卒中是世界各国的主要致死和致残性疾病，我国的卒中防控形势尤为严峻，国人成人卒中终身患病风险高达39.3%，居世界首位^［1］。我国缺血性卒中的发病率占所有卒中的76.3%，带来了沉重的经济和社会负担^［2］。通过静脉溶栓和血管内治疗，使闭塞的血管再通，让缺血的脑组织恢复血流灌注，是目前急性缺血性卒中最重要的治疗手段，可以显著改善患者的临床预后。2022年，虽然世界范围内多方面受到新型冠状病毒肺炎疫情的影响，急性缺血性卒中的再灌注治疗领域仍然有诸多重大突破，尤其是我国学者更是在该领域产出了多项重磅研究成果。本文重点回顾2022年世界范围内在急性缺血性卒中再灌注治疗领域的研究进展，并且展望未来该领域的研究方向，以期为临床和科研实践提供参考。

1996年，美国食品药品监督管理局批准阿替普酶静脉溶栓用于急性缺血性卒中的临床治疗，阿替普酶一直是大多数国家的唯一推荐静脉溶栓用药。第三代静脉溶栓用药替奈普酶是阿替普酶的基因突变重组蛋白，其半衰期更长、与纤维蛋白结合的特异性更高、且可耐活化的纤溶酶原抑制剂。因此，与阿替普酶需要持续用药60 min不同，替奈普酶给药方式为5~10 s内弹丸式静脉注射给药。既往已有多项研究显示急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗功能预后与阿替普酶相当，且早期的血管再通率高于阿替普酶^{［3, 4］}。

2022年，一项在加拿大22个中心进行的阿替普酶与替奈普酶对比试验（AcT）公布研究结果，该研究采用开放标签、随机对照、非劣效设计，将1 600例发病4.5 h内急性缺血性卒中患者随机分配至阿替普酶治疗组（0.9 mg/kg）和替奈普酶治疗组（0.25 mg/kg），主要终点是90~120 d改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRS）0~1分的比例。AcT研究结果表明，替奈普酶静脉溶栓的临床预后不劣于阿替普酶，且两者的症状性脑出血发生率和病死率相当^［5］。挪威替奈普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中试验（NOR-TEST 2，part A），对比了替奈普酶0.4 mg/kg和阿替普酶0.9 mg/kg治疗发病4.5 h内的中重度急性缺血性卒中的疗效，该研究因安全性问题在入组216例患者后提前终止。NOR-TEST 2，part A研究发现，与阿替普酶相比，0.4 mg/kg的替奈普酶增加了脑出血风险（21%比7%，P=0.006），且有增加症状性脑出血风险和不良预后的趋势^［6］。墨尔本移动卒中单元替奈普酶和阿替普酶早期治疗急性缺血性卒中试验（TASTE-A）通过CT灌注成像评估早期再灌注，结果发现0.25 mg/kg替奈普酶治疗组的再灌注率优于阿替普酶治疗组，且不增加不良反应发生率。TASTE-A研究为在移动卒中单元中超早期使用替奈普酶静脉溶栓提供了循证依据^［7］。

此外还有两项大型研究在2022年公布了试验结果，但最终数据尚未正式发表。替奈普酶治疗醒后卒中试验（TWIST）对比0.25 mg/kg的替奈普酶与阿替普酶治疗醒后卒中的临床预后，该研究为优效性设计，结果发现两组的主要终点（90 d mRS）比较差异无统计学意义（NCT03181360）。替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑血管-Ⅱ试验（TRACE Ⅱ）是我国学者牵头的多中心、随机对照、非劣效研究，结果显示0.25 mg/kg国产替奈普酶静脉溶栓治疗临床疗效不劣于阿替普酶（NCT04797013）。

结合既往研究结果和2022年替奈普酶治疗急性缺血性卒中的多项临床研究结果，现有证据表明0.25 mg/kg替奈普酶可以替代阿替普酶作为急性缺血性卒中的静脉溶栓用药。据悉，目前国产替奈普酶正在申请用于急性缺血性卒中患者的溶栓治疗的适应证。期待新一代的溶栓药物能够让更多的缺血性卒中患者从中获益。

2015年，以荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（MR CLEAN）为代表的五项大型研究一致证实，对于合理筛选的前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，早期血管内治疗可带来显著的临床获益^［8］。但是目前指南推荐血管内治疗适用于小核心梗死的急性缺血性卒中［Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6分］，大核心梗死是否适合血管内治疗，以及血管内治疗的梗死核心体积上限仍不明确^［9］。

超急性期脑栓塞血管内挽救恢复-日本大核心梗死试验（RESCUE-Japan LIMIT）是一项在日本进行的多中心随机对照研究，该研究共纳入203例大面积脑梗死（ASPECTS 3~5分），发病24 h内（6 h和6~24 h有着不同的纳入标准）的患者，其中101例患者被随机分配至血管内治疗组，102例患者被随机分配至药物治疗组^［10］。RESCUE-Japan LIMIT研究表明，对于经过严格筛选后的，发病24 h内的，ASPECTS评分3~5分的患者，血管内治疗优于药物保守治疗。90 d后，血管内治疗组31%的患者获得良好预后（mRS 0~3分），而药物治疗组12.7%的患者获得良好预后（RR=2.43，95%CI：1.35~4.37，P=0.002）^［10］。RESCUE-Japan LIMIT研究进一步扩展了前循环血管内治疗的适宜人群。此外，在大面积脑梗死的血管内治疗研究领域，目前还有5项研究正在进行（NCT03094715、NCT03811769、NCT03876457、NCT04551664、NCT03805308），这些研究采用了不同的筛选标准，有望为大面积脑梗死的血管内治疗的适宜人群筛选提供更多的依据。

与前循环大血管闭塞急性缺血性卒中血管内治疗确切的临床疗效不同，既往多项后循环大血管闭塞急性缺血性卒中血管内治疗的随机对照研究结果均为阴性，后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中血管内治疗的疗效一直未知^{［11, 12］}。因此，2019年美国急性缺血性卒中早期管理指南仅对前循环血管内治疗做出了相关推荐^［9］。

由我国学者牵头的在国内完成的两项大型临床研究，旨在评估血管内治疗对后循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者的各临床疗效，2022年10月同时发表于《新英格兰医学杂志》。中国基底动脉闭塞血管内治疗试验（BAOCHE）旨在评价发病6~24 h椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中患者血管内治疗和药物治疗的临床疗效，该研究在中期分析时因阳性结果而提前终止，最终纳入217例患者^［13］。BAOCHE研究表明，发病6~24 h内椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中患者，血管内治疗90 d功能预后显著优于药物治疗。急性基底动脉闭塞血管内治疗试验（ATTENTION）旨在评价发病12 h内椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中患者血管内治疗和药物治疗的临床疗效，最终507例患者按照2∶1的比例被随机分配至血管内治疗组和药物治疗组^［14］。ATTENTION研究表明，发病12 h内椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中患者，血管内治疗90 d功能预后显著优于药物治疗。

椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中起病隐匿，病死率高，最终约80%的患者死亡或留下终身残疾^［14］。BAOCHE研究和ATTENTION研究在国际上首次证实了血管内治疗对发病24 h内椎基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中的有效性和安全性，为这一重症疾病探索了最佳中国治疗方案。

抗栓治疗是急性缺血性脑血管病的基础治疗，静脉溶栓和血管内治疗影响患者的抗血小板、抗凝治疗，进而可能影响患者的临床预后。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗随机对照临床试验（MR CLEAN-MED）是一项在荷兰15个中心进行的一项开放标签、随机对照临床研究，发病6 h内的前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者被1∶1随机分配至两组，围手术期静脉注射阿司匹林300 mg或不注射阿司匹林组，并1∶1∶1随机分配至中剂量普通肝素（5 000 U静注后1 250 U/h×6 h）、小剂量普通肝素（5 000 U静注后500 U/h×6 h）或不给予普通肝素组。主要结果是90 d时mRS，主要安全结局是症状性颅内出血^［15］。MR CLEAN-MED最终表明血管内治疗围手术期静脉注射阿司匹林和低分子肝素增加了症状性颅内出血风险且无明显神经功能获益^［16］。

替罗非班联合血管再通治疗急性缺血性卒中试验（RESCUE BT）是一项在我国55个中心进行的随机对照临床研究，发病24 h内的前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者被随机分配至替罗非班组（10 μg/kg静脉推注，随后按照 0.15 μg·kg^-1·min^-1的速度持续静脉输注24 h）或安慰剂组^［17］。RESCUE BT研究表明替罗非班不改善功能预后，反而增加了颅内出血的风险，并且可能增加症状性颅内出血风险，亚组分析提示对于大动脉粥样硬化型卒中亚群，替罗非班的使用可能会改善临床结局^［17］。

脑取栓手术最佳药物治疗试验（CHOICE）则是探讨对于血管内治疗后血流再通［定义为（拓展的脑梗死治疗分级）eTICI≥2b50］的大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，小剂量的阿替普酶动脉溶栓能否进一步改善患者的临床预后。该研究在入组113例患者后提前终止，患者被随机分配至阿替普酶动脉溶栓组（0.225 mg/kg，最大剂量22.5 mg）或安慰剂组。CHOICE研究表明，在血管内治疗的基础上联合动脉溶栓治疗增加了90 d患者良好预后的比例（59.0% 比40.4%，P=0.047）^［18］。

抗血小板、抗凝、溶栓治疗是影响急性缺血性卒中患者临床预后的重要因素，在血管内治疗的基础上这些治疗的获益和风险需要进一步的研究。2022年发表的这三项研究为未来这方面的研究设计提供了重要的参考。

急性缺血性卒中的再灌注治疗包括静脉溶栓和血管内治疗两种方法，既往所有的相关研究均对合适的患者进行静脉溶栓联合血管内治疗的桥接治疗。静脉溶栓方便快捷，但是对大血管闭塞的再通率低，有可能延误血管内治疗。直接血管内治疗的疗效是否优于桥接治疗，这一科学问题一直是卒中再灌注治疗研究的热点。急性缺血性卒中桥接治疗对比直接取栓研究（SWIFT DIRECT）是一项在加拿大和欧洲42个中心进行的随机对照非劣效研究^［19］，直接血管内治疗对比标准桥接治疗随机对照试验（DIRECT-SAFE）是一项由我国学者联合牵头在中国、澳大利亚、新西兰、越南25家中心进行的随机对照非劣效研究^［20］，这两项研究旨在探讨对于发病4.5 h内适合静脉溶栓的大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者，直接血管内治疗的临床疗效是否不劣于桥接治疗。SWIFT DIRECT研究和DIRECT-SAFE研究的结果类似，均未显示直接血管内治疗不劣于桥接治疗，其中SWIFT DIRECT研究还进一步发现直接血管内治疗组的血管再通率显著低于桥接治疗组。至此，对比桥接治疗和直接取栓的6项随机对照研究均已发表，2022年的这两项最新研究均支持对合适的患者首选桥接治疗。适合静脉溶栓的患者，越过静脉溶栓直接血管内治疗临床获益如何？进一步的荟萃分析（Improving Reperfusion strategies in Ischemic Stroke，IRIS）将提供更多的证据和亚组分析。

多数急性缺血性卒中患者既往合并高血压或在发病后存在应激性高血压增高，血压管理是影响临床预后的重要环节。是否将血压尽快、平稳地控制在一个较低水平，是卒中患者救治的焦点问题。急性缺血性卒中机械取栓成功再通后强化降压控制的研究（ENCHANTED-2/MT）是一项在我国44个中心进行的随机对照研究^［21］。ENCHANTED-2/MT研究最终纳入816例患者血管内治疗后血压>140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，发现术后更严格的血压控制（收缩压<120 mmHg）可导致患者不良事件和早期神经功能恶化明显增加，最终预后不良。ENCHANTED-2/MT首次对卒中血管内治疗患者的血压管理提供了循证依据，标定了术后血管管理的安全下限，对血管内治疗围手术期管理有重大意义^［21］。

我国急性缺血性卒中患者中，颅内动脉粥样硬化性狭窄的发生率达46.6%，远高于欧美10%~15%的发生率^［22］。支架对比强化药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发研究（SAMMPRIS）发表于2011年，发现支架治疗显著增加了症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者30 d内卒中或死亡风险（14.7%比5.8%，P=0.002）^［23］。2022年，由我国学者牵头的中国症状性颅内动脉重度狭窄血管成型和支架试验（CASSISS）对比了支架和单纯药物治疗对症状性颅内动脉硬化性重度狭窄患者的临床疗效^［24］。CASSISS研究是一项多中心、随机对照试验，共纳入380例颅内动脉狭窄70%~99%的急性缺血性卒中或短暂缺血性发作患者。CASSISS研究表明支架治疗组和药物治疗组的卒中或死亡风险差异无统计学意义（8.0%比7.2%，P=0.82）^［24］。与SAMMPRIS研究相比，CASSISS研究提示在经验丰富的中心，颅内支架治疗的安全性良好，但其临床获益还需要进一步的研究。CASSISS研究采用的是裸支架（Winspan），另一项在我国完成的一项研究对比了药物洗脱支架和裸支架对症状性重度颅内动脉狭窄患者的临床预后，结果表明与传统裸支架（Apollo）相比，新型药物洗脱颅内支架降低了1年内再狭窄的风险，降低了31 d至1年内卒中复发的风险^［25］。这提示，新的治疗器械的应用有望为颅内动脉狭窄带来更安全、更好的治疗效果。

另一项国内的研究则探讨了长期远隔缺血适应治疗对症状性颅内动脉硬化性狭窄患者的二级预防效果，远隔缺血适应预防症状性颅内动脉硬化狭窄试验（RICA）是一项在我国84个中心进行的大型随机、双盲、对照临床试验，旨在探讨12个月的远隔缺血适应治疗预防症状性颅内动脉硬化狭窄卒中复发的疗效^［26］。RICA共纳入3 033例受试者，中位随访期3.5年，结果表明在依从规律远隔缺血适应治疗的患者中，远隔缺血适应治疗显著降低了卒中再发的风险（14.7%比18.7%，P=0.038）^［26］。这提示，多种治疗方法联合颅内动脉粥样硬化性狭窄需要进一步的研究。另一项在我国完成的研究也初步证实对于急性缺血性卒中患者联合使用远隔缺血适应治疗增加了患者90 d良好预后的比例^［27］。远隔缺血适应作为一种安全性良好的物理性神经保护方法，值得进一步的推广和研究。

临床治疗水平的提高依赖于高质量的临床研究，但我国在相当长时间内缺乏原创性的高质量临床研究，一度制约了临床治疗的发展。在近年来国家对临床研究的大力支持下，我们欣喜地看到，我国学者在积极参与国际多中心研究的同时，也同时牵头完成了多项国内的多中心研究。我国学者利用国内人口学优势，针对我国高发和危害国民健康的疾病，在2022年产出了一系列突破性的研究成果，为世界卒中防治提供了中国方案。

回眸2022年，在急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗和血管内治疗领域有诸多的突破性进展：多项研究证实了替奈普酶静脉溶栓的临床疗效，更简便的给药方式、更强的药理效果，可以预期在不久的将来替奈普酶将代替目前临床中广泛使用的阿替普酶；前循环大血管闭塞急性缺血性卒中血管内治疗的适应证不断扩大；后循环大血管闭塞急性缺血性卒中的最佳治疗方案最终明确；血管内治疗的流程、围手术期血压管理、颅内动脉硬化性狭窄患者的二级预防也有了诸多深入的认识。

站在急性缺血性卒中再灌注治疗的新时代，未来该领域的研究热点将集中于两方面：再灌注临床预后的影响因素的明确和进一步精确干预；再灌注治疗与神经保护治疗的联合治疗。可以预期，这些研究成果将进一步提高再灌注治疗的临床预后，最终为急性缺血性卒中患者带来更多治疗方案和获益。