全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，2020年全球新发肺癌病例约220.7万，新增肺癌死亡病例约179.6万，分别占全部恶性肿瘤新发和死亡病例的11.4%和18.0%^［1］。近年来，随着吸烟率的降低，美国人群的肺癌发病率和死亡率已趋于稳定。根据美国癌症协会最新统计结果估计，2022年美国新发肺癌病例约23.7万人，位居所有恶性肿瘤的第二位^［2］。其中，男性和女性肺癌病例分别为11.8和11.9万人，分别占所有男性和女性恶性肿瘤新发病例的12%和13%。此外，肺癌也是引起美国恶性肿瘤死亡的首要原因，在男性和女性恶性肿瘤死亡病例中，约21%为肺癌^［2］。

作为全球人口基数最大的国家，中国在肺癌防治方面面临着前所未有的挑战。在过去10余年里，随着人口老龄化的加剧和肺癌筛查在全国范围的普及，中国人群肺癌发病率呈缓慢上升趋势^{［1，3, 4］}。GLOBOCAN 显示，2022年中国新发肺癌病例约87.1万，新增肺癌死亡病例约76.7万，分别占所有恶性肿瘤发病和死亡病例的18.1%和23.9%^［5］。肺癌新增和死亡病例均位居我国恶性肿瘤的首位。因此，肺癌依然是危害人类健康最主要的恶性肿瘤，推广和实施肺癌筛查和早诊早治对于有效控制肺癌高死亡率具有重要意义。

深入阐明肺癌的病因，建立切实有效的防治措施，对于预防肺癌发生和降低肺癌死亡具有十分重要的意义，是肺癌一级预防策略中至关重要的研究内容。大规模人群队列是流行病学观察性研究的“金标准”。近年来，国内外先后建立英国生物银行（UK Biobank）、中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）、日本生物银行（BioBank Japan）等多个大规模研究队列和生物银行，为肺癌的病因学研究提供了宝贵的资源。

1.吸烟：吸烟是肺癌最主要的危险因素。然而，既往鲜有研究评价不同生命周期暴露于烟草对肺癌发生风险的影响。一项来自UK Biobank的最新研究发现，无论是宫内接受烟草暴露还是出生后的吸烟行为均会增加肺癌的发生风险，并且开始吸烟年龄越小，肺癌的发生风险越大；与不吸烟的人群相比，儿童、青少年和成年时期习得吸烟行为后肺癌发病风险分别增加14、8和5倍，肺癌死亡风险亦增加^［6］。因而，综合利用吸烟包年、持续吸烟时间以及戒烟时间3个指标构建烟草暴露评分可更为有效地预测肺癌发病和死亡风险^［7］。

2.慢性病共病：近期，多项研究证实慢性病共病与肺癌的发生相关。He等^［8］报道，与不患有免疫介导疾病的人群相比，患有免疫相关疾病，尤其是支气管哮喘的患者发生肺癌的风险增加。Choi等^［9］同样发现，即使在不吸烟的人群中，患有支气管扩张病与肺癌发病风险增加相关。Wei等^［10］基于艾森克人格量表评估人群的神经质水平后发现，高神经质评分与肺癌风险增加相关；Cowdery等^［11］同样证实抑郁症状是肺癌的危险因素。

3.其他：除上述危险因素外，室内固体燃料^［12］和室外PM_2.5空气污染暴露^［13］也被证实可增加肺癌的死亡风险；缺乏体力活动且睡眠较差^［14］以及不健康饮食^［15］是肺癌的危险因素；而定期服用鱼油^［16］和葡萄糖胺^{［17, 18］}对肺癌有预防作用。此外，Zhao等^［19］发现血浆睾酮和芳香化酶活性指数与肺癌发病风险降低相关；Ji等^［20］发现炎症因子C反应蛋白与肺癌发病风险增加相关。

上述研究成果为肺癌一级预防策略的制定提供了重要的理论和科学依据，基于上述成果可更有针对性地开展健康教育，提高群体对肺癌的预防意识，从而快速推动肺癌的精准防治，为肺癌个体化预防体系的建立提供助力。

2022年，国内外在解析肺癌的遗传易感性方面取得了新的进展。Byun等^［21］主导开展了全球最大规模的跨种族肺癌全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），新鉴定15个肺癌易感变异，进一步丰富了肺癌的遗传图谱。然而，上述新识别的信号多为常见遗传变异。为了研究低频和罕见变异与肺癌发病风险的关联，Wang等^［22］开展了国际上迄今为止最大规模的以高深度全基因组测序数据为基础的肺癌GWAS，识别20个影响肺癌发病风险的常见和低频易感区域。此外，该研究还发现乳腺癌易感基因2（BRCA2）和其他10个经典肿瘤易感基因编码区罕见变异与肺癌发病风险增加相关^［22］。国内外多项研究同样证实经典肿瘤易感基因与肺癌发病风险的关联^{［23, 24, 25］}。除编码区外，Wang等^［22］首次系统评价了非编码区域罕见变异与肺癌发病风险的关联，新发现BRCA2启动子区罕见功能性变异可增加8.84倍的肺癌发病风险。

除遗传变异的作用外，肺癌发生还受到复杂关联模式的驱动，如基因-基因和基因-环境交互作用等。近期，Zhang等^［26］完成了大规模肺癌基因-基因交互作用研究，新识别位于染色体6p21.32、5p13.33等区域的8对遗传变异与肺癌的发生风险相关。此外，国际肺癌研究联盟的研究人员通过系统分析基因-性别交互作用，新识别3个与肺癌发病风险相关的易感变异^［27］。

除胚系遗传变异外，外周血中还存在一类在造血干细胞分化过程中由于DNA复制错误未得到正确修复而产生的基因组改变，即嵌合基因组变异^［28］。嵌合基因组变异的发生可源自点突变、小规模的插入或缺失，以及大规模的染色体重排，前者为嵌合突变，后者又称为嵌合染色体变异（mosaic chromosomal alteration，mCA）^［29］。近年来，包括血液系统疾病、心血管疾病和实体肿瘤等在内的多种慢性疾病被证实与嵌合基因组变异有关^{［30, 31, 32, 33, 34］}。

2022年，国际肺癌研究联盟的研究人员首次对嵌合突变与肺癌发病风险的关联进行评估^［35］。研究发现，尽管经典嵌合突变基因的突变率在肺癌患者（52.7%）与对照组（52.5%）间差异无统计学意义，PABPC1和FKBP9等30余个基因的嵌合突变与肺癌发病风险相关。然而，与上述研究结论不同的是，一项基于UK Biobank的研究发现，正常人中仅约5.45%的个体携带经典嵌合突变基因突变，且携带这些突变的个体发生肺癌的风险增加46%^［36］。相比于嵌合突变，mCA同时涉及数十、数百甚至数千个基因的改变，因而对基因组功能的影响更明显。近期，Qin等^［37］基于大样本中国和欧洲人群芯片数据，首次揭示常染色体mCA与肺癌发病风险的关联。研究发现，人群中3.57%~3.82%携带mCA，且携带嵌合拷贝丢失变异的个体肺癌发病风险显著增加。值得注意的是，作为各类暴露的内源性生物标志物^{［28，38, 39, 40］}，研究者首次揭示嵌合拷贝丢失变异与多基因遗传风险评分（polygenic risk score，PRS）在肺癌发生过程中的协同交互作用。

自1942年Waddington首次提出“表观遗传学”的概念以来，越来越多的研究证实了表观遗传在肿瘤发生中的重要作用。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等，其中DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰方式，与多种内外环境暴露和复杂疾病的发生相关。

近期，多项研究证实生物体衰老以及暴露于吸烟、饮酒等危险因素均会导致DNA甲基化发生异常修饰，增加肺癌发病风险。基于德国大型前瞻性自然人群队列ESTHER，Li等^［41］系统评估了三类经典“表观时钟”（PhenoAge，GrimAge和MRscore）标志物与肺癌风险的关联。结果发现，三类“表观时钟”可分别增加37%、74%和106%的新发肺癌风险。Chamberlain等^［42］基于瑞士SKIPOGH队列样本分别构建了吸烟（EpiTob）和饮酒（EpiAlc）相关的甲基化信号，并发现上述两个信号均与肺癌相关的死亡风险存在关联。值得注意的是，另一项来自欧洲人群的巢式病例-对照研究发现，在传统肺癌风险预测模型的基础上同时整合吸烟和非吸烟相关的DNA甲基化位点可显著提升肺癌发病风险的预测效能，受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC-ROC）为0.94^［43］。

上述基因组和表观基因组研究的发现为肺癌个体化风险评估提供了大量候选生物标志物，为肺癌精准预防提供了新的理论依据，有助于完善肺癌高危人群的识别策略，在肺癌防治中具有重要的转化应用前景。

在过去10余年，随着细胞分离技术和基因检测技术的飞速发展，液态活检在肿瘤精准医疗中的作用日益凸显，为肺癌的早筛早诊提供了新的方向。液态活检通过对血液、尿液等体液中极微量肿瘤来源的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和循环细胞游离DNA（cell free DNA，cfDNA）等标志物进行检测，可实现肿瘤的早期诊断和实时监测，具有准确、无创、高效、可重复性高等优势。

肿瘤是一类高度异质性的细胞集群，既往研究在鉴定肿瘤相关的液态活检甲基化标志物时，往往忽略肿瘤细胞的特征标志物。为解析肺上皮细胞特异的甲基化标志物，Magenheim等^［44］对比肺上皮细胞群与40余种其他细胞类型的甲基化谱，识别了17个肺癌上皮细胞特异的甲基化位点。随后，在51例行支气管镜检查个体的血浆cfDNA样本中评估并证实了上述肺上皮细胞特异的甲基化位点对于肺癌及其他肺相关疾病的筛查能力，特异度为70%，灵敏度为82.35%。

尽管cfDNA在肺癌筛查和诊断中的应用价值已得到证实，但是对于早期肺癌的发现能力依然较弱^［45］。近期，Guo等^［46］利用机器学习方法提取了cfDNA 6 bp断点序列基序（Motif）的片段基因组特征构建预测模型，并成功应用于早期肺腺癌的诊断，灵敏度为96.5%，特异度为93.0%。随后，Bao等^［47］在传统cfDNA单个片段基因组特征的基础上，通过机器学习方法提取片段大小分布、片段大小比值、末端序列、断裂点序列及拷贝数变化五个特征构建模型，并证实其在早期肺腺癌诊断和监测中的价值。Wang等^［48］采用相同的研究策略，同样发现整合cfDNA多个片段基因组特征可识别早期肺癌患者。

代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后发展起来的一门新兴组学技术。相比于其他组学，代谢组学处于生命网络调控的下游，更接近表型层面的变化，因而可直接反映生物系统的功能状态。

2022年，国内外在肺癌血浆代谢分子标志物的研究领域进行了初步探索。Li等^［49］基于超高效液相色谱-串联质谱平台对193例肺癌患者和243名健康对照的血浆进行非靶向代谢组学检测，筛选出10种差异代谢物用于构建肺癌早期诊断模型，预测灵敏度和特异度均超过85%。Bai等^［50］基于巢式病例-对照研究设计，使用非靶向代谢组学方法对101例新发肺癌病例和202名健康对照的血浆代谢物进行检测，筛选了5种肺癌发病相关的血浆锌代谢物。研究发现，在传统肺癌风险因素预测模型的基础上纳入上述代谢物可显著提升肺癌的预测效能（AUC-ROC：0.75比0.63）。

早期肺癌患者的识别是提高肺癌治疗和预后水平的关键。Wang等^［51］对171例早期肺癌患者和140名健康对照的血浆样本进行非靶向代谢物检测，筛选了9个血浆脂质组学特征，并分别在肺癌筛查队列和前瞻性队列中证实了上述脂质组学特征应用于早期肺癌筛查的稳健性和准确性，预测特异度均>95%，灵敏度>90%。同样地，Kim等^［52］在对血浆代谢物进行检测后，识别了24个血浆代谢物集合可用于早期肺癌发病风险的预测。

上述研究表明，目前基于cfDNA基因组和甲基化特征的液态活检技术以及代谢组学标志物已经在肺癌的早期筛查中显示出一定的潜力，将其与传统临床风险预测模型结合将有望进一步提高肺癌早期筛查的效果。