新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是指胎儿出生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常 "成人" 型循环发生障碍，从而引起的心房和（或）动脉导管水平由右向左血液分流，临床常出现严重低氧血症甚至呼吸衰竭等症状。其病因可见于肺先天性发育不良，也可见于肺实质性病变等。该病发病率在0.2%左右，病死率可高达10%，因此对于该疾病及时有效的治疗尤为重要。目前对于该疾病的治疗除了基础治疗外，其他治疗主要包括呼吸支持及血管活性药物两方面。本文总结了目前PPHN的治疗进展，为临床医师提供参考依据。
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新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是新生儿时期严重的致死性疾病之一，多发生在胎儿循环向成人循环过渡的阶段，临床多表现为生后立刻出现的气促发绀，且吸氧后不能改善，由于该病较高的发病率及病死率，及时有效的治疗对于提高存活率，改善患儿预后尤为重要。本文总结了目前新生儿持续性肺动脉高压的治疗进展，为临床医生提供参考。
新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the neonatal，PPHN）是指新生儿出生后由于各种原因导致的肺血管阻力持续性增高，肺动脉压力超过体循环压力，使胎儿型循环过渡至 "成人型" 循环的过程发生障碍，从而出现心房或动脉导管水平由右向左的血液分流，引起严重的低氧血症，甚至呼吸衰竭[1]。一项加州的队列研究提示，PPHN的发病率为0.18％，其中晚期早产儿（胎龄34~36周）的发病率最高，为0.54%，足月儿的发病率为0.16%，严重的PPHN病死率高达10.7%[2]。在亚洲患儿中PPHN的发病率在0.12%~0.46%，病死率达20.6%[3]。与PPHN相关的风险因素包括剖宫产，妊娠期高体质量指数（body mass index，BMI），妊娠期服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、5-羟色胺抑制剂以及妊娠期糖尿病等[4]。该病的后遗症是由肺血管的重塑及长期吸氧造成，包括慢性肺病及神经发育的后遗症，如听力障碍和脑瘫等[5]。
2013年法国NICE第五届世界肺动脉高压研讨会中，将肺动脉高压的分类扩大到儿科和新生儿疾病的范围。由于PPHN特殊的解剖学和生理学特征，其在肺动脉高压分组中被单独列出，以强调其在出生后发病及进展迅速，治疗方案独特之处[6]。从发病机制和临床表现来看，新生儿肺动脉高压基本可以分为PPHN（多见于足月或近足月儿）和早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）并发的肺动脉高压[1]（2013NICE分类）。本文仅讨论PPHN的治疗，基本不涉及早产儿BPD并发的肺动脉高压。
较为少见，主要是宫内肺血管重塑，当缺乏实质性肺病来解释肺动脉高压时，应高度怀疑特发性PPHN。
也称为继发性PPHN，是指由于宫外的适应不良并发的肺部发育异常，如胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）、呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）或肺炎，这种情况下慢性血管重塑同急性肺血管收缩经常同时存在，很难将两者明确分开。
也称为原发性的PPHN，为肺部微结构发育异常，包括肺小动脉的肌肉层异常增厚，通常与早产和母亲孕晚期用药有关，如孕晚期口服非甾体类抗炎药和选择性5-羟色胺受体抑制剂。
对于正常胎儿循环，胎儿时期，氧气通过胎盘交换后经过脐静脉流经右心室，其中大部分血液通过动脉导管进入主动脉，仅有10%~20%的血液流经肺血管，由此造成的肺动脉高压为生理性的，目的是维持胎盘与母体间的气体交换。到孕晚期，肺血管床的横截面积显著增加，肺血管对于血管收缩物质的敏感性增加，导致肺血管收缩以及肺血管的阻力进一步增加。胎儿出生后，伴随着肺呼吸的建立、肺内液体经毛细血管的吸收、血氧分压的显著提高及胎盘循环的终止，胎儿循环开始至 "成人型" 循环转变。这一时期血管内皮释放各种血管活性物质［如一氧化氮（nitric oxide，NO）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）等］，促使肺血管的阻力降低，流经肺动脉的血流量较胎儿期增加8~10倍，使得肺静脉的血流增加及左心房的压力升高，从而促进了卵圆孔单向瓣膜的功能性闭合及实现动脉导管功能性关闭。
如果出生后正常的心肺转换失败，如肺血管的适应不良、湿肺、缺氧、酸中毒或胎粪吸入时，使得循环中血管收缩剂增加［如内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和白三烯（leukotriene，LT），血栓素（Thromboxane，TX）等］，出现肺血管收缩，肺血管压力持续升高和经动脉导管及卵圆孔由右向左的血液分流，引起严重的低氧血症，甚至导致PPHN。
（1）氧合指数
PPHN的患儿存在严重的低氧血症，当存在经动脉导管由右向左的分流时，会出现差异性发绀（即下肢经皮氧饱和度比右上肢饱和度低5%~10％），经过充分辅助通气后，导管前（右桡动脉）和导管后（常取脐动脉或下肢动脉）的氧饱和度相差仍>10%，从而提示PPHN的诊断。通常可以用氧合指数（oxygenation index，OI）来评估PPHN的严重程度，即OI=平均气道压力×氧浓度×100/氧分压，当OI≤15为轻度，>15~25之间为中度，>25~40之间为重度，>40为极重度[8]。
（2）心脏B超
心脏B超是目前诊断PPHN的金标准，经三尖瓣的血流速度与右心室的压力直接相关，而右心室收缩压与肺动脉收缩压相等，因此根据三尖瓣反流速度计算收缩期右心室的峰值压力，是评估肺动脉压力最准确的方法；超声通过检测是否存在经动脉导管或心房水平由右向左的血液分流，以及收缩末期室间隔的反常运动，可以辅助诊断PPHN。另外，超声还可用于排除紫绀型先天性心脏病、识别肺外分流部位，评估右心室和左心室功能及指导血管扩张剂治疗。需要注意的是，如果存在明显的右心室收缩功能障碍，可能会导致超声心动图评估肺动脉高压时，存在指标的低估和异常的 "正常化" [9,10]。
（3）B型钠尿肽
B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide ，BNP) 是一种内源性肽激素，由心室分泌，在心室充盈压力增高时分泌增加，在PPHN的急性期显著升高，而在非PPHN呼吸系统疾病时不增高，可以鉴别两种疾病，也可用于评估PPHN的疗程和治疗，并可作为PPHN反弹的预测因子[11]。
为组织提供足够的氧气，同时要减少氧化应激和自由基生成过多造成的损伤，促进肺血管扩张，降低肺血管压力，改善氧合作用。
包括及时复苏，尽量保持体温、电解质、血糖、血红蛋白、血容量在正常范围内，早期行胸部X线及心脏的超声多普勒检查，监测动脉导管前后血氧饱和度，建立安全的动静脉通路等。
（1）机械通气
使用合适呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）或平均气道压力（mean airway pressure，MAP）进行最佳肺部通气有助于降低PVR[12]，可以通过使胸部X线片显示吸气相的肺下界在8、9后肋间实现；为避免气压伤和容量损伤，可选择相对低的气道峰压和潮气量，目标二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）一般保持在40~50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。在临床研究中，高频通气和吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）联合治疗，可以明显改善继发于实质性肺病（如MAS和RDS）的PPHN患儿的氧饱和度，但对特发性PPHN或先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）婴儿没有益处[13]。
（2）氧疗
由于血液由右向左分流导致严重的低氧血症，低氧可以诱发肺血管收缩，因此氧疗可以明显扩张肺血管，降低肺动脉的压力。在PPHN的导管结扎模型中，维持导管前氧饱和度在90%~97%之间与最低的PVR相关[10]。关于吸氧的治疗，最初的治疗的标准是将氧分压控制在80~100 mmHg之间，而Wung等[14]在PPHN患儿机械通气管理方案中提出应保持氧分压在50~70 mmHg之间，二氧化碳分压在40~60 mmHg之间，从而有效避免酸中毒、呼吸麻痹及肺的过度扩张。现有的护理标准建议维持氧分压在55~80 mmHg之间，从而保持吸入氧浓度在90%~98%范围之间[15]。需要注意的是，一味追求高氧的治疗是错误的，因为暴露于高浓度氧气会导致过氧化物的产生及对于外源性NO的反应性降低，从而造成肺损伤及加重血管的收缩，在一项研究氧气对于PPHN羊羔的影响的实验结果中表明，与21%和50%氧气相比，100%的氧气并不能增加肺血管的舒张，而由于高氧生成过多的超氧化物还会损害了羊羔对iNO的反应[16]。另外，在100％给氧的情况下，PDE3的表达会上调，缺氧缺血性脑病的发生率也会增高，另一方面，超氧化物与NO作用可以生成过氧化物硝酸盐，它能够促进血管收缩，因此临床上不推荐高浓度氧气治疗[17,18]。
（3）肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）
在MAS、RDS、肺炎的患儿中，可以发现PS缺乏或失活。PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌，分布于肺泡液体分子层表面的一种脂蛋白，具有降低肺泡表面张力的作用，能维持大小肺泡容量的相对稳定，阻止肺泡毛细血管中液体向肺泡内滤出，它可以改善通气/血流（Pulmonary blood /Alveolar ventilation，V/Q）比值和减少肺内分流，从而改善肺泡间的氧合作用。在患有实质性肺病且需要辅助通气的新生儿，早期使用PS可改善预后并减少对体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的需求，另外使用PS还可以促进肺扩张，加强iNO的效果[7,12]。
（4）ECMO
ECMO可以合成氧合氧以供机体使用，对于具有严重但可逆性呼吸衰竭的新生儿，或iNO治疗无反应的患儿，可以使用ECMO救治。自1975年首次应用于新生儿后的近几十年来，该疗法显著提高了新生儿的存活率。在ECMO使用之前，严重的PPHN病例，其病死率可达50%，ECMO的应用将这一病死率降至8%~10％[15]，但是对于孕龄<34周、显著的脑室内出血、存在出血风险、不可逆的神经损伤、不可逆的重要器官功能障碍者，不可使用ECMO治疗[8]。长期ECMO支持（>7 d）与较高的死亡风险相关，其中早产、酸中毒和严重的低氧血症与病死率增加独立相关，尽管ECMO暂时恢复了肺功能，仍有部分患儿在ECMO去除后，死于相关并发症，如肾衰竭、颅内出血[19]。
目前临床尚缺乏特异性降低肺血管压力的药物。在血管活性药物降低肺血管压力同时，体循环血压常常会降低；通过给药途径的调整，如气管内给药，可增加肺血管作用的选择性。目前较常用的血管活性药物作用靶点包括：iNO途径、内皮素（endothelin，ET）拮抗剂途径和前列腺素及其衍生物途径。
（1）iNO
NO是一种有效的、选择性肺血管扩张剂，它可以它可以在不降低体循环压力的同时，作用于肺血管内皮，通过环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）介导，减少细胞内钙离子的内流，从而使得肺血管舒张，改善V/Q比值。另外，NO还是肺血管内皮生长和重塑的调节因子，可以改善肺部炎症和水肿，减少ECMO的需求和加强表面活性物质的作用[20]。从1990年代至今，已有多项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究证明，iNO在改善氧合指数，降低病死率和减少ECMO需求方面具有显著的作用，目前iNO是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的唯一一种用于新生儿PPHN的肺血管扩张药物，是PPHN的基础治疗方法，推荐一线使用[20,21]。通常当OI达到15~25时开始iNO，从20 ppm开始，等到PaO2稳定且吸入氧浓度低于60%，开始逐步减少iNO，不能降低过快以防由于血管收缩反应和突然中断引起的肺动脉高压；iNO的降低速率为每4小时降低5 ppm，达到5 ppm后，开始每小时降低1 ppm，最后逐渐降低到1 ppm。在中断期间，一旦氧合下降，应恢复至之前的iNO剂量，待氧合稳定后，再继续戒断。当开始治疗时，应保证肺充分通气以及呼气末时足够的平均气道压力，OI改善≥5%或PaO2改善≥20 ppm可以认为是对于iNO完全反应，对于临床完全无反应的患者，应及时停止iNO的治疗，以避免肺血管内NO受体的下调[5,8]。关于副作用，iNO可能会引起高铁血红蛋白血症，影响凝血功能，因此应密切监测需要iNO治疗的PPHN新生儿的凝血问题[9,22]。
（2）ET受体阻滞剂（endothelin receptor antagonist，ETRAs）
内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是由机体的血管内皮细胞合成的一种有效的血管收缩剂，在机体缺氧，细胞因子或儿茶酚胺释放时，可以发现发现ET-1显著增加。ET-1分为内皮素AET-A（endothelinA，ETA）和内皮素B(endothelinB，ETB)两种，其中ETA受体（endothelinA receptor，ETAR）主要位于血管平滑肌细胞，通过NO和前列腺素衍生物介导血管收缩，ETB受体（endothelinB receptor，ETBR）分别在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞上表达，它的激活会刺激强效血管舒张剂［NO和前列腺素（prostaglandin I2，PGI2）］的释放。已经发现PPHN患儿血浆中ET-1浓度显着高于健康新生儿，且主要作用于ETAR，使得肺血管的阻力增加，另外ET-1的水平同疾病严重程度相关[23]。在PPHN胎羊模型的肺内可以发现肺动脉内皮细胞ET-1基因表达水平增高，在宫内结扎动脉导管后，通过阻滞的内皮素受体（endothelin receptor，ETR）可以使得宫内肺动脉压力下降和肺远端的小动脉舒张，促进新生羊羔在分娩时肺血管阻力的下降[13]。波生坦是一种ETRAs，非选择性的作用于ETAR和ETBR，使得肺血管扩张，作为iNO和口服西地那非的辅助治疗，治疗儿童的PPHN及继发性PPHN[24]。然而目前尚缺乏新生儿人群中使用波生坦的临床研究，仅有少数报道其可以改善PPHN患儿的氧合指数，在一项对比接受′iNO加波生坦′或′iNO加安慰剂′的21名PPHN患儿的研究中发现，波生坦组中较高比例的婴儿显示，在治疗结束时氧合指数有改善。[23]。然而，近来的一项随机，多中心，双盲，对照实验（FUTURE-4试验）发现，当用作iNO治疗的辅助治疗时，波生坦虽然安全且耐受性良好，但并没有改善患儿的氧饱和度，因此，对于波生坦的治疗效果，需要更多的临床数据来支持[25]。
（3）前列腺素及其衍生物
机体内的花生四烯酸通过环加氧酶和前列腺素合成酶转化为前列腺素，再通过前列腺素受体-耦联机制刺激腺苷酸环化酶将三磷酸腺苷转化为环腺苷磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），cAMP通过减少钙离子内流，可以刺激血管内皮释放NO，从而使得血管舒张，降低肺动脉压力。一项使用前列腺素治疗PPHN的新生儿的前后对照研究表明，前列腺素能够降低肺动脉压力，逆转PPHN中由右向左的血液分流，在使用前列腺素的过程中，通过适当正性肌力药物联合液体补充，可以预防中心性低血压的发生[26]。依前列醇（epoprostenol）、曲前列环素（treprostinil）和伊洛前列素（iloprost）是前列腺素的衍生物，对于成人的肺动脉高压治疗目前已经获得FDA的批准，但是对于儿童，特别是新生儿的肺动脉高压的治疗，尚未获得批准使用。其中应用较早研究较多的是依前列醇，但由于依前列醇的半衰期较短（仅6 min），且会造成全身血管扩张，导致中心性低血压，现在已经逐渐被后两种药物替代[27]。由于静脉注射曲前列环素会造成严重的全身性低血压，限制了其在新生儿中的使用，仅有少量证据证明，对于PPHN的新生儿，静脉使用曲前列环素具有治疗效果[28]。而通过气管吸入性给药，在提高氧饱和度的条件下，不会导致中心性低血压的发生，因此目前临床上更支持气管吸入的方式给药，另外约40%的患者对于iNO的治疗无反应，对于这些难治性的PPHN患儿，吸入性的前列腺素具有明显的效果[29]。伊洛前列素是三代前列腺素衍生物，具有较长的半衰期，主要通过吸入给药的方式作用于机体，既往已有经验表明其在改善新生儿PPHN方面的效果，然而具体应用剂量仍需要更多的临床数据支持[30]。
（4）磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesteras，PDE）
磷酸二酯酶催化cAMP和cGMP水解为无活性的核苷酸，降低其对血管内皮收缩的介导作用，从而扩张肺血管。在慢性缺氧导致的肺动脉高压的大鼠体内发现，其肺动脉中cAMP和cGMP的水解酶，即PDE的活性增加[31]。其中PDE3以较高的亲和力分别水解cAMP和cGMP，但水解cAMP的最大速度比cGMP高10倍，且PDE-3的表达受到cAMP的调节，已经证实，在长时间增加cAMP后，大鼠主动脉平滑肌细胞中PDE3的活性和表达增加[32]。米力农是一种选择性的磷酸二酯酶-3抑制剂（phosphodiesteras 3，PDE3），具有正性肌力和降低后负荷的作用，最初应用于治疗充血性心力衰竭，改善心脏功能，现逐渐应用于治疗PPHN，米力农除了单独使用，还可与iNO联合使用促进肺血管舒张。通常米力农的负荷剂量为50 μg/（kg•min）施用30 min后，再以0.33 μg/（kg•min）连续输注，滴定剂量可以至1 μg/（kg•min），但是过程中要严密监测全身血压，防止低血压的发生。需要注意的是，在敲除PDE基因的小鼠模型中可以观察到代谢失调，如系统性胰岛素抵抗，还有报道称米力农与病死率风险相关[33]。磷酸二酯酶-5（phosphodiesteras 5，PDE5）主要参与cGMP的代谢，抑制PDE5活性会增加cGMP浓度，导致肺血管舒张和/或iNO功效增加，在PPHN患儿肺血管中的同样表达增多，且会导致PPHN患儿对于外源性的NO反应性降低。西地那非是PDE5的抑制剂，最初被推荐用于iNO治疗失败后的肺动脉高压患儿，现在证明对于肺动脉高压新生仔猪、PPHN的新生儿，均具有改善肺血管压力的作用，在一项研究PPHN患儿安慰剂对照随机研究中，使用西地那非治疗后的6~30 h内所有患儿的氧合指数均有改善，且对血压无明显影响[34]。在一项含有应用西地那非及安慰剂或其他血管扩张剂治疗77例PPHN患儿的随机对照试验中，西地那非被证明在应用第一剂后，患儿氧合指数稳定改善，且西地那非组的病死率显著降低[35]。由于肠内给药时，西地那非的利用率仅为40%，因此更推荐静脉给药，欧洲药品管理局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA）允许儿科用药，对于体质量8~20 kg的儿童，3次/d，10 mg/次，对于体质量超过20 kg者，3次/d，20 mg/次，英国国家儿童处方集则建议起始剂量为0.5 mg/（kg•剂），最高为2 mg/（kg•6 h）[36]。关于药物作用，西地那非可以降低由于iNO引起的高铁血红蛋白血症的风险，降低停止iNO后肺动脉高压反弹的风险，禁止西地那非与硝酸盐类药物共同服用，防止出现全身性低血压，对于突然视力丧失的患儿，建议停用西地那非，因为西地那非在缺血性视神经病变和遗传性退行性视网膜患儿中禁止使用[36]。既往的小样本实验并未发现婴儿出现严重不良事件，然而，2012年美国FDA发布严重警告，基于一项对于234例PAH患儿的随机，双盲，多中心，安慰剂对照的临床实验表明，服用高剂量西地那非的儿童死亡风险高于服用低剂量儿童，不建议使用西地那非治疗1~17岁的肺动脉高压儿童，特别是慢性使用，而后在2014年再次强调了西地那非目前仅限用于成人，而不是儿童，仅在药物治疗的益处可能超过其对每位患者的潜在风险的情况下，可考虑使用西地那非[37]。他达拉非，伐地那非是第二代PDE-5抑制剂，具有较长的半衰期及更好的特异性，在新生儿持续性肺动脉高压的动物模型中，他达拉非可改善氧合作用[38]，但是目前仍需要更多的研究来支持临床使用。
（5）其他
另外的一些治疗管理包括，镇静以减少患儿哭闹所致的较多的儿茶酚胺的释放，使用抗氧化剂以减少过氧化物的产生，直接加用L-瓜氨酸、可溶性鸟苷酸环化酶激活剂等促进肺血管的舒张等，从而改善PPHN患儿的临床症状[7,8]。
PPHN是由于出生前后血管功能、血管损伤和重塑异常导致的严重低氧血症，临床多表现为严重的低氧血症，由于其病死率较高，对该病及时诊断、积极治疗尤为关键。目前，吸氧及iNO治疗已被证实可以作为PPHN的标准治疗，且高频通气联合iNO治疗，可使得继发于实质性肺病的PPHN新生儿氧合作用得到较大的改善。另外，如ETRAs波生坦、前列腺素衍生物、PDE抑制剂西地那非等血管活性药物，不仅可以作为iNO治疗的辅助药物，在治疗对于iNO无反应的患儿，也具有显著的作用，不过对于这些药物的剂量和安全性仍需要更多的临床数据来支持。最后，随着PPHN生存率的逐年提高，其长期神经发育障碍，如耳聋和学习障碍等后遗症需要引起注意。
