1.新辅助免疫治疗联合放化疗：Ⅲ期临床研究CheckMate 816（NCT02998528）的最新数据在2022美国癌症研究协会（AACR）年会中公布：在可切除ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的新辅助治疗中，应用纳武利尤单抗+化疗与单纯化疗相比，显著延长了患者的无事件生存期（31.6比20.8个月，OR=0.63，97.38%CI：0.43~0.91），并提高了病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率（24%比2%，99%CI：3.49%~55.75%，P<0.001），同时未降低手术可行性，目前两组均未达到中位总生存期（median overall survival，mOS）^［2］。基于CheckMate 816的研究结果，纳武利尤单抗+含铂双药化疗2022年3月4日被美国FDA批准用于可切除NSCLC的新辅助治疗。

在可切除的ⅢA~ⅢB期NSCLC的新辅助治疗中（NADIM Ⅱ，NCT03838159），与单一化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著提高患者pCR率（36.8%比6.9%，OR=7.88，95%CI：1.70%~36.51%，P=0.007）^［3］。另外一项单臂评估新辅助放化疗联合伊匹木单抗及纳武利尤单抗的Ⅱ期的INCREASE研究（NCT04013542），入组T3-4N0-2M0的NSCLC患者，pCR率达到63%（15/24），远超过传统同步放化疗的pCR率（30%），提示放化疗联合双免序贯手术的新辅助策略或可提高病理缓解，从而改善患者生存期^［4］。

国产药物在新辅助治疗领域的探索也取得积极进展。一项纳入ⅢA~ⅢB期 NSCLC 患者的回顾性研究提示，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，可获得较高的主要病理缓解率（major pathologic response，MPR）、pCR率和可管理的安全性^［5］；Ⅱ期单臂研究纳入ⅡB~ⅢB期的可切除NSCLC患者进行新辅助治疗，证实特瑞普利单抗联合含铂双药是一种有潜力的、可耐受的治疗方法^［6］。这些研究结果显示以程序性细胞死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）/PD-L1 单抗为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景，但尚需总生存数据的支持。

2.靶向治疗：在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变阳性的Ⅱ~ⅢB期（T3-4N2M0）LUAD患者中，Ⅱ期单臂NEOS研究（ChiCTR 1800016948）证实奥希替尼作为新辅助治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）达71.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到100%，R0切除率达94%，46%的患者病理缓解≥50%，安全性与既往奥希替尼研究结果一致^［7］。目前在Ⅱ~ⅢB（N2）期EGFRm NSCLC的新辅助治疗中，比较奥希替尼单药或联合化疗与单独标准化疗的Ⅲ期临床研究NeoADAURA（NCT04351555）正在开展；未来奥希替尼有机会成为可切除EGFRm NSCLC患者的新辅助治疗选择^［8］。

1.免疫治疗：基于Ⅲ期Impower010的研究（NCT02486718）数据，FDA和中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）均批准了阿替利珠单抗用于PD-L1阳性（TC≥1%）、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗的适应症^［9］。2022年世界肺癌大会（WCLC）上更新的IMpower010研究数据表明，中位随访时间为45.3个月，在PD-L1 TC≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，与最佳支持治疗（best supportive care，BSC）相比，阿替利珠单抗辅助免疫治疗OS有潜在获益趋势（HR=0.71，95%CI：0.49~1.03）；在PD-L1 TC≥50%人群中OS改善更为突出（HR=0.42，95%CI：0.23~0.78）^［10］。2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布了Ⅲ期临床研究PEARLS/KEYNOTE-091（NCT02504372）的最新数据：在ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的术后辅助治疗中，帕博利珠单抗对比安慰剂组治疗总人群的无病生存期（disease free survival，DFS）为53.6比42.0 个月（HR=0.76，95%CI：0.63~0.91，P=0.001），PD-L1高表达组差异无统计意义^［11］。

2.靶向治疗：基于ADAURA研究（NCT02511106），奥希替尼已被NMPA获批用于ⅠB~ⅢA期EGFRm NSCLC完全切除术后的辅助治疗^［12］。2022年ESMO更新的ADAURA研究数据显示：全体人群（ⅠB~ⅢA期NSCLC患者）中，与安慰剂组相比，奥希替尼组DFS的HR（95%CI）值为0.27（0.21~0.34）；其中Ⅱ~ⅡA期的NSCLC患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组HR（95%CI）为0.23（0.18~0.30）^［13］。中国人群的疗效和安全性与全球数据一致^［14］。

靶向治疗是肺癌治疗历史上的突破性进展，极大地改善了患者的预后。目前建议对所有新诊断的晚期LUAD患者进行EGFRm、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）重排以及鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1，BRAF）V600E突变的分子检测^{［22, 23］}。除此之外，还有越来越多的经批准的相关靶点的靶向治疗，包括Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog，KRAS）G12C突变、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）外显子14跳跃突变、神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）重排和转导重排基因（rearranged during transfection，RET）重排。

1.EGFRm患者的靶向治疗：EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为晚期EGFRm NSCLC患者的一线治疗选择。我国一项多中心随机对照的Ⅲ期研究结果显示，在EGFRm的ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗中，三代EGFR TKI贝福替尼组对比埃克替尼（NCT03861156）的mPFS为22.1比13.8个月（HR=0.49，95%CI：0.36~0.68，P<0.001），表明贝福替尼可作为中国EGFRm的不可切除NSCLC患者的有效一线治疗选择^{［24, 25］}。阿美替尼作为国产第三代EGFR TKI，其PFS在总研究人群以及各个亚组中均优于吉非替尼，可作为EGFRm、晚期NSCLC的一线治疗选择^［26］。三代EGFR TKI国产伏美替尼组一线治疗EGFRm NSCLC的mPFS明显长于吉非替尼组（20.8比11.1个月，HR=0.44，95%CI：0.34~0.58，P<0.001）^［27］，同时在脑转移患者中伏美替尼组的mPFS显著长于吉非替尼（20.8比9.8个月，HR=0.40，95%CI：0.23~0.71，P<0.001）^［28］。

因EGFRm患者一线使用TKI耐药后治疗选择有限。许多临床研究正在探索耐药后的联合治疗模式。在EGFR TKI治疗失败的、EGFRm的非鳞局部晚期或转移性的NSCLC人群中，ORIENT-31是全球首个显示联合抗血管生成+免疫检查点抑制剂（immune checkpointInhibitors，ICI）+化疗，能够显著延长患者PFS的前瞻性、双盲Ⅲ期临床研究。2022年ESMO公布了第二次期中分析结果显示，信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗类似物联合化疗组（试验组A）、信迪利单抗注射液联合化疗组（试验组B）和化疗组（对照组C）的mPFS分别为7.2、5.5和4.3个月；B组较C组PFS差异有统计学意义（HR=0.723，95%CI：0.552~0.948，P=0.018 1）^{［29, 30］}。在既往使用过奥希替尼和含铂化疗进展的晚期NSCLC患者中，ⅠB~Ⅱ期的CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）评价了埃万妥单抗联合拉泽替尼的疗效，50例可评估疗效的A组患者的ORR为36%（95%CI：23%~51%），且安全性可控^［31］。

2.EGFR少见突变患者的靶向治疗：EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon20 insertion mutation，EGFR Exon20ins）因其独特的蛋白结构，缺乏有效的靶向药物。埃万妥单抗和莫博替尼在2021年先后被FDA批准用于含铂化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者。此外，Ⅰ/ⅡA期临床研究探究CLN-081（TAS6417）在既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC复发或转移患者中的疗效，100 mg，每日2次剂量组的39例患者中，已确认的部分缓解（PR）率为41%，mPFS为12个月［95%CI：5个月~不可评估（NC）］，在总体研究人群（n=73）中，确认PR率为38.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为10个月［95%CI：6个月~NC］，mPFS为10（95%CI：6~12）个月^［32］。国产药物舒沃替尼的Ⅱ期WU-KONG6研究中，纳入经治的NSCLC EGFR Exon20ins患者，ORR为59.8%（58/97），脑转移患者ORR为48.5%（16/33）^［33］。

3.ALK重排患者的靶向治疗：ALK TKI是晚期ALK重排NSCLC患者的一线治疗选择，包括：一代药物克唑替尼；二代药物阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼，国产药物恩沙替尼；三代药物劳拉替尼^［34］。

Ⅲ期随机CROWN（NCT03052608）研究纳入初治的ALK阳性晚期NSCLC患者，结果显示使用劳拉替尼比克唑替尼治疗患者的PFS更长，并且具有更强的颅内抗肿瘤活性^［35］。2022年我国的一项Ⅱ期临床研究（NCT03909971）纳入了既往接受ALK TKI治疗的NSCLC人群，劳拉替尼也展示了良好的整体疗效及颅内活性，队列1患者仅接受过克唑替尼治疗；队列2接受过非克唑替尼的其他靶向药物治疗。队列1及队列2的ORR分别为70.1%（95%CI：57.7%~80.7%，P<0.001，主要终点）、47.6%（95%CI：32.0%~63.6%，P<0.001，次要终点）。在脑转移的患者中，队列1（n=36）中80.6%（95%CI：64.0%~91.8%）患者和队列2（n=21）中47.6%（95%CI：25.7%~70.2%）患者达到颅内缓解^［36］。

4.ROS1突变的靶向治疗：在Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验中，新一代ROS1和原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin-related kinase，TRK）抑制剂瑞波替尼在ROS1重排的晚期NSCLC的初治和经治患者中均表现出持久的临床活性及颅内疗效。分为4个队列：队列1为初治的ROS1阳性患者队列；队列2为接受过1种铂类化疗和1种ROS1 抑制剂治疗的队列；队列3为接受2种ROS1 抑制剂未接受化疗治疗的队列；队列4 为接受1种ROS1 抑制剂但未接受化疗治疗的队列。队列1的ORR为78.9%（95%CI：67.6%~87.7%），12个月DOR率为86.1%（95%CI：76%~96%）。在经治的患者中，包括ROS1 G2032R耐药突变患者中，也观察到了瑞波替尼的临床疗效，ORR为58.5%（95%CI：32.9%~81.6%）。基于该临床试验的中国数据，瑞波替尼被NMPA授予突破性治疗指定，包括：未接受TKI治疗的ROS1阳性NSCLC，既往仅接受过1种ROS1 TKI治疗的患者，既往接受过1种ROS1 TKI治疗及1种化疗的患者^［37］。

单臂Ⅱ期临床研究中（NCT03972189）纳入初治的ROS1阳性的NSCLC患者，其中我国自主研发的优克替尼组的ORR为78.4%（95%CI：69.6%~85.6%），PFS为15.6（95%CI：10.2~27.0）个月^［38］，显示出良好的疗效及安全性。NVL-520（美国Nuvalent公司研发）的临床前研究显示其对多种ROS1融合以及突变显示出高活性；目前，NVL-520针对晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期ARROS-1研究（NCT05118789）正在进行中^［39］。

5.MET突变的靶向治疗：目前FDA已批准卡马替尼和特泊替尼用于一线和后线治疗局部晚期或转移性MET 14跳跃突变（METex14+）的NSCLC患者^{［40, 41］}。赛沃替尼是我国自主研发的MET抑制剂，已被NMPA批准用于METex14+NSCLC的后线治疗。一项Ⅱ期临床研究纳入初治或经治的METex14+NSCLC患者（NCT02897479），2022年WCLC的最新数据进一步证实了赛沃替尼对METex14+NSCLC患者的疗效以及可接受的安全性；mOS为12.5个月（95%CI：10.5~21.4）；18个月OS率为42.1%；24个月OS率为31.5%^［42］。

此外，研究人员在CHRYSALIS研究（NCT02609776）的MET-2队列中，发现埃万妥单抗在晚期METex14+NSCLC中表现出抗肿瘤活性^［43］。在Ⅱ期GLORY研究的局部晚期或转移性METex14+的患者中，谷美替尼的ORR为60.9%（95%CI：48.4%~72.4%），PFS为7.6个月（95%CI：4.2~NC）^［44］。

6.KRAS抑制剂：靶向NSCLC中的KRAS突变是目前靶向治疗的难点和热点，目前KRAS突变的LUAD患者的一线治疗为免疫治疗或免疫治疗联合化疗。二线治疗中，基于Ⅰ/Ⅱ期 CodeBreaK100（NCT03600883）全球研究结果，索托拉西布（AMG-510）已获 FDA 批准，用于KRAS p.G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗。2年长期随访中ORR为40.7%（95%CI：33.2%~48.4%），OS为12.5个月（95%CI：10.0~17.8）^［45］。Ⅲ期CodeBreaK 200研究（NCT04303780）纳入经治的KRAS突变NSCLC患者，AMG-510组与多西他赛组的PFS 为5.6 比 4.5个月（HR=0.66，95%CI：0.51~0.86，P=0.002），OS差异无统计学意义^［46］。KRYSTAL-1的Ⅰ期和Ⅱ期试验中，48例患者（42.9%）达到经确认的客观缓解，mPFS为6.5个月（95%CI：4.7~8.4个月），mOS 12.6个月（95%CI：9.2~19.2个月）。据此阿达格拉西布（MRTX849）获得FDA的突破性治疗指定：用于既往接受过铂类化疗或者ICI治疗的KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者 ^［47］。国产KRAS G12C口服抑制剂D-1553的Ⅰ期临床研究，纳入KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者，其中ORR为37.8%，DCR为91.8%，mPFS为7.6个月（95%CI：5.4个月~NC），并在脑转移患者中观察到一定的疗效^［48］。

7.NTRK抑制剂：NTRK重排包括NTRK1、NTRK2和NTRK3的融合^［49］。多激酶TRK抑制剂恩曲替尼和特异性TRK抑制剂拉罗替尼均已在NTRK重排的肿瘤患者中获得FDA的批准。在Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究的最新数据更新中（NCT03093116），瑞波替尼在NTRK突变的初治和经治晚期实体瘤患者中显示出临床效果，初始患者和经治患者的ORR分别为54%（95%CI：36.6%~71.2%）和43.2%（95%CI：28.3%~59.0%）^［50］。2022年ASCO发布了恩曲替尼治疗局部晚期/转移性NTRK融合阳性（NTRK-fp）实体瘤患者的疗效和安全性数据，3项Ⅰ/Ⅱ期试验［ALKA-372-001（EudraCT 2012-000148-88）；STARTRK-1（NCT02097810）；STARTRK-2（NCT02568267）］的综合分析结果显示，ORR为61.3%（n=92/150，95%CI：53.1%~69.2%），mDOR、PFS和OS分别为20.0个月（95%CI：13.2~31.1个月）、13.8个月（95%CI：10.1~20.0个月）和37.1个月（95%CI：27.2个月~NC）^［51］。由于NTRK重排罕见，尽管具有较好的持久性结果，但NTRK重排患者的治疗仍然是一个巨大的挑战，需要进一步的探索。

1.免疫联合化疗：免疫治疗±化疗成为目前驱动基因阴性NSCLC的标准一线治疗。2022年ESMO大会上发布的Ⅲ期KEYNOTE-189（NCT02578680）及KEYNOTE-407（NCT02775435）5年更新数据进一步支持该联合治疗模式。在KEYNOTE-189研究（初治的EGFR/ALK阴性的转移性非鳞NSCLC）中，帕博丽珠单抗+化疗对比化疗，mOS为22.0 比10.6个月（HR=0.60，95%CI：0.50~0.72），5年OS率为19.4% 比 11.3% ^［52］。在KEYNOTE-407研究（初治的EGFR/ALK阴性的转移性LUSC）中，帕博丽珠单抗+化疗对比化疗，mOS为17.2比 11.6个月（HR=0.71，95%CI：0.59~0.85），5年OS率为18.4%比9.7% ^［53］。

2022年FDA的荟萃分析显示：对于肿瘤细胞PD-L1阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）≥50%的NSCLC患者，化疗联合ICI（n=455）和仅ICI治疗（n=1 298）组的mOS分别为25.0和20.9个月（HR=0.82，95%CI：0.62~1.08）；mPFS分别为9.6个月和7.1个月（HR=0.69，95%CI：0.55~0.87）；ORR（61%比43%，OR=1.2，95%CI：1.1~1.3）；与单药ICI相比，≥75接受化疗联合ICI治疗对比单药ICI的患者获益差异无统计学意义^［54］。

在Ⅲ期POSEIDON研究中（NCT03164616），与单独化疗相比，一线度伐利尤单抗+化疗显著改善了晚期NSCLC患者的PFS，OS具有积极改善趋势但差异无统计学意义；与化疗相比，一线替西木单抗+度伐利尤单抗+化疗显示PFS和OS差异有统计学意义和有临床意义的改善；丝苏氨酸激酶（serine-threonine kinase 11，STK11）突变、Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1（Kelch like ECH associated protein 1，KEAP1）突变 和KRAS突变亚组患者ORR分别为45.2%、45.5%、55.0%；显示三联方案在一线治疗难治性NSCLC中是有潜力的^［55］。ⅠB/Ⅱ期的临床试验数据提示，MEDI5752（PD-1/CTLA-4 双特异性单抗）联合化疗在一线晚期非鳞状 NSCLC 患者中显示出更好的抗肿瘤活性，反应持续时间增加了1倍，在随机队列中，mPFS 和 mOS 优于帕博丽珠单抗联合化疗；MEDI5752在肿瘤PD-L1 TPS<1%的患者中的临床获益与之前的数据一致^［56］

2.单药免疫治疗：对于PS评分较差（≥2）或70岁以上有并发症不适合含铂双药治疗的患者，Ⅲ期的IPSOS研究（NCT0391786）评估了一线阿替利珠单抗对比单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨）治疗局部晚期/转移性NSCLC的治疗效果，OS分别为10.3 比 9.2个月（HR=0.78，95%CI：0.63~0.97，P=0.028），无论PD-L1表达与否，单独免疫治疗相较于化疗在这部分患者中有OS获益且治疗相关不良事件发生率更低^［57］。

免疫治疗耐药后的治疗模式是目前临床面临的主要困境之一。一项临床研究探究了完成35个周期（约2年）帕博利珠单抗治疗后疾病进展的患者重启免疫治疗可否带来获益，该分析汇总了KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-589中接受帕博利珠单抗治疗组（队列1），以及KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中接受帕博利珠单抗联合化疗组（队列2）的数据，发现2年帕博利珠单抗治疗后停药后进展，再次接受帕博利珠单抗治疗的安全性可控，队列1和队列2的6个月PFS率分别为59.6%（95%CI：45.0%~71.5%）和58.3%（95%CI：27.0%~80.1%）；队列1和队列2的OS率分别为85.4%（95%CI：72.9%~92.4%）和86.3%（95%CI：55.0%~96.4%）^［58］。另外有研究表明ICI治疗失败后，将PD-1 转换为 PD-L1，可能对 NSCLC 有益，mPFS 优于单药化疗，反之亦然；对于治疗选择有限的晚期NSCLC患者，应考虑使用第2次ICI^［59］。我国数据证实对于免疫耐药的有寡转移病史的再次寡进展患者，局部消融治疗是最佳选择，而免疫维持治疗适用有多转移病史的再次寡进展患者^［60］。

3.双免治疗：2022年ASCO大会中公布了Ⅲ期CheckMate 227研究（NCT02477826）的5年生存结果，晚期的EGFR/ALK阴性的NSCLC患者中，PD-L1 TPS≥1%的患者观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比具有长期OS获益（HR=0.77，95%CI：0.66~0.91）。PD-L1 TPS<1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比，OS获益也持续存在（HR=0.65，95%CI：0.52~0.81）。证实纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比存在临床获益^［61］。

Ⅲ期的NEPTUNE（NCT02542293）中国队列研究纳入转移性NSCLC初治患者，一线度伐利尤单抗联合替西木单抗与化疗相比，表现出改善OS的趋势^［62］。Ⅱ期SQUINT研究（NCT03823625）结果表明，对于晚期LUSC患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗+纳武利尤单抗疗效差异无统计学意义^［63］。

ADC由一种细胞毒性药物（称为“有效载荷”）与单克隆抗体结合组成，靶向癌细胞上特异性表达的抗原。目前HER-2 ADC、HER-3 ADC及人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP-2）ADC的临床研究正在积极探索中。

基于多中心、随机、双盲、剂量优化的Ⅱ期DESTINY-Lung02研究（NCT04644237）中，对于经治的NSCLC患者，HER2-ADC药物Enhertu（DS-8201）被证实达到58%的ORR（95%CI：43%~71%），mDOR为8.7个月（95%CI：7.1个月~NA）^［64］。2022年8月12日，Enhertu获美国FDA加速批准，用于治疗携带HER-2阳性的不可切除或转移性经治NSCLC患者。

晚期EGFRm NSCLC患者在EGFR TKI和铂类化疗进展后，治疗选择有限。HER-3过表达被认为是EGFR TKI的耐药机制之一^［65］。Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是靶向HER-3的ADC药物，Ⅰ期临床试验结果显示EGFR TKI耐药或含铂化疗后进展的患者使用U3-1402，ORR 为39%（95%CI：26.0%~52.4%），mPFS为8.2个月（95%CI：4.4~8.3）^［66］。

Dato-DXd是一种靶向TROP-2的新型ADC。Ⅱ期TROPION-Lung02研究（NCT04526691）评估Dato-DXd与帕博利珠单抗±铂类化疗方案治疗初治或经治，且无可靶向基因驱动的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和疗效，目前在一线治疗中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性^［67］。

靶向治疗及免疫治疗的出现是NSCLC治疗史上的突破性进展，有效改善了晚期不可切除NSCLC患者一线治疗的PFS及ORR。国内肿瘤新药研发与国外的差距正在进一步地缩小，同时靶向治疗及免疫治疗在可切除的NSCLC的新辅助治疗，术后维持治疗中的适应证也在积极探究，并取得了相当的疗效和安全性。而一线免疫及靶向治疗进展后的晚期NSCLC患者，后线治疗中需要新的组合和策略。