知功能障碍的发展轨迹与情感症状并不完全一致，认知症状独立于情感症状，我们认为这部分认知功能障碍具有素质性特征，部分认知功能障碍随着情感症状的变化而改变，具有状态性特征。另外，还有一部分认知功能障碍持续到抑郁症缓解期并随着抑郁发作次数增加而加重，特别在青少年和年轻的抑郁患者中更常见，研究者认为这部分认知功能障碍具有瘢痕性特征[18]。
目前，抑郁症认知功能缺陷的随访研究大多在尝试解释状态性特征和素质性特征。多数研究发现抑郁症患者的执行功能、注意功能障碍即使在抑郁症状改善后也持续存在，具有素质性特征。而记忆功能、精神运动功能障碍更多地与抑郁症临床症状相关，随症状改善而缓解，具有状态性特征[19]。然而，受限于临床资料与研究对象的人口学特征，具体哪些认知功能障碍是抑郁症的素质性特征或内表型，目前尚无一致的结论。总体而言，记忆功能、信息加工速度异常更可能是与症状相关的非素质性因素，也有研究发现言语记忆在抑郁症状改善的患者中依然存在[20]。首次发作年龄小且多次复发的患者往往伴随更多的认知残留症状[21]。瘢痕性特征更多的用于描述青少年及年轻患者的认知损害。注意与执行功能，特别是认知灵活性，与发作次数显著相关，具有瘢痕性特征。
认知功能障碍既是抑郁症的核心症状之一，同时也具有一定的独立性。抑郁严重程度、亚型、病程、发作次数等都对认知功能有显著的影响。而认知功能在一定程度上影响着抑郁症的发生、预后。
认知功能障碍常见于临床缓解期患者。1项关于抑郁症缓解期认知功能的研究显示，30%的患者在抑郁症状达到临床缓解后仍然有注意力不集中、记忆力差等突出问题[22]。1篇纳入11项抑郁症缓解患者的系统综述显示，有9项研究发现与健康对照相比，临床症状缓解患者的执行功能、注意和记忆均表现更差[23]。首次发病年龄早且多次发病的患者注意功能和执行功能降低，首次发病年龄晚的患者信息处理速度更难恢复。
目前的研究结果认为，认知功能障碍的存在影响了抑郁症的缓解和药物治疗的临床疗效。1项关于认知缺陷与抗抑郁药疗效相关性的Meta分析显示，在纳入的17项研究共1 269例抑郁症患者中，并未发现基线某一特定认知功能（如执行功能）能预测抗抑郁药的疗效，但5项独立的认知功能测验结果显示对抗抑郁药临床应答的强预测，其中有1项认知功能测验与执行功能相关[24]。另有研究显示，抑郁症发病期的患者存在认知功能损害,除词语流畅性外,其他认知因子在抑郁症缓解期恢复至健康水平,词语流畅性可能是抑郁症的内表型,而其他认知因子可能为抑郁症的状态型[25]。此外，一些研究提示认知功能障碍还可显著增加抑郁复燃及复发的风险。对于这部分患者的用药提示是临床关注的重点，但目前尚缺乏足够的证据支持。
近年来，越来越多的研究关注抑郁症患者的认知功能障碍及其与社会功能损害的联系。入院时患者在前瞻性记忆、执行功能等维度上的表现可预测出院3个月后的整体社会功能[26]。由此可见，认知症状不仅与抑郁症患者的功能损害相关联，还可影响抑郁症患者的临床结局。
鉴于认知功能障碍对抑郁症患者病程转归及功能恢复的影响，临床上应更重视认知功能障碍的识别与评估。医生可通过简洁高效的问诊发现患者的认知症状[27]。可采用多种评估工具对认知症状的严重程度进行评估。目前的评估工具可分为反映主观认知症状的患者自评问卷及反映客观认知症状的神经心理测验两类。
目前有3种患者自评问卷在抑郁症患者进行了信效度验证，包括认知功能缺陷自评问卷（Perceived Deficit Questionnaire for Depression, PDQ-D）[28]、麻省总医院认知及躯体功能问卷（Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, MGH-CPFQ）[29]、不列颠哥伦比亚认知主诉问卷（British Columbia Cognitive Complaints Inventory, BC-CCI）[30]。其中，PDQ-D中文版在国内抑郁症患者中完成了信效度检验[31]。PDQ-D问卷包含20个题目，总分范围在0~80分，分数越高表明患者自我察觉到的认知症状越严重。该问卷具有良好的信效度，可从注意/专注度、前瞻性记忆、回溯性记忆、规划及组织能力4个方面反映患者的认知功能[29]。
神经心理测验可评估特定维度的认知功能。注意力测验工具：顺序数字广度测验（Digit Span Forward)、顺序空间广度测验（Spatial Span Forward)、持续操作测验（Continuous Performance Test)；词语记忆测验工具：Rey听觉词语学习记忆（Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT）、加利福尼亚词语学习测验（California Verbal Learning Test）；视觉学习记忆测验工具：Rey复杂图形测验（Rey Complex Figure Test）、韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale）视觉记忆指标；执行功能测验工具：威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test）、连线测验-B（TMT-B）、Stroop测验（Stroop Color-Word Test)；认知加工速度测验工具：数字符号转换测验（Digit Symbol Substitution Test, DSST）、连线测验-A（TMT-A）。
全面评估抑郁症患者的认知功能，需同时采用患者自评问卷及神经心理测验。THINC-集成工具（THINC-it）正是在这种需求下开发的计算机化的认知评估工具，它包含1项患者自评问卷和4个简短的神经心理测验。THINC-it针对抑郁症患者的信效度已得到充分验证，且具有易用、免费等优点，尤其适用于持续存在功能损害的患者[32]。目前中文版THINC-it信效度的验证研究正在国内抑郁症患者人群中开展。
已有研究探讨抗抑郁药对抑郁症患者认知功能障碍的治疗作用，但高质量研究仍较为缺乏，且结果不一。1项纳入9项随机安慰剂对照研究的荟萃分析显示，现有抗抑郁药如SSRIs、SNRIs可改善抑郁症患者的延迟回忆功能，但对执行功能、认知加工速度无显著改善[33]。另一项包含小样本病例对照研究在内的35项研究的系统综述显示，SSRIs、安非他酮、度洛西汀、吗氯贝胺及噻奈普汀可改善抑郁症患者的学习、记忆[34]。然而，近期1项纳入1 008例抑郁症患者的国际大规模随机对照研究显示，经过为期8周的治疗，艾司西酞普兰、舍曲林及文拉法辛均未能显著改善抑郁症患者在注意、反应抑制、词语记忆、认知加工速度等维度上的认知功能，对于已经获得临床治愈的患者也同样如此[35]。
近期FDA更新了抗抑郁药伏硫西汀对抑郁症认知功能改善的适应证[36]，针对伴认知功能障碍患者的拥有Ⅰ级证据的抗抑郁药。有多项随机对照研究探讨了伏硫西汀对抑郁症患者神经认知功能的改善效应。McIntyre等[37]纳入了602例18~65岁抑郁症患者，将其随机分入安慰剂组、伏硫西汀10 mg/d组及伏硫西汀20 mg/d组，治疗8周。研究的主要疗效指标为DSST和RAVLT的复合认知功能得分相对于基线的变化。结果显示，在总体认知功能及大部分主、客观认知指标方面，2种剂量的伏硫西汀均显著优于安慰剂，且这一效应在很大程度上独立于抑郁症状的改善。Smith等[38]在抑郁症缓解期与安慰剂对照的神经影像学研究中也发现,伏硫西汀对抑郁症的认知功能改善与其情感症状的效应不相关联。
此外，有研究探讨在抗抑郁药治疗基础上联合促智药，如莫达非尼、美金刚、加兰他敏、多奈哌齐、促红细胞生成素等可否有助于改善抑郁症患者的认知症状[39]。其中，部分药物（如莫达非尼）展现出了一定的改善认知的潜力，但现有证据尚不足以支持其在抑郁症患者中的常规应用。
在抑郁症认知症状非药物治疗方面，有研究显示CBT或有助于改善患者的认知功能，但现有研究多集中于非住院抑郁症患者群体，或并非以认知功能作为主要转归指标。除外高龄、低文化水平的老年抑郁症患者，CBT较支持性心理治疗能显著改善患者病情及提高社会功能[40]。其机制可能为增强神经可塑性及修复受损的神经进程，但确切机制仍不清楚。
认知功能损害是抑郁症患者的核心症状之一，可出现于抑郁起病前、急性发作期及缓解期。抑郁症可能存在核心的认知功能损伤，不同方面的损伤表现出状态性、素质性和瘢痕性特征。深入了解抑郁症认知功能障碍的临床特点，确认可能的生物学标记物，为不同类型抑郁症的诊断和治疗提供依据。首次发病时间、总病程、发作次数均为导致临床缓解期认知症状残留的重要因素。发作期及残留的认知症状不仅与抑郁症患者的功能损害相关联，还可影响抑郁症患者的临床结局，但影响临床结局认知维度种类及认知损害程度仍需要进一步研究证实。目前药物对认知症状的疗效不理想，现有研究认为认知损害影响了抗抑郁药的治疗结局，但仍需要更多、更全面的研究证据。相比于情感症状，对抑郁症患者认知症状的重视程度还存在明显不足，临床上应重视对抑郁症患者认知症状的识别，并采用靶向性的药物和非药物治疗手段进行综合干预，以促进抑郁症患者症状的全面改善，帮助患者实现功能恢复，回归到病前水平。
